热疗对肿瘤的致伤机制.PDF
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热疗对肿瘤的致伤机制 综 述
赵 立 宋廷惠 王德文
军事医学科学院附属医院 北京 100039
【摘要】 综述了热疗对肿瘤细胞及肿瘤组织的致伤机制。高热可以直接促进肿瘤细胞的凋亡, 加强凋亡相关基因
的表达。在整体条件下, 高热还可以从细胞代谢、微环境以及血液供应等多方面影响肿瘤组织的生长。
关键词 高热, 诱发; 肿瘤; 杀伤细胞; 应激
中国图书资料分类法分类号 R73015
M echan ism of therapeut ic ef fect of hypertherm ia on tumor
Z hao L i, S ong T ing hu i, W ang D ew en
Research Clinic, A cademy ofM ilitaryM edical Sciences, Beijing 100039
Abstract Therapeut ic effect of hyper therm ia on tumo r and its mechanism w ere review ed . Hyper therm ia could
cause apop to sis of tumo r cells and st rengthen exp ression of apop to sis2 associated gene . In v ivo, hyper therm ia could
inh ibit the grow th of tumo r in mult ip le w ays such as affect ing metabo lism, m icroenvironment and blood supp ly of
tumo r .
Key words hyper therm ia, induced; tumo r; k iller cells; st ress
赵 立, 男, 1968年7月生, 大学, 医师
1 高热对肿瘤细胞的直接杀伤作用
一般认为, 高热杀伤细胞的靶器官是细胞膜, 高热导致
细胞膜的流动性和通透性发生改变, 引起细胞内环境的变
化, 从而导致细胞的死亡。但随着近年来对细胞凋亡的认识,人们认识到了细胞凋亡在热疗中所起的作用。高热作为一种
应激因素, 增强了凋亡调节基因的表达, 并最终导致了肿瘤
细胞的凋亡。细胞膜损伤可能是细胞凋亡的继发改变〔 1〕 。
关于正常组织和肿瘤组织对高热的敏感性是否存在差
异, 有人以细胞凋亡作为指标进行了研究。纤维肉瘤细胞在
41. 5℃全身高热处理2 h 后, 4 h 内细胞凋亡达到最大值
19% , 并在24 h 后回落到对照水平。 W ade 结肠癌细胞在处
理后8 h 达到最大凋亡值43% , 处理后48 h 仍然高于对照水
平。尽管胸腺、脾脏、淋巴结、小肠和骨髓经过同样的高热处
理后也发生细胞凋亡, 但除胸腺外, 所有组织的细胞凋亡均
在4 h 内下降, 在12 h 内均未见高于对照水平。由此可见, 高
热诱导的细胞凋亡无论是从其强度还是持续时间上看, 正常
组织和肿瘤组织都有较大的差异〔 2〕 。 Yonezaw a 等对处于指
数生长期的肿瘤细胞热敏感范围及热诱导的细胞凋亡进行
了研究。结果发现, 当肿瘤细胞以41℃处理时, 细胞的指数生
长方式不受影响; 当以44℃处理时, 可以直接导致细胞死亡。
处理温度在42℃和43℃时, 可以诱导出现凋亡。通过流式细
胞仪检查发现, 细胞凋亡的出现总是伴随G1期细胞的下降,由此推测热诱导的肿瘤细胞凋亡出现在细胞周期的 G1
期〔 3〕 。 Go rczyca 等也认为高热诱导的肿瘤细胞凋亡主要发生
在细胞的G1期〔 4〕 。但是, Zhu 等〔 5〕 研究结果表明, 蛋白酶抑制
剂也可以增强高热诱导的细胞凋亡, 细胞凋亡水平与处于
G0? G1期细胞下降和 S 期细胞增高平行, 并据此推测蛋白酶
抑制剂可能刺激更多的G0? G1期细胞进入 S 期, S 期细胞才
是高热作用的特异细胞。 Engin〔 6〕 也认为, G1期细胞对热疗并
不敏感, 而S 期细胞对高热是非常敏感的。
在热诱导的肿瘤细胞凋亡中, 同时还发现许多与细胞凋
亡相关基因的表达也有改变。作为一种应激原, 高热使许多
功能基因关闭, 同时也诱导一些与高热应激相关的基因开
放。这些开放的基因大多与细胞的热耐受有关, 其编码的产
