胃肠间质瘤药物治疗的新进展
http://www.100md.com
参见附件(114KB)。
南京八一医院全军肿瘤中心 廖世兵 秦叔逵
尽管胃肠间质瘤 (Gastrointestinal stromal tumors, GIST) 概念的提出已有二十余年，但是四年前人们对它知之甚少，现在人们已高度重视该疾病的诊疗，对它认识的深入主要归于以下三方面：首先是通过免疫组化了解到 GIST 表达 c-KIT 、 PDGFRα 等；其次是有了针对上述酪氨酸激酶的抑制剂 - 甲磺酸伊马替尼及 Sunitinib ；另外分子靶向药物掀起的热潮也带来肿瘤治疗理念的变化，比如评估指标用生存期和生活质量取代了近期客观疗效，而疗效的标准用肿瘤代谢活性(功能)变化可能取代肿瘤大小(结构)的变化。
GIST 的诊治进展是集临床肿瘤学、分子病理学、分子药理学及医学影像学等共同进步的结果，今天， GIST 已经成为实体瘤中从分子研究到临床应用的光辉典范 ，正如 Demetri 教授所认为的： " 尽管胃肠间质瘤并不常见，但是对于理解肿瘤分子水平药物治疗、下调 DNA 特异性突变以及对其它肿瘤治疗的借鉴作用都非常有益，使该疾病成为理解分子靶向治疗的样板 " 。通过伊马替尼这一靶向药物，推动了 GIST 治疗上的成熟，取得了里程碑式的进步，伊马替尼已经在 2002 年 2 月 1 日被 FDA 批准在 GIST 中使用。 早在 2004 年 3 月 23 日刊出的 NCCN 胃肠间质瘤诊治指南中，伊马替尼就已列为转移性 GIST 的标准治疗药物 [1] 。不仅如此，由于伊马替尼在临床的长期使用，又出现了新的问题 ―― 耐药的产生，而且随着用药时间的延长，耐药的患者逐渐增加。由此，辉瑞公司另外研发出针对伊马替尼耐药的靶向新药 ―― Sunitinib ( SU11248 )， 2006 年 1 月 26 日已经被 FDA 新批准用于 伊马替尼耐药的 GIST 和进展期肾癌。正是近几年来对胃肠间质瘤广泛而深入的研究，使得人们对该病的认识逐渐清晰起来，因此临床诊治行为也逐步规范。
一、胃肠间质瘤的现状
(一)胃肠间质瘤的诊断
由于 GIST 的临床表现与肿瘤的部位、大小和生长方式有关，而且肿瘤大小介于数 mm ～ 40cm 不等，肿瘤较小没有任何症状，肿瘤一般大于 4cm 才出现症状。常见症状是腹部隐痛、胀满不适；浸润到消化道内表现为溃疡或出血， 1/3 患者出现胃肠道出血；其它少见症状有恶心、食欲不振、体重减轻、阻塞性黄疸及肠梗阻等；部分患者出现继发性贫血、消瘦等。在 50% ～ 70% 的患者体检可触及腹部包块 [2] 。 GIST 的 60% ～ 70% 发生在胃部，小肠占 20% ～ 30% ，大肠小于 5% ，胃肠道其它部位(食管、网膜、肠系膜)不足 5% [3,4] 。
通过询问病史及体格检查，可以获得疾病诊断的线索，再进行针对性的辅助检查，其目的一是从病理学角度明确诊断；二是对疾病进行准确的分期。要明确病理诊断必须进行光镜检查及免疫组化检测，包括 c-KIT 、 PDGFRα 和 CD34 。有条件者或 c-KITT 及 PDGFRα 均阴性者，则应进行基因突变检测，如 c-KIT 的外显子 11 、 9 、 13 、 17 以及 PDGFRα 的外显子 12 、 18 的突变。通过临床表现、组织病理学上可见上皮样肿瘤细胞或者平滑肌样肿瘤细胞或者两种细胞的混合型，呈束状、漩涡状或编织状排列，结合免疫组化 c-KIT 、 PDGFRα 阳性就可以确诊 GIST 。诊断中应注意与其它肉瘤、淋巴瘤等相鉴别，对诊断有怀疑时应请经验丰富的病理专家会诊。鉴于 GIST 质地软而脆，活检可能引起出血、导致肿瘤播散，所以 NCCN 2006 年版指南并不建议进行活检。
