乳腺癌靶向治疗研究的最近进展
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参见附件(199kb)。
上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科 张凤春 唐 雷
【摘要】 乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，除了常规治疗方法以外，近年来的研究热点之一是靶向治疗，其特点是集中作用于肿瘤组织、细胞或基因，选择性地杀灭肿瘤细胞，但对人体正常组织细胞损伤较小。因此，与常规治疗方法相比，靶向治疗不仅可以提高疗效，还可以降低副作用的发生率。 本文将介绍一些近年来乳腺癌靶向治疗研究的最新进展，内容涉及生长因子、抗血管生成、细胞调亡、浸润和转移等方面。
【 关键词 】乳腺癌； 靶向治疗
【 Abstract 】 Breast cancer is the most common malignancy in women. Except traditional therapy, targeting therapy has become a popular direction, because its targets are tumor tissue, cell and gene. They can kill the cancer cells selectively without damaging of normal cells. Comparing the traditional therapy, targeting therapy is more effective and more safety. In this article we will focus on the newest approaches to targeting therapy of breast cancer, i.e. growth factor, anti-angiogenesis, apoptosis, invasion and metastases.
【 Key words 】 Breast cancer ； Targeted therapy
一、概述
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。自 20 世纪 70 年代末开始，乳腺癌的发病在全球范围内一直位居女性肿瘤的首位，并以每年 2 %的速度递增。全球每年有 120 万妇女患乳腺癌， 50 万妇女死于乳腺癌。据医学专家估计，到 2010 年，全球乳腺癌年新发病例数将达到 140 万左右。上海市乳腺癌的发病率也由 1972 年的 17.7/10 万上升到 2002 年的 52/10 万。
常规的乳腺癌治疗方法有外科手术、放射治疗、化学治疗和内分泌治疗。随着研究的深入，有越来越多的治疗方法和药物已经用于临床，这使得乳腺癌患者的长期生存率较以往有较大程度的提高。例如，乳腺癌术后采用辅助化疗或放疗，可使复发率降低约 20%~40% 。但是，对于已经转移了的乳腺癌来说，用常规的治疗手段不但没有令人满意的疗效，而且往往还伴有病人难以忍受的副作用，甚至是反作用。
近年来，乳腺癌治疗研究的一个热点就是靶向治疗，其特点是集中作用于肿瘤组织、细胞或基因，选择性地杀灭肿瘤细胞，但对人体正常组织细胞损伤较小。因此，与常规治疗方法相比，靶向治疗不仅可以提高疗效，还可以降低副作用的发生率。
本文将介绍一些近年来乳腺癌靶向治疗研究的最新进展，内容涉及生长因子、抗血管生成、细胞调亡、浸润和转移等方面。
二、针对生长因子靶向治疗
在大多数实体肿瘤细胞膜表面，都表达有表皮生长因子 (EGFR) ，可进一步分为四个亚型： HER-1(EGFR-1) ， HER-2 ， HER-3 ， HER-4 。它们与相应配体相结合后，使胞内相应结构域被 ATP 磷酸化，进而激活胞内 MAPK (促分裂原活化蛋白激酶)信号传导通路，促进细胞增殖。因此， EGFR 可以作为抑制肿瘤增殖的靶点，应用于肿瘤的治疗中。
研究显示，约有 25 ～ 30% 的乳腺癌病例，癌细胞中 HER-2/new 高表达。通过激活 MAPK 和 PI3K/Akt 通路，促进肿瘤细胞增殖，抑制调亡(图 1 )。 [1] 值得关注的是，肿瘤细胞中 HER-2/new 的表达水平与 ER 水平以及肿瘤对内分泌治疗、化疗的敏感性成反比，即 HER-2/new 水平高的肿瘤细胞中， ER 水平低，且内分泌治疗、化疗的疗效较差，因此，该类患者的预后也较差。
