乳腺癌靶向治疗研究的最近进展
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参见附件(199KB)。
上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科 张凤春 唐 雷
【摘要】 乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，除了常规治疗方法以外，近年来的研究热点之一是靶向治疗，其特点是集中作用于肿瘤组织、细胞或基因，选择性地杀灭肿瘤细胞，但对人体正常组织细胞损伤较小。因此，与常规治疗方法相比，靶向治疗不仅可以提高疗效，还可以降低副作用的发生率。 本文将介绍一些近年来乳腺癌靶向治疗研究的最新进展，内容涉及生长因子、抗血管生成、细胞调亡、浸润和转移等方面。
【 关键词 】乳腺癌； 靶向治疗
【 Abstract 】 Breast cancer is the most common malignancy in women. Except traditional therapy, targeting therapy has become a popular direction, because its targets are tumor tissue, cell and gene. They can kill the cancer cells selectively without damaging of normal cells. Comparing the traditional therapy, targeting therapy is more effective and more safety. In this article we will focus on the newest approaches to targeting therapy of breast cancer, i.e. growth factor, anti-angiogenesis, apoptosis, invasion and metastases.
【 Key words 】 Breast cancer ； Targeted therapy
一、概述
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。自 20 世纪 70 年代末开始，乳腺癌的发病在全球范围内一直位居女性肿瘤的首位，并以每年 2 %的速度递增。全球每年有 120 万妇女患乳腺癌， 50 万妇女死于乳腺癌。据医学专家估计，到 2010 年，全球乳腺癌年新发病例数将达到 140 万左右。上海市乳腺癌的发病率也由 1972 年的 17.7/10 万上升到 2002 年的 52/10 万。
常规的乳腺癌治疗方法有外科手术、放射治疗、化学治疗和内分泌治疗。随着研究的深入，有越来越多的治疗方法和药物已经用于临床，这使得乳腺癌患者的长期生存率较以往有较大程度的提高。例如，乳腺癌术后采用辅助化疗或放疗，可使复发率降低约 20%~40% 。但是，对于已经转移了的乳腺癌来说，用常规的治疗手段不但没有令人满意的疗效，而且往往还伴有病人难以忍受的副作用，甚至是反作用。
近年来，乳腺癌治疗研究的一个热点就是靶向治疗，其特点是集中作用于肿瘤组织、细胞或基因，选择性地杀灭肿瘤细胞，但对人体正常组织细胞损伤较小。因此，与常规治疗方法相比，靶向治疗不仅可以提高疗效，还可以降低副作用的发生率。
本文将介绍一些近年来乳腺癌靶向治疗研究的最新进展，内容涉及生长因子、抗血管生成、细胞调亡、浸润和转移等方面。
二、针对生长因子靶向治疗
在大多数实体肿瘤细胞膜表面，都表达有表皮生长因子 (EGFR) ，可进一步分为四个亚型： HER-1(EGFR-1) ， HER-2 ， HER-3 ， HER-4 。它们与相应配体相结合后，使胞内相应结构域被 ATP 磷酸化，进而激活胞内 MAPK (促分裂原活化蛋白激酶)信号传导通路，促进细胞增殖。因此， EGFR 可以作为抑制肿瘤增殖的靶点，应用于肿瘤的治疗中。
研究显示，约有 25 ～ 30% 的乳腺癌病例，癌细胞中 HER-2/new 高表达。通过激活 MAPK 和 PI3K/Akt 通路，促进肿瘤细胞增殖，抑制调亡(图 1 )。 [1] 值得关注的是，肿瘤细胞中 HER-2/new 的表达水平与 ER 水平以及肿瘤对内分泌治疗、化疗的敏感性成反比，即 HER-2/new 水平高的肿瘤细胞中， ER 水平低，且内分泌治疗、化疗的疗效较差，因此，该类患者的预后也较差。