对于 GIST 目前尚无特异性的血液学检查指标，要明确分期推荐的辅助检查包括胸部 X 片，上腹部、盆腔的 CT 或 MRI 扫描，浅表部位可行 B 超检查，有条件者应行 PET 或 PET-CT 评价，对消化道内病变进行内窥镜检查。
GIST 尚无统一的分期标准。较早按照软组织肿瘤的 TGM 分期( T 肿瘤大小、 G 肿瘤的分化、 M 肿瘤转移)； 2001 年 Crosby [5] 曾将 GIST 分为三期： Ⅰ 期局限病变； Ⅱ 期肿瘤有破裂； Ⅲ 期为远处转移或多原发肿瘤。目前 NCCN 指南中，大体上分为局限的可切除病变和明确的不可切除 / 广泛转移性病变。只有经过系统规范的检查，才可能准确、完整地诊断 GIST ；也只有建立了正确的诊断，才可能进行规范合理的治疗。
(二)胃肠间质瘤的治疗原则
GIST 的治疗同样强调综合治疗的重要性，治疗措施主要有手术、药物治疗及其它物理治疗，应根据病变性质、浸润的范围分别进行处置。对于病变局限、能够手术的 GIST ，手术是其主要的根治手段；由于 GIST 呈悬垂式生长，并非浸润性生长，也少有淋巴结转移，所以只要彻底切除肉眼可见的肿瘤(要求切缘距离肿瘤 2~3cm )，保证肿瘤假包膜的完整 [6] ，通常不必进行扩大性切除，也不做淋巴结清扫。
大体上，进展期 GIST 可以分为两大类：一类是肿瘤局部浸润；另一类是肿瘤已经广泛转移。目前的治疗措施有：( 1 )伊马替尼是进展期 GIST 公认的标准治疗药物，治疗有效的患者，每 3 ～ 6 个月评估有无再次手术的机会，因为伊马替尼治疗的完全缓解率小于 5 %，所以手术仍是其根治的唯一办法。( 2 ) 85 %的 GIST 术后复发，复发或转移以腹膜和肝脏多见。对于腹膜浸润转移，腹腔灌注化疗有一定疗效，可选用阿霉素、米托蒽醌及顺铂等药物， 2 ～ 3 周 1 次，共 4 ～ 6 次；由于 GIST 属于富血管肿瘤，对于肝脏转移者可进行肝动脉栓塞术或肝动脉栓塞化疗术，介入治疗常用的化疗药物如顺铂、阿霉素和丝裂霉素，栓塞剂如明胶海绵、液碘油和聚乙烯乙醇颗粒等。对于肝脏转移还可实施减瘤措施如注射无水乙醇、射频消融及手术切除。( 3 )对于局部病变可以进行射频消融( RFA )治疗， Palma [7] 对于经过伊马替尼治疗产生耐药的 9 例 GIST 的局部病变进行 RFA ，结果无 1 例复发或进展，观察 1 ～ 12 个月， 3/9 例稳定， 6/9 例其它部位转移，继续口服伊马替尼。作者认为 RFA 对于 GIST 的局部治疗是安全有效的，为了得到有效的控制还要继续服用伊马替尼。( 4 )放疗仅用于肝脏、盆腔或腹壁转移病灶的姑息性止痛照射。
二、甲磺酸伊马替尼治疗胃肠间质瘤
(一)伊马替尼治疗胃肠间质瘤概述
图 1 伊马替尼的分子结构图
甲磺酸伊马替尼( Imatinib mesylate )属于 2- 苯氨基嘧啶的衍生物，分子式为 C 29 H 31 N 7 OCH 4 SO 3 ，分子量为 589.7 ，是小分子化合物，不能透过血脑屏障。伊马替尼通过与 ATP 竞争性结合酪氨酸激酶催化部位的核苷酸结合位点，使得激酶不能发挥催化活性，底物的酪氨酸残基不能被磷酸化，使其不能与下游的效应分子进一步作用，从而导致细胞增殖受抑，诱导细胞凋亡。 Trent [8] 的 研究表明， 伊马替尼除了能够诱导肿瘤细胞的凋亡，还有抑制肿瘤相关的内皮功能，具有抗血管效应，这也是其作用机制的一个新发现。