物一方面可以促使损伤严重的细胞进入凋亡程序, 另一方面
也保护未受损伤或损伤较轻的细胞适应这种应激环境。
Cumm ings
〔 7〕发现肿瘤细胞经过43℃处理30 m in 后, 大约
60%的细胞出现凋亡, 同时伴随c2 fo s 表达增高10倍, 其机制
尚不清楚。 St rasser 等〔 8〕报道, bcl22基因表达使热诱导的细
胞凋亡下降, 并促使细胞继续增殖, 形成热耐受。高热诱导之
后, 肿瘤细胞的拓扑异构酶ê 和热休克蛋白的基因表达升高
5倍, 但高热对拓扑异构酶é 的基因表达没有影响。拓扑异构
酶ê 和热休克蛋白被认为与肿瘤细胞的热耐受相关, 同时,拓扑异构酶ê 基因表达的升高还减轻了针对该酶的化疗药
物对肿瘤细胞的杀伤作用〔 9〕 。但是, 拓扑异构酶ê 与热疗诱
741
军事医学科学院院刊 1998年6月 第22卷 第2期
Bull A cadM ilM ed Sci, Jun 1998; Vo l 22 No 2
? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.导的细胞凋亡的关系仍然不甚明了。 L i等通过不同的标记
染色分析, 表明热诱导的细胞凋亡不同于拓扑异构酶é 诱导
的细胞凋亡〔 10〕 。 M atsumo to 等发现P53基因转染可以提高受
热小鼠纤维肉瘤细胞的存活和热敏性, 但也发现野生型P53
基因可以诱发受热后细胞的凋亡反应。由此提示, P53基因可
能是肿瘤细胞受热应激时的一个凋亡调节基因。
热休克蛋白(HSP)是高热诱导的一种适应性蛋白。现在
认为, HSP 是一种分子伴侣素, 其主要功能在于在细胞处于
应激状态时, 可以纠正新合成蛋白质的折叠和空间构象错
误, 协助转运蛋白质, 抵抗应激原引起的变性, 维持生理平
衡, 降低高热诱导的细胞凋亡〔 11〕 。如何针对这些分子消除在
热疗及其他肿瘤治疗过程中的热耐受, 可能是肿瘤治疗的另
一种途径。
治疗范围内的高热还使肿瘤细胞对一些化疗药物的敏
感性发生改变, 这也是目前临床上越来越趋向于热疗联合手
术、放疗和化疗等其他肿瘤治疗手段的基础。目前发现, 高热
和许多化疗药物具有协同杀瘤作用, 这种协同作用来源于高
热加强了肿瘤细胞对化疗药物的吸收。由于高热时肿瘤细胞
内环境及周围环境的改变, 增加了细胞对化疗药物或细胞因
子的敏感性, 抑制或减轻肿瘤细胞耐药性的产生等, 在这方
面的临床报道非常多。如: 多柔比星和博耒霉素(胆管癌细胞
株 KK247的临床试验)
〔 12〕 ; 美法仑 (恶性黑素瘤细胞株
A 2058)
〔 13〕 ; 肿瘤坏死因子 A(TN F2A ) (临床试验)
〔 14〕等。研究
还发现, 在高热条件下, 多柔比星对有和没有多柔比星抗性
的肿瘤细胞具有同样的毒性〔 15〕 ......
赵 立 宋廷惠 王德文
军事医学科学院附属医院 北京 100039
【摘要】 综述了热疗对肿瘤细胞及肿瘤组织的致伤机制。高热可以直接促进肿瘤细胞的凋亡, 加强凋亡相关基因
的表达。在整体条件下, 高热还可以从细胞代谢、微环境以及血液供应等多方面影响肿瘤组织的生长。
关键词 高热, 诱发; 肿瘤; 杀伤细胞; 应激
中国图书资料分类法分类号 R73015
M echan ism of therapeut ic ef fect of hypertherm ia on tumor
Z hao L i, S ong T ing hu i, W ang D ew en
Research Clinic, A cademy ofM ilitaryM edical Sciences, Beijing 100039
Abstract Therapeut ic effect of hyper therm ia on tumo r and its mechanism w ere review ed . Hyper therm ia could
cause apop to sis of tumo r cells and st rengthen exp ression of apop to sis2 associated gene . In v ivo, hyper therm ia could
inh ibit the grow th of tumo r in mult ip le w ays such as affect ing metabo lism, m icroenvironment and blood supp ly of
tumo r .
