乳腺癌的辅助内分泌治疗
http://www.100md.com
参见附件(112KB)。
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科 黄 欧 沈坤炜
经过 100 多年的演变，乳腺癌的内分泌治疗已经从早期一个无足轻重的缺乏针对性的治疗，发展成为一种独立的依赖激素受体状况来指导临床应用的可预见性的治疗。内分泌治疗因其方式多样、不良反应小、疗效显著、疾病缓解时间长、患者耐受性好，被常规用于激素受体阳性乳腺癌患者的辅助治疗，成为乳腺癌综合治疗的重要组成部分。
一、内分泌治疗的发展史
在所有肿瘤的内分泌治疗中，乳腺癌内分泌治疗的研究开展最早，也最为成功。早在激素受体发现以前，就已经开始了乳腺癌内分泌治疗的临床研究(主要发展过程见表 1 )。
表 1 乳腺癌内分泌治疗发展过程
年份 治疗方式 报道作者 1896 卵巢切除术( Oophorotomy ) Beatson 1922 卵巢放疗去( RT castration ) De Courmelles 1944 人工合成己烯雌酚( Estrobene ) Haddow 1951 孕激素( Progestogen ) Escher 1952 肾上腺切除术( Adrenalectomy ) Huggins C 1952 垂体切除术( Pituitectomy ) Luft R 1958 糖皮质激素( Glucocorticoid ) Kofman S 1967 氨鲁米特( Aminoglutethimide ) Cash R 1971 三苯氧胺 (Tamoxifen) Cole 1982 LHRH 类似物( LHRH analog ) Klijin 1984 雄烯二酮( Androstenedione ) Coombes 1986 福美坦( Formestane ) Goss PE 1988 雷洛昔芬( Raloxifene ) Buzdar 1993 来曲唑( Letrozole ) Iveson 1995 依西美坦( Exemestane ) Zilembo 1995 氟维司群( Faslodex ) Howell 1995 阿那曲唑( Anastrozole ) Plourde 乳腺癌内分泌治疗发展史上最具有划时代意义的是 ER 受体的发现和他莫昔芬药物的出现。 1962 年 Jensen 等成功用放射性核素标记雌二醇，并于 1968 年从乳腺癌细胞中分离出雌激素受体( ER )，推动了乳腺癌细胞内 ER 分子作用机制的研究，为以后 ER 检测指导内分泌治疗创造了条件，也标志着内分泌分子靶向治疗的开始。 1971 年第一个非甾体类抗雌激素药物他莫昔芬( Tamoxifen ，三苯氧胺)的临床研究，开始了实验室 ER 分子研究与临床乳腺癌治疗相结合的探索。
二、内分泌治疗方式的分类
乳腺癌辅助内分泌治疗可以根据其作用机制可分为以下三类：
1 )选择性雌激素受体调变剂( SERMs ， Selective estrogen receptor modulator )；
2 )芳香化酶抑制剂( Aromatase Inhibitors ， AIs )；
3 )卵巢去势。
(一)选择性雌激素受体调变剂
随着对三苯氧胺作用机制研究的深入 ， 人们开始意识到 ， 一定的配体可以通过不同途径调节 ER 的作用。这促进了很多可以特异性和选择性地影响 ER 功能的改良药物的出现。我们把这些以三苯氧胺结构为原型开发出来的一类药物称为选择性雌激素受体调变剂( SERMs ， selective estrogen receptor modulators )。 SERMs 的活性范围从几乎完全的雌激素样作用活性到几乎完全的抗雌激素作用活性，开发的药物应用范围从预防和治疗骨质疏松到预防和治疗乳腺癌。