Peng [9] 研究表明在自愿者、 CML 、 GIST 和其它肿瘤患者中分别口服伊马替尼，结果口服的生物利用度达到 98% ，食物不影响其生物利用度，大约 95% 的伊马替尼与人类血浆蛋白结合，伊马替尼主要通过细胞色素 P450 代谢，经胆道清除，清除半衰期 18 小时，肝肾功能不全和肝脏转移患者会引起药物浓度的升高，但不必调整剂量。患者的年龄( 18~70 岁)、种族、性别和体重等对伊马替尼的药动学没有明显影响，该药不能透过血脑屏障。
推荐的伊马替尼治疗常规剂量 400 mg/ 日，晚上用餐期间一次性顿服，并饮用一杯水，其最大耐受剂量为 1000 mg/ 日。
目前欧美的 Ⅰ 、 Ⅱ 期及 Ⅲ 期大宗临床研究 [10-12] 、亚洲韩日 [13,14] 的临床观察及我国学者 [15,16] 的报道显示伊马替尼治疗 GIST 的客观缓解率 40 %～ 50 %，疾病控制率 80 %左右。治疗前提是 GIST 诊断明确， c-KIT 或 PDGFRα 阳性，另外伊马替尼对 c-KIT 阴性的 GIST 患者仍部分有效，只是近期疗效及生存率均低于 c-KIT 阳性者。目前的资料显示只要病情稳定，不应增加伊马替尼的治疗剂量；只要有效就应长期服用伊马替尼，直到出现耐药或者不能耐受。国外已有报道伊马替尼用于儿童 GIST 安全有效 [17] 。
绝大多数 GIST 由于 KIT 或 PDGFRA 突变，导致酪氨酸激酶持续活化， 这种突变与伊马替尼疗效的关系经 CALGB150105 / SWOG S0033 得到检验。 Heinrich [18] 报告 324 例未经过治疗的 GIST 标本先进行 KIT 或 PDGFRA 突变检测，然后接受 400mg /日或 800mg /日伊马替尼治疗。结果在 324 例患者均表达 KIT ，其中 87.3 %为 KIT 外显子 11 突变，伊马替尼有效率为 67 %，明显高于 KIT 外显子 9 突变的 40 %有效率，也高于没有激酶突变的 39 %有效率( P =0.0022) 。伊马替尼不同剂量上对不同的突变似乎没有显著性差异，在点突变和缺失的患者对伊马替尼的疗效也没有差异。多因素分析发现， KIT 外显子 11 的基因表型是客观疗效最好的单个预测因子。 KIT 外显子 11 突变的患者 TTF (576 天 ) 明显长于外显子 9 突变的患者 (308 天 ) 和没有激酶突变的患者 (251 天 ) ( P =0.0012) 。总的生存时间 KIT 外显子 11 突变的 GIST 患者与其它突变类型或者野生型 GIST 相比明显延长，但是没有统计学差异 ( P =0.04) 。
伊马替尼对 c-KIT 和 PDGFR 阳性的 GIST 有效，尤其是 c-KIT 的外显子 11 以及 PDGFRα 的外显子 12 和外显子 18 疗效更好。在人类各种肿瘤中，除了 GIST 之外， c-KIT 和 PDGFR 突变的过表达呈散发性，这些过表达与活化性突变没有相关性，这些过表达肿瘤并不能从伊马替尼治疗中受益 [19] ，作者认为不必煞费苦心来研究伊马替尼对其它实体瘤的疗效。