Key words hyper therm ia, induced; tumo r; k iller cells; st ress
赵 立, 男, 1968年7月生, 大学, 医师
1 高热对肿瘤细胞的直接杀伤作用
一般认为, 高热杀伤细胞的靶器官是细胞膜, 高热导致
细胞膜的流动性和通透性发生改变, 引起细胞内环境的变
化, 从而导致细胞的死亡。但随着近年来对细胞凋亡的认识,人们认识到了细胞凋亡在热疗中所起的作用。高热作为一种
应激因素, 增强了凋亡调节基因的表达, 并最终导致了肿瘤
细胞的凋亡。细胞膜损伤可能是细胞凋亡的继发改变〔 1〕 。
关于正常组织和肿瘤组织对高热的敏感性是否存在差
异, 有人以细胞凋亡作为指标进行了研究。纤维肉瘤细胞在
41. 5℃全身高热处理2 h 后, 4 h 内细胞凋亡达到最大值
19% , 并在24 h 后回落到对照水平。 W ade 结肠癌细胞在处
理后8 h 达到最大凋亡值43% , 处理后48 h 仍然高于对照水
平。尽管胸腺、脾脏、淋巴结、小肠和骨髓经过同样的高热处
理后也发生细胞凋亡, 但除胸腺外, 所有组织的细胞凋亡均
在4 h 内下降, 在12 h 内均未见高于对照水平。由此可见, 高
热诱导的细胞凋亡无论是从其强度还是持续时间上看, 正常
组织和肿瘤组织都有较大的差异〔 2〕 。 Yonezaw a 等对处于指
数生长期的肿瘤细胞热敏感范围及热诱导的细胞凋亡进行
了研究。结果发现, 当肿瘤细胞以41℃处理时, 细胞的指数生
长方式不受影响; 当以44℃处理时, 可以直接导致细胞死亡。
处理温度在42℃和43℃时, 可以诱导出现凋亡。通过流式细
胞仪检查发现, 细胞凋亡的出现总是伴随G1期细胞的下降,由此推测热诱导的肿瘤细胞凋亡出现在细胞周期的 G1
期〔 3〕 。 Go rczyca 等也认为高热诱导的肿瘤细胞凋亡主要发生
在细胞的G1期〔 4〕 。但是, Zhu 等〔 5〕 研究结果表明, 蛋白酶抑制
剂也可以增强高热诱导的细胞凋亡, 细胞凋亡水平与处于
G0? G1期细胞下降和 S 期细胞增高平行, 并据此推测蛋白酶
抑制剂可能刺激更多的G0? G1期细胞进入 S 期, S 期细胞才
是高热作用的特异细胞。 Engin〔 6〕 也认为, G1期细胞对热疗并
不敏感, 而S 期细胞对高热是非常敏感的。
在热诱导的肿瘤细胞凋亡中, 同时还发现许多与细胞凋
亡相关基因的表达也有改变。作为一种应激原, 高热使许多
功能基因关闭, 同时也诱导一些与高热应激相关的基因开
放。这些开放的基因大多与细胞的热耐受有关, 其编码的产
物一方面可以促使损伤严重的细胞进入凋亡程序, 另一方面
也保护未受损伤或损伤较轻的细胞适应这种应激环境。
Cumm ings
〔 7〕发现肿瘤细胞经过43℃处理30 m in 后, 大约
60%的细胞出现凋亡, 同时伴随c2 fo s 表达增高10倍, 其机制
尚不清楚。 St rasser 等〔 8〕报道, bcl22基因表达使热诱导的细
胞凋亡下降, 并促使细胞继续增殖, 形成热耐受。高热诱导之
后, 肿瘤细胞的拓扑异构酶ê 和热休克蛋白的基因表达升高
5倍, 但高热对拓扑异构酶é 的基因表达没有影响。拓扑异构
酶ê 和热休克蛋白被认为与肿瘤细胞的热耐受相关, 同时,拓扑异构酶ê 基因表达的升高还减轻了针对该酶的化疗药
物对肿瘤细胞的杀伤作用〔 9〕 。但是, 拓扑异构酶ê 与热疗诱
741
军事医学科学院院刊 1998年6月 第22卷 第2期
Bull A cadM ilM ed Sci, Jun 1998; Vo l 22 No 2
? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.导的细胞凋亡的关系仍然不甚明了。 L i等通过不同的标记
染色分析, 表明热诱导的细胞凋亡不同于拓扑异构酶é 诱导
的细胞凋亡〔 10〕 。 M atsumo to 等发现P53基因转染可以提高受
热小鼠纤维肉瘤细胞的存活和热敏性, 但也发现野生型P53
基因可以诱发受热后细胞的凋亡反应。由此提示, P53基因可
能是肿瘤细胞受热应激时的一个凋亡调节基因。
热休克蛋白(HSP)是高热诱导的一种适应性蛋白。现在
认为, HSP 是一种分子伴侣素, 其主要功能在于在细胞处于
应激状态时, 可以纠正新合成蛋白质的折叠和空间构象错
误, 协助转运蛋白质, 抵抗应激原引起的变性, 维持生理平
衡, 降低高热诱导的细胞凋亡〔 11〕 。如何针对这些分子消除在
热疗及其他肿瘤治疗过程中的热耐受, 可能是肿瘤治疗的另
一种途径。
治疗范围内的高热还使肿瘤细胞对一些化疗药物的敏
感性发生改变, 这也是目前临床上越来越趋向于热疗联合手
术、放疗和化疗等其他肿瘤治疗手段的基础。目前发现, 高热
和许多化疗药物具有协同杀瘤作用, 这种协同作用来源于高
热加强了肿瘤细胞对化疗药物的吸收。由于高热时肿瘤细胞
内环境及周围环境的改变, 增加了细胞对化疗药物或细胞因
子的敏感性, 抑制或减轻肿瘤细胞耐药性的产生等, 在这方
面的临床报道非常多。如: 多柔比星和博耒霉素(胆管癌细胞
株 KK247的临床试验)
〔 12〕 ; 美法仑 (恶性黑素瘤细胞株
A 2058)
〔 13〕 ; 肿瘤坏死因子 A(TN F2A ) (临床试验)
〔 14〕等。研究
还发现, 在高热条件下, 多柔比星对有和没有多柔比星抗性
的肿瘤细胞具有同样的毒性〔 15〕 ......
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