SERMs 一般可分为三类：( 1 )雌激素衍生物，如三苯氧胺；( 2 )其他非甾体复合物，如雷洛昔芬( raloxifene )；( 3 )甾体类复合物，具有极高的抗雌激素作用，如氟维司群。目前用于乳腺癌辅助内分泌治疗的 SERMs 主要为雌激素衍生物三苯氧胺和托瑞米芬(法乐通， toremifene )。由于新研制的氟维司群的特殊作用，也有人把其单独归类称为纯化的抗雌激素药物或雌激素受体下调剂等。
1 .三苯氧胺
三苯氧胺为雌激素的衍生物，其结构与雌激素相似。其体内主要的代谢产物是去甲基三苯氧胺和 4 羟基三苯氧胺，和 17?- 雌二醇有类似的亲和力，能和雌激素竞争结合雌激素受体。三苯氧胺及其代谢产物的半衰期较长，停药后数月，组织内仍可继续残留。三苯氧胺和其他 SERMs 一样能与 ER 结合，主要发挥抗雌激素作用，阻断雌激素相关基因的表达，使癌细胞维持在 G1 期，从而减慢细胞的分裂和生长。此外，最近研究发现，三苯氧胺还能调节细胞信号诱导肿瘤细胞的凋亡，如蛋白激酶 C 、钙调节蛋白、转化生长因子 -? 、原癌基因 c-myc 、胱门蛋白酶、细胞分裂素等。
三苯氧胺使用至今已有 30 多年历史，分别于 1973 和 1977 在英国和美国被批准用于晚期乳腺癌的治疗。其主要的辅助内分泌治疗的研究主要包括以下几个临床试验(见表 2 )。
表 2 三苯氧胺治疗的临床试验
试验 入组主要条件 方案 5 年以下三苯氧胺辅助治疗主要研究 NATO 试验 淋巴结、激素受体、绝经状况
均无限制 ( 1 ) 2 年 TAM
( 2 )随访 Stockholm 试验 淋巴结阴性、绝经后 ( 1 ) 5 年 TAM
( 2 )随访 SBCCG 试验 绝经后 ( 1 ) 2 年 TAM
( 2 ) 5 年 TAM 5 年以上三苯氧胺辅助治疗主要研究 Scottish 试验 淋巴结阴性或绝经后淋巴结阳性 ( 1 ) 5 年 TAM → A ：随访
B ：继续使用至复发
( 2 )出现复发后再使用 TAM NSABPB-14 A ：淋巴结阴性、激素受体阳性
B ：完成 5 年 TAM 治疗 A ：( 1 ) 5 年 TAM
( 2 ) 5 年安慰剂
B ：( 1 )继续使用 5 年 TAM
( 2 )继续使用 5 年安慰剂 正在进行的 5 年以上三苯氧胺辅助治疗主要研究 ATLAS 试验
激素受体阳性或未知、完成 5 年 TAM 治疗 ?继续使用 5 年 TAM
?随访 aTTom 试验 完成 2 年 TAM 治疗 ?继续使用 3 年 TAM → 随访
?继续使用 8 年 TAM 由于三苯氧胺使用安全、疗效肯定、价廉、耐受性较好等优点被广泛用于激素受体阳性乳腺癌的治疗。在以后的近 20 年里，三苯氧胺的适应症在逐渐地扩展，现在已批准用于所有期别的绝经前或绝经后激素受体阳性乳腺癌治疗(其适应症发展历程见表 3 )。
表 3 三苯氧胺适应症发展历程
时间 美国 FDA ( Food and Drug Administration )批准的使用适应症 1985 年 批准和化疗联合用于绝经后淋巴结阳性乳腺癌患者的辅助内分泌治疗 1986 年 批准三苯氧胺可以单独用于绝经后淋巴结阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗 1989 年 批准绝经前激素受体阳性的晚期乳腺癌内分泌治疗 1990 年 批准激素受体阳性且淋巴结阴性的绝经前和绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗 1998 年 批准具有高危因素的绝经前或绝经后妇女的预防性治疗 2001 年 批准乳腺导管内癌局部治疗后(手术 / 放疗)的辅助内分泌治疗 2005 年， EBCTCG 对 1985 ～ 2000 年的 194 个有关早期乳腺癌辅助化疗和内分泌治疗的随