尽管伊马替尼在大多数进展期 GIST 中取得较好的效果，但是其控制肿瘤缓解的时间尚不明确。 Blanke [20] 从 2001 年启动的 II 期随机临床研究进行了长达 52 个月的中位随访。将 147 例不能手术或转移的恶性 GIST 随机分为 400mg /日和 600mg /日两组，结果 2 例 (1%) 患者达到 CR ， 98 例 (67%) 达到 PR ， 23 例 (16%) 最佳效应表现为稳定，中位起效时间 13 周 (12~23 周 ) ，另有 1 / 4 患者在 23 周之后起效，而且两个剂量组疗效没有显著性差异。总的中位生存时间是 58 月，疗效维持的中位时间 27 个月，而部分缓解或稳定的患者 4 年生存率类似( 62 % ∶64 %)。 外显子 9 突变的中位生存时间是 45 个月，外显子 11 突变的中位生存时间更长，尚未观察到期。可见，伊马替尼治疗 GIST 取得稳定和 PR 的生存时间相似，特别是在 KIT 外显子 11 突变(也是最常见的外显子突变)可以获得更高疗效和更长生存时间。
伊马替尼常见的副作用有轻度(多为 1~2 级)消化系统反应、肌痛、肌肉痉挛、眶周及下肢浮肿、水潴留及骨髓抑制，给予相应的对症处理即可，当白细胞低于 1500 / μl 应停用伊马替尼。
(二)关于伊马替尼的辅助治疗
伊马替尼的术前新辅助治疗已经得到公认，主要问题在于如何取得病理诊断及免疫组化，但是对于伊马替尼用于术后辅助治疗颇有争议，下面回顾近几年的研究。
Dematteo [21] 对 GIST 患者用伊马替尼作为辅助治疗的耐受性进行了观察，作者从 48 个中心得到经过手术完全切除的 GIST 患者 106 例，中位年龄 58 岁( 19 ～ 79 岁)、男性 60 例，占 57 %。肿瘤中位大小为 13cm ( 3 ～ 42cm )，多数肿瘤源于胃部 50 %和小肠 42 %。 89 例患者 (84%) 肿瘤大于 10cm ， 28 例患者( 26 %)有肿瘤破裂或者多个病变。所有患者都具有高危复发的特点，如肿瘤大于 10cm ，肿瘤破裂或者腹膜转移小于 5 个。开始口服伊马替尼的中位时间为术后 59 天( 25 ～ 84 天)，所有患者都接受伊马替尼治疗 1 年，结果没有发现 4 ～ 5 级毒性， 3 级毒性占 19 例( 17 %)，最常见的是中性粒细胞减少 2 %，另外皮炎 2 %， ALT 升高 2 %。所有级别的毒性以水肿 55 %、乏力 43 %、恶心 42 %、腹泻 42 %及皮炎 27 %最为常见。由于毒性反应需要减量的 23 例( 22 %)， 87 例( 82 %)完成了 1 年伊马替尼治疗，没有进行剂量调整如期完成治疗的 72 例( 68 %)， 8 例进行暂时减量， 7 例经过减量后完成治疗， 19 例没有完成治疗，包括 6 例毒性反应和 12 例自愿退出。作者认为对于高危复发的 GIST 患者用常规剂量的伊马替尼进行术后辅助治疗，绝大多数患者是可以耐受，有效性需进一步随访。
既然伊马替尼辅助治疗的耐受性可以接受，那么其有效性呢？诺华制药公司 [22] 赞助了一项研究。在 265 例进展期 GIST 患者中，有转移并完全切除肿瘤的患者 96 例，其中男性 52 例，女性 44 例，中位年龄 61 岁( 28 ～ 87 岁)，原发灶胃部 40 %、小肠 42 %，与原发病变一并切除( R0/R1 )的转移病变包括：肝脏切除 45 %，腹膜切除 15 %，肝脏及腹膜切除 22 %。 96 例伊马替尼辅助治疗的中位时间 13 个月( 0 ～ 34.3 月)，结果中位 PFS 25 月( 20.3 ～ 34.4 月)， 2 年总的生存率为 80.7 %( 68.6 %～ 92.8 %)。作者认为高危复发患者预后不良，对这些患者应按照已转移的 GIST 一样对待，术后就应开始口服伊马替尼 。......（后略) ......