现在已经有多个针对 EGFR 的靶向治疗药物应用于临床了。
图 1 HER-2/new 受体及其相关的信号传导通路
(一) Trastuzumab (Herceptin)
曲妥单抗( Trastuzumab )是一种单克隆抗体，它特异性的作用于 HER-2 受体，对 HER-2 ( + )的乳腺癌患者有较好的疗效。有人曾经将 HER-2 阳性的早期乳腺癌病人分成两组进行
研究，一组在联合化疗后给予每周一次曲妥单抗治疗持续一年，另一组在联合化疗后不使用曲妥单抗治疗。结果显示，使用曲妥单抗组的 DFS ( 85.3% v 67.1% ， HR 0.48 ， P =3×10 -12 )和总的生存率均有明显提高( HR 0.67 ， P =0.015 )。 [2] 另一项大型实验是将一些完成化疗的乳腺癌病人随机的分成两组，一组接受曲妥单抗治疗 1 至 2 年，另外一组则不接受曲妥单抗治疗。结果同样显示接受曲妥单抗治疗的病人， DFS 为 2 年的比例明显升高( 85.8% v 77.4% ， HR 0.54 ， P <0.0001 )，但同时心脏毒性的发生比例增高( 7.08% v 2.21% ， P <0.001 )。 [3]
一项研究曲妥单抗( H )、多西紫杉醇( T )和卡铂( C )联用的 Ⅲ 期临床试验，将 263 个病例随机分成两个对照组，一个组使用 TH ( T 剂量为 100mg/m 2 )，另一组使用 TCH ( T 剂量为 75mg/m 2 ， C AUC=100mg/m 2 )。 H 的用法均为 2mg/kg (首次剂量为 4mg/kg )，整个联合治疗为 q3 wks ，共进行 8 个疗程，结束后继续使用 H ( q2 wks ) 6mg/kg ，直到疾病进展。结果显示两组的疗效并没有显著差异，中位 TTP ( 11.1 vs 10.4 mos ， P =0.57 )， ORR (两组均为 73% )， DR ( 10.7 vs 9.4 mos ) and CB ( 67% in both arms )。 主要副作用为：感染( 44% vs 30% 、血小板减少症( 2% vs 15% )、虚弱( 5% vs 12% )、贫血( 5% vs 11% )、腹泻( 2% vs 9% )。 TCH 组有两个病例( 1.5% )死于败血症。 LVEF (左心射血分数)减少 > 15 % 的发生比例为( 5.5 % vs 6.7 % )。 TH 组中有一个病例( 0.8% )出现有症状的 CHF (慢性心力衰竭)。 [4]
一项名为 TRAVIOTA 的实验为了研究曲妥单抗的联合用药疗效，对两组病例( RECIST 标准 Ⅳ 期， HER2 + ( IHC3+ 或 FISH+ )，为接受过化疗和曲妥单抗治疗， LVEF>50% )同时给予曲妥单抗( H )，并分别联合使用长春瑞滨( V )和紫杉醇( T )。结果显示曲妥单抗与长春瑞滨联合使用的疗效好于与紫杉醇联合，具体结果见下表 1 。 [5]
表 1 H+V 和 H+T 的疗效
H+V H+T P 值 病例数 41 40 有效率 66% 95% CI 49-80% 58% 95% CI 41-73% 0.50 中位 TTP 8.5 个月 6 个月 0.09
另一项临床实验将紫杉醇( P ， 175mg/m 2 ， >3hr ， d1 )、聚乙二醇化脂质体多柔比星( PLD ， 35mg/m 2 ， >1hr ， d1 )和曲妥单抗( H ， 6mg/kg ，首次 8mg/kg ， >90min ， d1 )联合使用作为 HER-2 ( + ) MBC 患者的一线治疗方案，每 3 周为一个周期，结果显示出 H+P+PLD 具有较好的疗效和耐受性， 19 名患者中位化疗周期为 6 个， PLD 起始剂量为 35mg/m 2 ，但其中有 6 位患者( 25% )因出现了 3 级手足综合症( HFS )而减量。 [6]
关于心脏毒性的研究发现，大多数病例的心脏毒性均为可逆的，如果患者本身就有心脏病史，可以在心脏病控制良好的前提下考虑使用曲妥单抗。 [7] 当曲妥单抗与化疗药物，特别是蒽环类抗生素(阿霉素)，联合使用时会增加心脏毒性的发生率，并且表现为蒽环类抗生素原有心脏毒性症状的加重。其机制目前还在研究中，单已有数据显示 HER-2 信号传导通路在其中可能起到了重要的作用，因为心肌细胞中也有 HER-2 受体表达。如果真的是这样，那就有望通过一些基本临床手段来治疗这种副作用。 [8]