机临床试验进行回顾性分析，结果显示 ER 阳性患者不论其年龄、是否使用化疗、 PR 状况、淋巴结状况或其他肿瘤指标， 5 年的三苯氧胺辅助治疗可以使乳腺癌年死亡率降低 31% 。这与 50 岁以下患者接受 6 个月含蒽环类辅助化疗所降低的 38% 乳腺癌年死亡率相近。 5 年三苯氧胺治疗的疗效明显优于 1 ～ 2 年三苯氧胺治疗(复发率： 2P<0.00001 ；乳腺癌死亡率： 2P=0.0001 )。在随访的第 15 年仍能观察到 5 年三苯氧胺辅助治疗的获益，并提示随访第 15 年累计减少的乳腺癌死亡率为第 5 年的 2 倍。
2005 St.Gallen 共识指出，对于低危的内分泌治疗反应敏感型或不确定型的乳腺癌患者，可以不接受任何辅助治疗。但在临床应用中，只要患者没有药物治疗禁忌症，一般都常规给予辅助内分泌治疗。三苯氧胺为绝经前乳腺癌患者标准的内分泌治疗药物。虽然三苯氧胺作为绝经后患者标准的内分泌治疗药物的地位，受到第三代芳香化酶的挑战，但是它仍是目前全球使用最广泛的辅助内分泌药物。根据目前的循证医学证据，三苯氧胺辅助治疗的标准时间仍为 5 年。
2 .其他 选择性雌激素受体调变剂
( 1 )托瑞米芬
托瑞米芬和三苯氧胺一样都是雌激素的衍生物，两者有相似的雌激素和抗雌激素活性。与三苯氧胺相比，托瑞米芬还能提高血浆高密度脂蛋白含量，提示有更强的抗动脉粥样硬化作用。此外接受托瑞米芬治疗的患者没有出现影响视力的严重并发症。 III 期临床试验已经证实，在转移性乳腺癌的一线治疗中，托瑞米芬和三苯氧胺治疗的有效率和不良反应没有显著性差别。 荟萃分析提示，两者有明显的交叉耐药性。目前 托瑞米芬在乳腺癌的辅助治疗研究主要集中在绝经后患者当中。
比较托瑞米芬和三苯氧胺在辅助内分泌治疗疗效的主要临床试验(见表 4 )。
表 4 比较托瑞米芬和三苯氧胺在辅助内分泌治疗疗效的主要临床试验
试验 开始时间 患者主要特点 方案 结论 FBCG 试验 1992 绝经后、淋巴结阳性、激素受体没有要求 ( 1 ) 3 年 TAM
( 2 ) 3 年 TOR 复发率、生存率、不良反应没有差异 IBCSG 12-93
IBCSG 12-94 1993 绝经后、淋巴结阳性、激素受体阳性 (79%) ( 1 ) 5 年 TAM
( 2 ) 5 年 TOR 无病生存率、总生存率没有差别
与三苯氧胺相比，托瑞米芬用于乳腺癌辅助治疗的临床试验资料仍不多，且缺乏长期随访资料，目前在乳腺癌的辅助内分泌治疗方面，更偏向于使用三苯氧胺。
( 2 )氟维司群 ( Fulvestrant )
氟维司群为一种新型的甾体类雌激素受体拮抗剂， 与 ER 有较高亲和力，能与内源性及外源性雌激素竞争结合雌激素受体，因为其较长的侧链和甾体类的结构可以影响 ER 受体的二聚体化，从而抑制了 ER 和 DNA 的结合。同时它还能诱导氟维司群 -ER 复合物的降解，使细胞上的 ER 下调。
早期的研究提示，氟维司群对于三苯氧胺耐药的乳腺癌患者有效，能抑制芳香化酶的作用。临床前的动物模型研究和早期的临床试验显示，氟维司群没有类似三苯氧胺的雌激素作用，与其他内分泌治疗药物无交叉耐药性。短期的氟维司群治疗不会引起子宫内膜的增生。氟维司群为肌肉注射药物，每月一次，其主要的不良反应是胃肠功能的紊乱。