南京八一医院全军肿瘤中心 廖世兵 秦叔逵
尽管胃肠间质瘤 (Gastrointestinal stromal tumors, GIST) 概念的提出已有二十余年，但是四年前人们对它知之甚少，现在人们已高度重视该疾病的诊疗，对它认识的深入主要归于以下三方面：首先是通过免疫组化了解到 GIST 表达 c-KIT 、 PDGFRα 等；其次是有了针对上述酪氨酸激酶的抑制剂 - 甲磺酸伊马替尼及 Sunitinib ；另外分子靶向药物掀起的热潮也带来肿瘤治疗理念的变化，比如评估指标用生存期和生活质量取代了近期客观疗效，而疗效的标准用肿瘤代谢活性(功能)变化可能取代肿瘤大小(结构)的变化。
GIST 的诊治进展是集临床肿瘤学、分子病理学、分子药理学及医学影像学等共同进步的结果，今天， GIST 已经成为实体瘤中从分子研究到临床应用的光辉典范 ，正如 Demetri 教授所认为的： " 尽管胃肠间质瘤并不常见，但是对于理解肿瘤分子水平药物治疗、下调 DNA 特异性突变以及对其它肿瘤治疗的借鉴作用都非常有益，使该疾病成为理解分子靶向治疗的样板 " 。通过伊马替尼这一靶向药物，推动了 GIST 治疗上的成熟，取得了里程碑式的进步，伊马替尼已经在 2002 年 2 月 1 日被 FDA 批准在 GIST 中使用。 早在 2004 年 3 月 23 日刊出的 NCCN 胃肠间质瘤诊治指南中，伊马替尼就已列为转移性 GIST 的标准治疗药物 [1] 。不仅如此，由于伊马替尼在临床的长期使用，又出现了新的问题 ―― 耐药的产生，而且随着用药时间的延长，耐药的患者逐渐增加。由此，辉瑞公司另外研发出针对伊马替尼耐药的靶向新药 ―― Sunitinib ( SU11248 )， 2006 年 1 月 26 日已经被 FDA 新批准用于 伊马替尼耐药的 GIST 和进展期肾癌。正是近几年来对胃肠间质瘤广泛而深入的研究，使得人们对该病的认识逐渐清晰起来，因此临床诊治行为也逐步规范。
一、胃肠间质瘤的现状
(一)胃肠间质瘤的诊断
由于 GIST 的临床表现与肿瘤的部位、大小和生长方式有关，而且肿瘤大小介于数 mm ～ 40cm 不等，肿瘤较小没有任何症状，肿瘤一般大于 4cm 才出现症状。常见症状是腹部隐痛、胀满不适；浸润到消化道内表现为溃疡或出血， 1/3 患者出现胃肠道出血；其它少见症状有恶心、食欲不振、体重减轻、阻塞性黄疸及肠梗阻等；部分患者出现继发性贫血、消瘦等。在 50% ～ 70% 的患者体检可触及腹部包块 [2] 。 GIST 的 60% ～ 70% 发生在胃部，小肠占 20% ～ 30% ，大肠小于 5% ，胃肠道其它部位(食管、网膜、肠系膜)不足 5% [3,4] 。
通过询问病史及体格检查，可以获得疾病诊断的线索，再进行针对性的辅助检查，其目的一是从病理学角度明确诊断；二是对疾病进行准确的分期。要明确病理诊断必须进行光镜检查及免疫组化检测，包括 c-KIT 、 PDGFRα 和 CD34 。有条件者或 c-KITT 及 PDGFRα 均阴性者，则应进行基因突变检测，如 c-KIT 的外显子 11 、 9 、 13 、 17 以及 PDGFRα 的外显子 12 、 18 的突变。通过临床表现、组织病理学上可见上皮样肿瘤细胞或者平滑肌样肿瘤细胞或者两种细胞的混合型，呈束状、漩涡状或编织状排列，结合免疫组化 c-KIT 、 PDGFRα 阳性就可以确诊 GIST 。诊断中应注意与其它肉瘤、淋巴瘤等相鉴别，对诊断有怀疑时应请经验丰富的病理专家会诊。鉴于 GIST 质地软而脆，活检可能引起出血、导致肿瘤播散，所以 NCCN 2006 年版指南并不建议进行活检。
对于 GIST 目前尚无特异性的血液学检查指标，要明确分期推荐的辅助检查包括胸部 X 片，上腹部、盆腔的 CT 或 MRI 扫描，浅表部位可行 B 超检查，有条件者应行 PET 或 PET-CT 评价，对消化道内病变进行内窥镜检查。