现在已经有多个针对 EGFR 的靶向治疗药物应用于临床了。
图 1 HER-2/new 受体及其相关的信号传导通路
(一) Trastuzumab (Herceptin)
曲妥单抗( Trastuzumab )是一种单克隆抗体，它特异性的作用于 HER-2 受体，对 HER-2 ( + )的乳腺癌患者有较好的疗效。有人曾经将 HER-2 阳性的早期乳腺癌病人分成两组进行
研究，一组在联合化疗后给予每周一次曲妥单抗治疗持续一年，另一组在联合化疗后不使用曲妥单抗治疗。结果显示，使用曲妥单抗组的 DFS ( 85.3% v 67.1% ， HR 0.48 ， P =3×10 -12 )和总的生存率均有明显提高( HR 0.67 ， P =0.015 )。 [2] 另一项大型实验是将一些完成化疗的乳腺癌病人随机的分成两组，一组接受曲妥单抗治疗 1 至 2 年，另外一组则不接受曲妥单抗治疗。结果同样显示接受曲妥单抗治疗的病人， DFS 为 2 年的比例明显升高( 85.8% v 77.4% ， HR 0.54 ， P <0.0001 )，但同时心脏毒性的发生比例增高( 7.08% v 2.21% ， P <0.001 )。 [3]
一项研究曲妥单抗( H )、多西紫杉醇( T )和卡铂( C )联用的 Ⅲ 期临床试验，将 263 个病例随机分成两个对照组，一个组使用 TH ( T 剂量为 100mg/m 2 )，另一组使用 TCH ( T 剂量为 75mg/m 2 ， C AUC=100mg/m 2 )。 H 的用法均为 2mg/kg (首次剂量为 4mg/kg )，整个联合治疗为 q3 wks ，共进行 8 个疗程，结束后继续使用 H ( q2 wks ) 6mg/kg ，直到疾病进展。结果显示两组的疗效并没有显著差异，中位 TTP ( 11.1 vs 10.4 mos ， P =0.57 )， ORR (两组均为 73% )， DR ( 10.7 vs 9.4 mos ) and CB ( 67% in both arms )。 主要副作用为：感染( 44% vs 30% 、血小板减少症( 2% vs 15% )、虚弱( 5% vs 12% )、贫血( 5% vs 11% )、腹泻( 2% vs 9% )。 TCH 组有两个病例( 1.5% )死于败血症。 LVEF (左心射血分数)减少 > 15 % 的发生比例为( 5.5 % vs 6.7 % )。 TH 组中有一个病例( 0.8% )出现有症状的 CHF (慢性心力衰竭)。 [4]
一项名为 TRAVIOTA 的实验为了研究曲妥单抗的联合用药疗效，对两组病例( RECIST 标准 Ⅳ 期 ......
上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科 张凤春 唐 雷
【摘要】 乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，除了常规治疗方法以外，近年来的研究热点之一是靶向治疗，其特点是集中作用于肿瘤组织、细胞或基因，选择性地杀灭肿瘤细胞，但对人体正常组织细胞损伤较小。因此，与常规治疗方法相比，靶向治疗不仅可以提高疗效，还可以降低副作用的发生率。 本文将介绍一些近年来乳腺癌靶向治疗研究的最新进展，内容涉及生长因子、抗血管生成、细胞调亡、浸润和转移等方面。
【 关键词 】乳腺癌； 靶向治疗
【 Abstract 】 Breast cancer is the most common malignancy in women. Except traditional therapy, targeting therapy has become a popular direction, because its targets are tumor tissue, cell and gene. They can kill the cancer cells selectively without damaging of normal cells. Comparing the traditional therapy, targeting therapy is more effective and more safety. In this article we will focus on the newest approaches to targeting therapy of breast cancer, i.e. growth factor, anti-angiogenesis, apoptosis, invasion and metastases.