目前有两个 III 期临床试验 (North American trial 和 European trial ) ，比较氟维司群与阿那曲唑在绝经后晚期乳腺癌二线内分泌治疗的疗效，结果显示两者疗效相同。在美国和巴西，氟维司群已经被批准用于绝经后晚期乳腺癌的二线内分泌治疗。氟维司群作为局部晚期乳腺癌一线内分泌治疗药物的初步临床试验结果显示，氟维司群的疗效与三苯氧胺相近。
目前有开展氟维司群用于 I 、 II 期乳腺癌患者新辅助内分泌治疗的临床研究( BIG-EORTC- 10963 试验)，但在辅助内分泌治疗方面，还没有相关临床试验的报道。氟维司群至今还未在中国上市。将来，氟维司群有可能成为除三苯氧胺和 AIs 以外另一种绝经后乳腺癌患者的辅助内分泌治疗药物。
(二)芳香化酶抑制剂
过去的 20 多年中，人们一直在不断地研究雌激素合成限速酶(细胞色素酶 P450 ( CYP ))即芳香化酶。芳香化酶 是 雌激素合成通道中最后一个关键酶，能把 雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇 。绝经前女性体内的雌激素主要由卵巢直接合成，也有经其他如脂肪、肌肉、皮肤等外周组织合成。正常的乳腺间质细胞和乳腺肿瘤组织也含有芳香化酶，也能合成雌激素。绝经后女性卵巢功能减退，主要通过外周组织中的芳香化酶把肾上腺合成释放入血的雄激素转化生成雌激素，从而使循环血液中的雌激素保持在一个较低的水平，维持女性正常生理功能。芳香化酶抑制剂能特异性地结合芳香化酶，从而阻断雌激素的合成。绝经前乳腺癌患者卵巢可合成大量的雄烯二酮，能和芳香化酶抑制剂竞争芳香化酶的结合位点，同时芳香化酶抑制剂诱导产生的雌激素水平的下降会反射性引起促性腺激素释放的增加，从而增强与芳香化酶抑制剂的拮抗作用，所以单独芳香化酶抑制剂不能完全阻断雌激素的合成。绝经前患者单独芳香化酶抑制剂治疗无效。目前芳香化酶抑制剂在辅助内分治疗方面的应用，主要集中在绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者。
在芳香化酶抑制剂中，最早被美国 FDA ( Food and Drug Administration )批准上市的是第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特。与 三苯氧胺相比， 氨鲁米特的疗效不如预想的好。它除了抑制芳香化酶以外，还会抑制碳链酶从而影响肾上腺皮质激素的合成，所以治疗的同时常需氢化可的松补充治疗。 ABCCSG 06 试验( Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group )比较三苯氧胺和氨鲁米特在绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗中的作用， 5.3 年的中位随访结果显示两者疗效相同，但氨鲁米特的不良反应要远远大于三苯氧胺。现在氨鲁米特已经不再常规用于乳腺癌辅助内分泌治疗。
第二代芳香化酶抑制剂上市不久，很快就研制出了第三代芳香化酶抑制剂。由于第三代芳香化酶抑制剂作用强(几乎可以完全抑制绝经后女性外周组织的芳香化酶)、特异性高(不良反应较少)且治疗绝经后晚期乳腺癌疗效显著，很快就进入了绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗研究。......（后略) ......