GIST 尚无统一的分期标准。较早按照软组织肿瘤的 TGM 分期( T 肿瘤大小、 G 肿瘤的分化、 M 肿瘤转移)； 2001 年 Crosby [5] 曾将 GIST 分为三期： Ⅰ 期局限病变； Ⅱ 期肿瘤有破裂； Ⅲ 期为远处转移或多原发肿瘤。目前 NCCN 指南中，大体上分为局限的可切除病变和明确的不可切除 / 广泛转移性病变。只有经过系统规范的检查，才可能准确、完整地诊断 GIST ；也只有建立了正确的诊断，才可能进行规范合理的治疗。
(二)胃肠间质瘤的治疗原则
GIST 的治疗同样强调综合治疗的重要性，治疗措施主要有手术、药物治疗及其它物理治疗，应根据病变性质、浸润的范围分别进行处置。对于病变局限、能够手术的 GIST ，手术是其主要的根治手段；由于 GIST 呈悬垂式生长，并非浸润性生长，也少有淋巴结转移，所以只要彻底切除肉眼可见的肿瘤(要求切缘距离肿瘤 2~3cm )，保证肿瘤假包膜的完整 [6] ，通常不必进行扩大性切除，也不做淋巴结清扫。
大体上，进展期 GIST 可以分为两大类：一类是肿瘤局部浸润；另一类是肿瘤已经广泛转移。目前的治疗措施有：( 1 )伊马替尼是进展期 GIST 公认的标准治疗药物，治疗有效的患者，每 3 ～ 6 个月评估有无再次手术的机会，因为伊马替尼治疗的完全缓解率小于 5 %，所以手术仍是其根治的唯一办法。( 2 ) 85 %的 GIST 术后复发，复发或转移以腹膜和肝脏多见。对于腹膜浸润转移，腹腔灌注化疗有一定疗效，可选用阿霉素、米托蒽醌及顺铂等药物， 2 ～ 3 周 1 次，共 4 ～ 6 次；由于 GIST 属于富血管肿瘤，对于肝脏转移者可进行肝动脉栓塞术或肝动脉栓塞化疗术，介入治疗常用的化疗药物如顺铂、阿霉素和丝裂霉素，栓塞剂如明胶海绵、液碘油和聚乙烯乙醇颗粒等。对于肝脏转移还可实施减瘤措施如注射无水乙醇、射频消融及手术切除。( 3 )对于局部病变可以进行射频消融( RFA )治疗， Palma [7] 对于经过伊马替尼治疗产生耐药的 9 例 GIST 的局部病变进行 RFA ，结果无 1 例复发或进展，观察 1 ～ 12 个月， 3/9 例稳定， 6/9 例其它部位转移，继续口服伊马替尼。作者认为 RFA 对于 GIST 的局部治疗是安全有效的，为了得到有效的控制还要继续服用伊马替尼。( 4 )放疗仅用于肝脏、盆腔或腹壁转移病灶的姑息性止痛照射。
二、甲磺酸伊马替尼治疗胃肠间质瘤
(一)伊马替尼治疗胃肠间质瘤概述
图 1 伊马替尼的分子结构图
甲磺酸伊马替尼( Imatinib mesylate )属于 2- 苯氨基嘧啶的衍生物，分子式为 C 29 H 31 N 7 OCH 4 SO 3 ，分子量为 589.7 ，是小分子化合物，不能透过血脑屏障。伊马替尼通过与 ATP 竞争性结合酪氨酸激酶催化部位的核苷酸结合位点，使得激酶不能发挥催化活性，底物的酪氨酸残基不能被磷酸化，使其不能与下游的效应分子进一步作用，从而导致细胞增殖受抑，诱导细胞凋亡。 Trent [8] 的 研究表明， 伊马替尼除了能够诱导肿瘤细胞的凋亡，还有抑制肿瘤相关的内皮功能，具有抗血管效应，这也是其作用机制的一个新发现。
Peng [9] 研究表明在自愿者、 CML 、 GIST 和其它肿瘤患者中分别口服伊马替尼，结果口服的生物利用度达到 98% ，食物不影响其生物利用度，大约 95% 的伊马替尼与人类血浆蛋白结合，伊马替尼主要通过细胞色素 P450 代谢，经胆道清除，清除半衰期 18 小时，肝肾功能不全和肝脏转移患者会引起药物浓度的升高，但不必调整剂量。患者的年龄( 18~70 岁)、种族、性别和体重等对伊马替尼的药动学没有明显影响，该药不能透过血脑屏障。
