乙型肝炎病毒的

    耐药机制与临床处理

    上海交通大学附属瑞金医院

    感染科 陆志檬Anna S.F. Lok, MD

    Professor of Internal Medicine and

    Director of Clinical Hepatology

    University of Michigan, Ann Arbor

    Ann Arbor, Michigan

    Hepatitis B Virus Resistance:

    An Overview by a Clinician

    for a Clinical Audience一，HBV的耐药机制

    ?为什么会出現HBV耐药?耐药相关因素

    病毒 药物

    宿主

    ?每天产生病毒颗粒的量

    ? 复制的保真性

    ? 事先存在的突变株

    ? 抗病毒强度

    ? 结构

    ? 耐药基因屏障

    ?抗病毒治疗史

    ? 依从性

    ? 免疫状态

    ? 药物基因组学

    ? 体重为什么会出现HBV耐药株？

    ? HBV复制速率极高：每天产生约1012-13个病毒颗粒

    ? 自发突变率高-HBV逆转录酶缺乏校对活性：

    每复制105个碱基对产生1个错误

    ? ? 每一天 每一天HBV HBV基因组上任何一个碱基位对都有可能产 基因组上任何一个碱基位对都有可能产

    生突变 生突变

    ? 耐药突变可能在治疗前就存在interaction

    Virion

    Nucleus

    Hepatocyte

    translation

    encapsidation

    reverse transcription

    pgRNA DNA (-)

    cccDNA

    amplification

    transcription

    mRNA

    pgRNA

    AAA AAA

    AAA AAA cccDNA cccDNA

    cccDNA formation

    RC DNA

    entry

    polymerase

    DNA (+)

    (+) strand

    synthesis

    virion secretion

    ER

    HBeAg

    HBsAg

    receptor ?

    ER

    viral proteins

    secretion

    The HBV life cycle

    Zoulim et al Future Virology 2006

    Nucleoside

    analogs病毒因素显示：

    ?HBV具有高复制率、高突变率和

    cccDNA池难于清除等生物学特

    征是出現耐药的重要因素药物因素

    ?药物的结构、动力学和耐药基因

    屏障会影响耐药率什么使得耐药株成为优势株?

    Antiviral Therapy

    S S

    S

    S S

    S S S

    S

    R

    R

    R R

    R R R

    ? Survival of the fittest: selection of virus with survival

    advantage in the presence of antiviral therapy上图提示：

    ?在抗HBV药物选择性作用下，耐

    药株可由弱势株发展为优势株阿德福韦-DP 与自然底物dATP的结构相似性

    ADV-DP / dATP LAM-TP / dCTP

    ? 双磷酸阿德福韦与自然底物dATP高度相似

    微小差异 显著差异上图显示

    ? ADV药物的空间结构与体内自然底物十

    分相似，在竞争性渗入HBV DNA链中

    易获胜，可使ADV耐药减少clinicaloptions.com/hep

    4th Annual Clinical Care Options for Hepatitis Symposium: HBV Highlights1 0

    5 7 4

    25

    29 30

    2

    7 10 13

    9

    24

    41

    45

    0

    10

    20

    30

    40

    50

    60

    70

    80

    90

    100

    < QL QL - 3log 3 to 4log > 4log < QL QL - 3log 3 to 4log > 4log

    耐药率%

    HBeAg阳性1年 HBeAg阳性2年

    替比夫定

    拉米夫定

    HBeAg HBeAg阳性患者中，两治疗组 阳性患者中，两治疗组1 1年和 年和2 2年时 年时

    耐药发生率的比较 耐药发生率的比较

    24周血清HBV DNA 水平(拷贝/毫升)T184 T184 S202 S202 恩替卡韦耐药 恩替卡韦耐药 (ETVr) (ETVr) M250 M250 or or 3 3 2 + +

    ILV ILV CGI CGI

    ACFGILMS ACFGILMS

    乙肝病毒逆转录酶区耐药置换

    YMDD YMDD fingers fingers palm palm thumb thumb

    F F C C E E D D B B A A G G

    L180M L180M

    Das J Virol 2001; Das J Virol 2001; Stuyver Stuyver Hepatol 2001; Hepatol 2001; Bartholomeusz Bartholomeusz Antivir Antivir Ther 2004; Colonno Hepatology 2006; Tenney ACC 2004 Ther 2004; Colonno Hepatology 2006; Tenney ACC 2004

    M204V/I M204V/I 拉米夫定耐药 拉米夫定耐药 (LVDr) (LVDr) 1 1

    A181A/T A181A/T 阿德福韦耐药 阿德福韦耐药 (ADVr) (ADVr) N236T N236T or or 1 1

    M204I M204I 替比夫定耐药 替比夫定耐药 ( (TBVr TBVr) ) 1 1耐药的主要因素

    z “抑制病毒复制的强度”– 病毒复制被抑制至一定程度使

    新的突变无法产生

    z “基因屏障”

    病毒生存率的 病毒生存率的

    影响 影响

    药动学屏障 药动学屏障

    药物暴露量 药物暴露量

    抑制病毒复制需要的药物浓度 抑制病毒复制需要的药物浓度 2X 2X

    100X 100X

    需要置换的位点数目 需要置换的位点数目

    3

    2

    1药物因素显示

    ? 在选择或开发新药时要考虑药效、药物

    结构、和耐药基因屏障等因素宿主因素

    ? 治疗前HBV DNA的高水平，多次治疗病毒抑制不

    彻底、? 有耐药史、顺从性差、? 治疗方案和药物组合不合理，? HBV特异性CB8+细胞功能的低下

    ? 高体重指数

    均为耐药突变株产生的高危因素。二，抗病毒耐药的命名

    ? 美国NIH (2006)：

    ? 提出了耐药命名标准化的建议 。

    ? 能够导致对于核苷(酸)类似物耐药的

    HBV多聚酶基因区的氨基酸变化应该被

    称为突变株(Mutations)，而不是变异

    株(Variants)抗病毒耐药命名__临床上

    ? 基因型耐药(Genotypic Resistance)在HBV基因上出现了

    突变 ......