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科 黄 欧 沈坤炜
经过 100 多年的演变，乳腺癌的内分泌治疗已经从早期一个无足轻重的缺乏针对性的治疗，发展成为一种独立的依赖激素受体状况来指导临床应用的可预见性的治疗。内分泌治疗因其方式多样、不良反应小、疗效显著、疾病缓解时间长、患者耐受性好，被常规用于激素受体阳性乳腺癌患者的辅助治疗，成为乳腺癌综合治疗的重要组成部分。
一、内分泌治疗的发展史
在所有肿瘤的内分泌治疗中，乳腺癌内分泌治疗的研究开展最早，也最为成功。早在激素受体发现以前，就已经开始了乳腺癌内分泌治疗的临床研究(主要发展过程见表 1 )。
表 1 乳腺癌内分泌治疗发展过程
年份 治疗方式 报道作者 1896 卵巢切除术( Oophorotomy ) Beatson 1922 卵巢放疗去( RT castration ) De Courmelles 1944 人工合成己烯雌酚( Estrobene ) Haddow 1951 孕激素( Progestogen ) Escher 1952 肾上腺切除术( Adrenalectomy ) Huggins C 1952 垂体切除术( Pituitectomy ) Luft R 1958 糖皮质激素( Glucocorticoid ) Kofman S 1967 氨鲁米特( Aminoglutethimide ) Cash R 1971 三苯氧胺 (Tamoxifen) Cole 1982 LHRH 类似物( LHRH analog ) Klijin 1984 雄烯二酮( Androstenedione ) Coombes 1986 福美坦( Formestane ) Goss PE 1988 雷洛昔芬( Raloxifene ) Buzdar 1993 来曲唑( Letrozole ) Iveson 1995 依西美坦( Exemestane ) Zilembo 1995 氟维司群( Faslodex ) Howell 1995 阿那曲唑( Anastrozole ) Plourde 乳腺癌内分泌治疗发展史上最具有划时代意义的是 ER 受体的发现和他莫昔芬药物的出现。 1962 年 Jensen 等成功用放射性核素标记雌二醇，并于 1968 年从乳腺癌细胞中分离出雌激素受体( ER )，推动了乳腺癌细胞内 ER 分子作用机制的研究，为以后 ER 检测指导内分泌治疗创造了条件，也标志着内分泌分子靶向治疗的开始。 1971 年第一个非甾体类抗雌激素药物他莫昔芬( Tamoxifen ，三苯氧胺)的临床研究，开始了实验室 ER 分子研究与临床乳腺癌治疗相结合的探索。
二、内分泌治疗方式的分类
乳腺癌辅助内分泌治疗可以根据其作用机制可分为以下三类：
1 )选择性雌激素受体调变剂( SERMs ， Selective estrogen receptor modulator )；
2 )芳香化酶抑制剂( Aromatase Inhibitors ， AIs )；
3 )卵巢去势。
(一)选择性雌激素受体调变剂
随着对三苯氧胺作用机制研究的深入 ， 人们开始意识到 ， 一定的配体可以通过不同途径调节 ER 的作用。这促进了很多可以特异性和选择性地影响 ER 功能的改良药物的出现。我们把这些以三苯氧胺结构为原型开发出来的一类药物称为选择性雌激素受体调变剂( SERMs ， selective estrogen receptor modulators )。 SERMs 的活性范围从几乎完全的雌激素样作用活性到几乎完全的抗雌激素作用活性，开发的药物应用范围从预防和治疗骨质疏松到预防和治疗乳腺癌。