推荐的伊马替尼治疗常规剂量 400 mg/ 日，晚上用餐期间一次性顿服，并饮用一杯水，其最大耐受剂量为 1000 mg/ 日。
目前欧美的 Ⅰ 、 Ⅱ 期及 Ⅲ 期大宗临床研究 [10-12] 、亚洲韩日 [13,14] 的临床观察及我国学者 [15,16] 的报道显示伊马替尼治疗 GIST 的客观缓解率 40 %～ 50 %，疾病控制率 80 %左右。治疗前提是 GIST 诊断明确， c-KIT 或 PDGFRα 阳性，另外伊马替尼对 c-KIT 阴性的 GIST 患者仍部分有效，只是近期疗效及生存率均低于 c-KIT 阳性者。目前的资料显示只要病情稳定，不应增加伊马替尼的治疗剂量；只要有效就应长期服用伊马替尼，直到出现耐药或者不能耐受。国外已有报道伊马替尼用于儿童 GIST 安全有效 [17] 。
绝大多数 GIST 由于 KIT 或 PDGFRA 突变，导致酪氨酸激酶持续活化， 这种突变与伊马替尼疗效的关系经 CALGB150105 / SWOG S0033 得到检验。 Heinrich [18] 报告 324 例未经过治疗的 GIST 标本先进行 KIT 或 PDGFRA 突变检测，然后接受 400mg /日或 800mg /日伊马替尼治疗。结果在 324 例患者均表达 KIT ，其中 87.3 %为 KIT 外显子 11 突变，伊马替尼有效率为 67 %，明显高于 KIT 外显子 9 突变的 40 %有效率，也高于没有激酶突变的 39 %有效率( P =0.0022) 。伊马替尼不同剂量上对不同的突变似乎没有显著性差异，在点突变和缺失的患者对伊马替尼的疗效也没有差异。多因素分析发现， KIT 外显子 11 的基因表型是客观疗效最好的单个预测因子。 KIT 外显子 11 突变的患者 TTF (576 天 ) 明显长于外显子 9 突变的患者 (308 天 ) 和没有激酶突变的患者 (251 天 ) ( P =0.0012) 。总的生存时间 KIT 外显子 11 突变的 GIST 患者与其它突变类型或者野生型 GIST 相比明显延长，但是没有统计学差异 ( P =0.04) 。
伊马替尼对 c-KIT 和 PDGFR 阳性的 GIST 有效，尤其是 c-KIT 的外显子 11 以及 PDGFRα 的外显子 12 和外显子 18 疗效更好。在人类各种肿瘤中，除了 GIST 之外， c-KIT 和 PDGFR 突变的过表达呈散发性，这些过表达与活化性突变没有相关性，这些过表达肿瘤并不能从伊马替尼治疗中受益 [19] ，作者认为不必煞费苦心来研究伊马替尼对其它实体瘤的疗效。
尽管伊马替尼在大多数进展期 GIST 中取得较好的效果，但是其控制肿瘤缓解的时间尚不明确。 Blanke [20] 从 2001 年启动的 II 期随机临床研究进行了长达 52 个月的中位随访。将 147 例不能手术或转移的恶性 GIST 随机分为 400mg /日和 600mg /日两组，结果 2 例 (1%) 患者达到 CR ， 98 例 (67%) 达到 PR ， 23 例 (16%) 最佳效应表现为稳定，中位起效时间 13 周 (12~23 周 ) ，另有 1 / 4 患者在 23 周之后起效，而且两个剂量组疗效没有显著性差异。总的中位生存时间是 58 月，疗效维持的中位时间 27 个月，而部分缓解或稳定的患者 4 年生存率类似( 62 % ∶64 %)。 外显子 9 突变的中位生存时间是 45 个月，外显子 11 突变的中位生存时间更长，尚未观察到期。可见，伊马替尼治疗 GIST 取得稳定和 PR 的生存时间相似，特别是在 KIT 外显子 11 突变(也是最常见的外显子突变)可以获得更高疗效和更长生存时间。