【 Key words 】 Breast cancer ； Targeted therapy
一、概述
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。自 20 世纪 70 年代末开始，乳腺癌的发病在全球范围内一直位居女性肿瘤的首位，并以每年 2 %的速度递增。全球每年有 120 万妇女患乳腺癌， 50 万妇女死于乳腺癌。据医学专家估计，到 2010 年，全球乳腺癌年新发病例数将达到 140 万左右。上海市乳腺癌的发病率也由 1972 年的 17.7/10 万上升到 2002 年的 52/10 万。
常规的乳腺癌治疗方法有外科手术、放射治疗、化学治疗和内分泌治疗。随着研究的深入，有越来越多的治疗方法和药物已经用于临床，这使得乳腺癌患者的长期生存率较以往有较大程度的提高。例如，乳腺癌术后采用辅助化疗或放疗，可使复发率降低约 20%~40% 。但是，对于已经转移了的乳腺癌来说，用常规的治疗手段不但没有令人满意的疗效，而且往往还伴有病人难以忍受的副作用，甚至是反作用。
近年来，乳腺癌治疗研究的一个热点就是靶向治疗，其特点是集中作用于肿瘤组织、细胞或基因，选择性地杀灭肿瘤细胞，但对人体正常组织细胞损伤较小。因此，与常规治疗方法相比，靶向治疗不仅可以提高疗效，还可以降低副作用的发生率。
本文将介绍一些近年来乳腺癌靶向治疗研究的最新进展，内容涉及生长因子、抗血管生成、细胞调亡、浸润和转移等方面。
二、针对生长因子靶向治疗
在大多数实体肿瘤细胞膜表面，都表达有表皮生长因子 (EGFR) ，可进一步分为四个亚型： HER-1(EGFR-1) ， HER-2 ， HER-3 ， HER-4 。它们与相应配体相结合后，使胞内相应结构域被 ATP 磷酸化，进而激活胞内 MAPK (促分裂原活化蛋白激酶)信号传导通路，促进细胞增殖。因此， EGFR 可以作为抑制肿瘤增殖的靶点，应用于肿瘤的治疗中。
研究显示，约有 25 ～ 30% 的乳腺癌病例，癌细胞中 HER-2/new 高表达。通过激活 MAPK 和 PI3K/Akt 通路，促进肿瘤细胞增殖，抑制调亡(图 1 )。 [1] 值得关注的是，肿瘤细胞中 HER-2/new 的表达水平与 ER 水平以及肿瘤对内分泌治疗、化疗的敏感性成反比，即 HER-2/new 水平高的肿瘤细胞中， ER 水平低，且内分泌治疗、化疗的疗效较差，因此，该类患者的预后也较差。
现在已经有多个针对 EGFR 的靶向治疗药物应用于临床了。
图 1 HER-2/new 受体及其相关的信号传导通路
(一) Trastuzumab (Herceptin)
曲妥单抗( Trastuzumab )是一种单克隆抗体，它特异性的作用于 HER-2 受体，对 HER-2 ( + )的乳腺癌患者有较好的疗效。有人曾经将 HER-2 阳性的早期乳腺癌病人分成两组进行
研究，一组在联合化疗后给予每周一次曲妥单抗治疗持续一年，另一组在联合化疗后不使用曲妥单抗治疗。结果显示，使用曲妥单抗组的 DFS ( 85.3% v 67.1% ， HR 0.48 ， P =3×10 -12 )和总的生存率均有明显提高( HR 0.67 ， P =0.015 )。 [2] 另一项大型实验是将一些完成化疗的乳腺癌病人随机的分成两组，一组接受曲妥单抗治疗 1 至 2 年，另外一组则不接受曲妥单抗治疗。结果同样显示接受曲妥单抗治疗的病人， DFS 为 2 年的比例明显升高( 85.8% v 77.4% ， HR 0.54 ， P <0.0001 )，但同时心脏毒性的发生比例增高( 7.08% v 2.21% ， P <0.001 )。 [3]
一项研究曲妥单抗( H )、多西紫杉醇( T )和卡铂( C )联用的 Ⅲ 期临床试验，将 263 个病例随机分成两个对照组，一个组使用 TH ( T 剂量为 100mg/m 2 )，另一组使用 TCH ( T 剂量为 75mg/m 2 ， C AUC=100mg/m 2 )。 H 的用法均为 2mg/kg (首次剂量为 4mg/kg )，整个联合治疗为 q3 wks ，共进行 8 个疗程，结束后继续使用 H ( q2 wks ) 6mg/kg ，直到疾病进展。结果显示两组的疗效并没有显著差异，中位 TTP ( 11.1 vs 10.4 mos ， P =0.57 )， ORR (两组均为 73% )， DR ( 10.7 vs 9.4 mos ) and CB ( 67% in both arms )。 主要副作用为：感染( 44% vs 30% 、血小板减少症( 2% vs 15% )、虚弱( 5% vs 12% )、贫血( 5% vs 11% )、腹泻( 2% vs 9% )。 TCH 组有两个病例( 1.5% )死于败血症。 LVEF (左心射血分数)减少 > 15 % 的发生比例为( 5.5 % vs 6.7 % )。 TH 组中有一个病例( 0.8% )出现有症状的 CHF (慢性心力衰竭)。 [4]
一项名为 TRAVIOTA 的实验为了研究曲妥单抗的联合用药疗效，对两组病例( RECIST 标准 Ⅳ 期 ......
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