SERMs 一般可分为三类：( 1 )雌激素衍生物，如三苯氧胺；( 2 )其他非甾体复合物，如雷洛昔芬( raloxifene )；( 3 )甾体类复合物，具有极高的抗雌激素作用，如氟维司群。目前用于乳腺癌辅助内分泌治疗的 SERMs 主要为雌激素衍生物三苯氧胺和托瑞米芬(法乐通， toremifene )。由于新研制的氟维司群的特殊作用，也有人把其单独归类称为纯化的抗雌激素药物或雌激素受体下调剂等。
1 .三苯氧胺
三苯氧胺为雌激素的衍生物，其结构与雌激素相似。其体内主要的代谢产物是去甲基三苯氧胺和 4 羟基三苯氧胺，和 17?- 雌二醇有类似的亲和力，能和雌激素竞争结合雌激素受体。三苯氧胺及其代谢产物的半衰期较长，停药后数月，组织内仍可继续残留。三苯氧胺和其他 SERMs 一样能与 ER 结合，主要发挥抗雌激素作用，阻断雌激素相关基因的表达，使癌细胞维持在 G1 期，从而减慢细胞的分裂和生长。此外，最近研究发现，三苯氧胺还能调节细胞信号诱导肿瘤细胞的凋亡，如蛋白激酶 C 、钙调节蛋白、转化生长因子 -? 、原癌基因 c-myc 、胱门蛋白酶、细胞分裂素等。
三苯氧胺使用至今已有 30 多年历史，分别于 1973 和 1977 在英国和美国被批准用于晚期乳腺癌的治疗。其主要的辅助内分泌治疗的研究主要包括以下几个临床试验(见表 2 )。
表 2 三苯氧胺治疗的临床试验
试验 入组主要条件 方案 5 年以下三苯氧胺辅助治疗主要研究 NATO 试验 淋巴结、激素受体、绝经状况
均无限制 ( 1 ) 2 年 TAM
( 2 )随访 Stockholm 试验 淋巴结阴性、绝经后 ( 1 ) 5 年 TAM
( 2 )随访 SBCCG 试验 绝经后 ( 1 ) 2 年 TAM
( 2 ) 5 年 TAM 5 年以上三苯氧胺辅助治疗主要研究 Scottish 试验 淋巴结阴性或绝经后淋巴结阳性 ( 1 ) 5 年 TAM → A ：随访
B ：继续使用至复发
( 2 )出现复发后再使用 TAM NSABPB-14 A ：淋巴结阴性、激素受体阳性
B ：完成 5 年 TAM 治疗 A ：( 1 ) 5 年 TAM
( 2 ) 5 年安慰剂
B ：( 1 )继续使用 5 年 TAM
( 2 )继续使用 5 年安慰剂 正在进行的 5 年以上三苯氧胺辅助治疗主要研究 ATLAS 试验
激素受体阳性或未知、完成 5 年 TAM 治疗 ?继续使用 5 年 TAM
?随访 aTTom 试验 完成 2 年 TAM 治疗 ?继续使用 3 年 TAM → 随访
?继续使用 8 年 TAM 由于三苯氧胺使用安全、疗效肯定、价廉、耐受性较好等优点被广泛用于激素受体阳性乳腺癌的治疗。在以后的近 20 年里，三苯氧胺的适应症在逐渐地扩展，现在已批准用于所有期别的绝经前或绝经后激素受体阳性乳腺癌治疗(其适应症发展历程见表 3 )。
表 3 三苯氧胺适应症发展历程
时间 美国 FDA ( Food and Drug Administration )批准的使用适应症 1985 年 批准和化疗联合用于绝经后淋巴结阳性乳腺癌患者的辅助内分泌治疗 1986 年 批准三苯氧胺可以单独用于绝经后淋巴结阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗 1989 年 批准绝经前激素受体阳性的晚期乳腺癌内分泌治疗 1990 年 批准激素受体阳性且淋巴结阴性的绝经前和绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗 1998 年 批准具有高危因素的绝经前或绝经后妇女的预防性治疗 2001 年 批准乳腺导管内癌局部治疗后(手术 / 放疗)的辅助内分泌治疗 2005 年， EBCTCG 对 1985 ～ 2000 年的 194 个有关早期乳腺癌辅助化疗和内分泌治疗的随