伊马替尼常见的副作用有轻度(多为 1~2 级)消化系统反应、肌痛、肌肉痉挛、眶周及下肢浮肿、水潴留及骨髓抑制，给予相应的对症处理即可，当白细胞低于 1500 / μl 应停用伊马替尼。
(二)关于伊马替尼的辅助治疗
伊马替尼的术前新辅助治疗已经得到公认，主要问题在于如何取得病理诊断及免疫组化，但是对于伊马替尼用于术后辅助治疗颇有争议，下面回顾近几年的研究。
Dematteo [21] 对 GIST 患者用伊马替尼作为辅助治疗的耐受性进行了观察，作者从 48 个中心得到经过手术完全切除的 GIST 患者 106 例，中位年龄 58 岁( 19 ～ 79 岁)、男性 60 例，占 57 %。肿瘤中位大小为 13cm ( 3 ～ 42cm )，多数肿瘤源于胃部 50 %和小肠 42 %。 89 例患者 (84%) 肿瘤大于 10cm ， 28 例患者( 26 %)有肿瘤破裂或者多个病变。所有患者都具有高危复发的特点，如肿瘤大于 10cm ，肿瘤破裂或者腹膜转移小于 5 个。开始口服伊马替尼的中位时间为术后 59 天( 25 ～ 84 天)，所有患者都接受伊马替尼治疗 1 年，结果没有发现 4 ～ 5 级毒性， 3 级毒性占 19 例( 17 %)，最常见的是中性粒细胞减少 2 %，另外皮炎 2 %， ALT 升高 2 %。所有级别的毒性以水肿 55 %、乏力 43 %、恶心 42 %、腹泻 42 %及皮炎 27 %最为常见。由于毒性反应需要减量的 23 例( 22 %)， 87 例( 82 %)完成了 1 年伊马替尼治疗，没有进行剂量调整如期完成治疗的 72 例( 68 %)， 8 例进行暂时减量， 7 例经过减量后完成治疗， 19 例没有完成治疗，包括 6 例毒性反应和 12 例自愿退出。作者认为对于高危复发的 GIST 患者用常规剂量的伊马替尼进行术后辅助治疗，绝大多数患者是可以耐受，有效性需进一步随访。
既然伊马替尼辅助治疗的耐受性可以接受，那么其有效性呢？诺华制药公司 [22] 赞助了一项研究。在 265 例进展期 GIST 患者中，有转移并完全切除肿瘤的患者 96 例，其中男性 52 例，女性 44 例，中位年龄 61 岁( 28 ～ 87 岁)，原发灶胃部 40 %、小肠 42 %，与原发病变一并切除( R0/R1 )的转移病变包括：肝脏切除 45 %，腹膜切除 15 %，肝脏及腹膜切除 22 %。 96 例伊马替尼辅助治疗的中位时间 13 个月( 0 ～ 34.3 月)，结果中位 PFS 25 月( 20.3 ～ 34.4 月)， 2 年总的生存率为 80.7 %( 68.6 %～ 92.8 %)。作者认为高危复发患者预后不良，对这些患者应按照已转移的 GIST 一样对待，术后就应开始口服伊马替尼 。......（后略) ......
附件资料：
相关资料1：
- [150-呼吸危重症监护及药物治疗学].余健民.扫描版.pdf
- 皮肤病药物治疗新进展.[陈志强 夏隆庆][2003].pdf
- 实用妇产科药物治疗学(第二版).pdg.rar
- 头穴植线结合药物治疗缺血性卒中118例临床观察.pdf
- 2006年罗马3功能性胃肠病诊治标准关于药物治疗的介绍(2).pdf
- 心律失常药物治疗.pdf
- 《150-呼吸危重症监护及药物治疗学》.余健民.扫描版.pdf
- 2006年罗马川功能性胃肠病诊治标准关于药物治疗的介绍(3).pdf
- 中国颅脑创伤病人脑保护药物治疗指南颁布.pdf
- [民族民间药物治疗内科病证].龚继民.扫描版.pdf
- 肺血栓栓塞症的抗凝药物治疗.pdf
- 《临床药物治疗学：精神性疾病（第8版）》扫描版.pdf
- 循证性诊疗指南-子宫肌瘤的药物治疗.pdf
- 慢性心衰的药物治疗pdf.pdf
- 糖尿病的药物治疗现状与研究进展.pdf