机临床试验进行回顾性分析，结果显示 ER 阳性患者不论其年龄、是否使用化疗、 PR 状况、淋巴结状况或其他肿瘤指标， 5 年的三苯氧胺辅助治疗可以使乳腺癌年死亡率降低 31% 。这与 50 岁以下患者接受 6 个月含蒽环类辅助化疗所降低的 38% 乳腺癌年死亡率相近。 5 年三苯氧胺治疗的疗效明显优于 1 ～ 2 年三苯氧胺治疗(复发率： 2P<0.00001 ；乳腺癌死亡率： 2P=0.0001 )。在随访的第 15 年仍能观察到 5 年三苯氧胺辅助治疗的获益，并提示随访第 15 年累计减少的乳腺癌死亡率为第 5 年的 2 倍。
2005 St.Gallen 共识指出，对于低危的内分泌治疗反应敏感型或不确定型的乳腺癌患者，可以不接受任何辅助治疗。但在临床应用中，只要患者没有药物治疗禁忌症，一般都常规给予辅助内分泌治疗。三苯氧胺为绝经前乳腺癌患者标准的内分泌治疗药物。虽然三苯氧胺作为绝经后患者标准的内分泌治疗药物的地位，受到第三代芳香化酶的挑战，但是它仍是目前全球使用最广泛的辅助内分泌药物。根据目前的循证医学证据，三苯氧胺辅助治疗的标准时间仍为 5 年。
2 .其他 选择性雌激素受体调变剂
( 1 )托瑞米芬
托瑞米芬和三苯氧胺一样都是雌激素的衍生物，两者有相似的雌激素和抗雌激素活性。与三苯氧胺相比，托瑞米芬还能提高血浆高密度脂蛋白含量，提示有更强的抗动脉粥样硬化作用。此外接受托瑞米芬治疗的患者没有出现影响视力的严重并发症。 III 期临床试验已经证实，在转移性乳腺癌的一线治疗中，托瑞米芬和三苯氧胺治疗的有效率和不良反应没有显著性差别。 荟萃分析提示，两者有明显的交叉耐药性。目前 托瑞米芬在乳腺癌的辅助治疗研究主要集中在绝经后患者当中。
比较托瑞米芬和三苯氧胺在辅助内分泌治疗疗效的主要临床试验(见表 4 )。
表 4 比较托瑞米芬和三苯氧胺在辅助内分泌治疗疗效的主要临床试验
试验 开始时间 患者主要特点 方案 结论 FBCG 试验 1992 绝经后、淋巴结阳性、激素受体没有要求 ( 1 ) 3 年 TAM
( 2 ) 3 年 TOR 复发率、生存率、不良反应没有差异 IBCSG 12-93
IBCSG 12-94 1993 绝经后、淋巴结阳性、激素受体阳性 (79%) ( 1 ) 5 年 TAM
( 2 ) 5 年 TOR 无病生存率、总生存率没有差别
与三苯氧胺相比，托瑞米芬用于乳腺癌辅助治疗的临床试验资料仍不多，且缺乏长期随访资料，目前在乳腺癌的辅助内分泌治疗方面，更偏向于使用三苯氧胺。
( 2 )氟维司群 ( Fulvestrant )
氟维司群为一种新型的甾体类雌激素受体拮抗剂， 与 ER 有较高亲和力，能与内源性及外源性雌激素竞争结合雌激素受体，因为其较长的侧链和甾体类的结构可以影响 ER 受体的二聚体化，从而抑制了 ER 和 DNA 的结合。同时它还能诱导氟维司群 -ER 复合物的降解，使细胞上的 ER 下调。
早期的研究提示，氟维司群对于三苯氧胺耐药的乳腺癌患者有效，能抑制芳香化酶的作用。临床前的动物模型研究和早期的临床试验显示，氟维司群没有类似三苯氧胺的雌激素作用，与其他内分泌治疗药物无交叉耐药性。短期的氟维司群治疗不会引起子宫内膜的增生。氟维司群为肌肉注射药物，每月一次，其主要的不良反应是胃肠功能的紊乱。
目前有两个 III 期临床试验 (North American trial 和 European trial ) ，比较氟维司群与阿那曲唑在绝经后晚期乳腺癌二线内分泌治疗的疗效，结果显示两者疗效相同。在美国和巴西，氟维司群已经被批准用于绝经后晚期乳腺癌的二线内分泌治疗。氟维司群作为局部晚期乳腺癌一线内分泌治疗药物的初步临床试验结果显示，氟维司群的疗效与三苯氧胺相近。
目前有开展氟维司群用于 I 、 II 期乳腺癌患者新辅助内分泌治疗的临床研究( BIG-EORTC- 10963 试验)，但在辅助内分泌治疗方面，还没有相关临床试验的报道。氟维司群至今还未在中国上市。将来，氟维司群有可能成为除三苯氧胺和 AIs 以外另一种绝经后乳腺癌患者的辅助内分泌治疗药物。
(二)芳香化酶抑制剂
过去的 20 多年中，人们一直在不断地研究雌激素合成限速酶(细胞色素酶 P450 ( CYP ))即芳香化酶。芳香化酶 是 雌激素合成通道中最后一个关键酶，能把 雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇 。绝经前女性体内的雌激素主要由卵巢直接合成，也有经其他如脂肪、肌肉、皮肤等外周组织合成。正常的乳腺间质细胞和乳腺肿瘤组织也含有芳香化酶，也能合成雌激素。绝经后女性卵巢功能减退，主要通过外周组织中的芳香化酶把肾上腺合成释放入血的雄激素转化生成雌激素，从而使循环血液中的雌激素保持在一个较低的水平，维持女性正常生理功能。芳香化酶抑制剂能特异性地结合芳香化酶，从而阻断雌激素的合成。绝经前乳腺癌患者卵巢可合成大量的雄烯二酮，能和芳香化酶抑制剂竞争芳香化酶的结合位点，同时芳香化酶抑制剂诱导产生的雌激素水平的下降会反射性引起促性腺激素释放的增加，从而增强与芳香化酶抑制剂的拮抗作用，所以单独芳香化酶抑制剂不能完全阻断雌激素的合成。绝经前患者单独芳香化酶抑制剂治疗无效。目前芳香化酶抑制剂在辅助内分治疗方面的应用，主要集中在绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者。
在芳香化酶抑制剂中，最早被美国 FDA ( Food and Drug Administration )批准上市的是第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特。与 三苯氧胺相比， 氨鲁米特的疗效不如预想的好。它除了抑制芳香化酶以外，还会抑制碳链酶从而影响肾上腺皮质激素的合成，所以治疗的同时常需氢化可的松补充治疗。 ABCCSG 06 试验( Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group )比较三苯氧胺和氨鲁米特在绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗中的作用， 5.3 年的中位随访结果显示两者疗效相同，但氨鲁米特的不良反应要远远大于三苯氧胺。现在氨鲁米特已经不再常规用于乳腺癌辅助内分泌治疗。
第二代芳香化酶抑制剂上市不久，很快就研制出了第三代芳香化酶抑制剂。由于第三代芳香化酶抑制剂作用强(几乎可以完全抑制绝经后女性外周组织的芳香化酶)、特异性高(不良反应较少)且治疗绝经后晚期乳腺癌疗效显著，很快就进入了绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗研究。......（后略) ......
附件资料：
相关资料1：
- 临床医师诊疗全书—内分泌.pdf
- 临床内分泌学.PDF
- 临床诊疗指南 — 内分泌及代谢性疾病分册.pdf
- 内分泌学基础与临床（池芝盛）.pdf
- 《内分泌代谢急症》扫描版.pdf
- 706-内分泌科住院医师手册.pdf
- 穴位埋线疗法对雌性去势大鼠生殖内分泌激素及体重变化的影响.PDF
- 内分泌检查详解.pdf
- 内分泌科专病与风湿病中医临床诊治（第2版）.pdf
- 临床内分泌学.PDF
- 内分泌科入院医嘱诊疗常规.pdf
- 临床辨病专方治疗丛书—内分泌疾病辨病专方治疗（扫描版）.pdf
- [针灸名师临床笔记丛书.内分泌代谢病证卷].周丽莎.朱总秀.扫描版.pdf
- 实用临床诊疗规范——内分泌和代谢疾病：第一节 单纯性甲状腺肿.pdf
- 6.内科学 内分泌科分册.pdf