另一项实验将 PLD (多柔比星脂质体)与曲妥单抗联合应用，结果显示患者耐受性好，疗效佳(有效率 52% ，其中 38% 病情稳定；中位随访时间 13.9 个月，众位无进展生存期 12 个月)，虽然在 53 个病例中有 3 例出现了心脏毒性，但是仅限于无临床表现的 LVEF (左心室射血分数)的下降。 [9]
此外，最近有研究表明，使用曲妥单抗首次治疗后 1 年内复发的可能性依然较大，很多患者可以产生耐药性。这可能有很多方面的原因。 PI 3 K (磷脂酰肌醇 3 激酶) /Akt 通路可能与之有关，因为通过激活这两种通路，可以同时激活包括 HER-2 相关受体和非 HER 家族受体(如胰岛素样生长因子 -1 受体)在内的多种信号传导通路，最终使得细胞产生抗药性。肿瘤抑制基因 PTEN 失去对 Akt 的负调节作用，也会导致 Akt 信号的增强，使得细胞对曲妥单抗的敏感性降低。 MUC-4 (粘蛋白 -4 )可以通过其空间位阻效应来降低曲妥单抗与其靶点 HER2 的结合作用，从而影响其疗效。因此，针对以上这些分子靶点的治疗方法，可能会大大提高曲妥单抗的疗效。 [10]
(二) gefitinib (irresa ， ZD1839)
吉非替尼( gefitinib ， irresa ， ZD1839 ，易瑞沙)是一种低分子量的 EGRR 酪氨酸激酶抑制剂，通过与三磷酸腺苷竞争性结合 EGFR ，抑制 EGFR 胞内酪氨酸激酶磷酸化，阻断下游信号传导。临床上首先将它应用于 NSCLC 的治疗中。但是最近，也有关于乳腺癌方面的研究正在进行中。
一项关于吉非替尼与多西紫杉醇联合作为乳腺癌一线治疗的 Ⅱ 期临床试验，选择了 41 位 MBC 病人，均给予口服 gefitinib ( 250mg/ d )同时静脉给予多西紫杉醇( 14 人 75 mg /m 2 ； 27 人 100 mg /m 2 ， d1 ， 3 周为一个周期)。结果显示疗效和耐受性与多西紫杉醇的剂量无关。有 22 位患者( 54% )达到缓解( CR+PR )。这 22 名患者治疗六周期后继续给予吉非替尼单药治疗，又有两位患者由 PR 转为 CR 。此项治疗的疗效与 ER 表达有关， ER ( + )的患者有 70% 达到缓解， ER ( - )的患者只有 21% 达到缓解，两者有显著性差异( P =0.01 )。副作用主要是嗜中性粒细胞减少( 49% )、腹泻( 10% )、痤疮样皮疹( 5% )、贫血( 2% )。随访还在继续进行中。 [11]
(三) Cetuximab ( Erbitux ， IMC-225 )
Cetuximab ( Erbitux ， IMC-225 ，艾比特思)是目前 04 年 2 月初被 FDA 批准上市的一种抗 EGFR 单克隆抗体，与伊利替康联用，主要用于治疗 EGFR 阳性，含伊利替康方案治疗失败的转移性结直肠癌，单药用于不能耐受伊利替康的 EGFR 阳性晚期结直肠癌的治疗。
近来，有不少研究机构也开始尝试用 Cetuximab 治疗乳腺癌。其中之一是将其他抗肿瘤药物做成脂质体，再将脂质体与 Cetuximab 联合，利用 Cetuximab 可以与 EGFR 特异性结合，将抗肿瘤药物直接、特异性的输送到 EGFR 高表达或突变的 EGFRvⅢ 肿瘤细胞中，经体内实验证实，抗肿瘤药物的半衰期延长( t1/2=21h )，瘤体中的药物浓度上升到 15%ID/g 。 [12] 这些结果显示了 Cetuximab 将来可能应用于 EGFR 高表达的乳腺癌的治疗中。
(四) Pertuzumab (Omnitarg, 2C4)
Pertuzumab 是一种重组的单克隆抗体，与 HER-2 受体胞外结构域 II 区结合，抑制二聚体的形成，抑制受体介导的信号转导通路。这可能部分解释 Pertuzumab 抑制 HER2 低表达肿瘤的生长的原因，而 Herceptin 与 HER2 受体的细胞外 IV 区结合，二聚体的形成不涉及 IV 区，因此 Herceptin 只针对 HER2 过表达的乳腺癌患者有效。 [13] 目前正在进行 Pertuzumab 治疗 HER2 低表达的晚期乳腺癌的 II 期临床试验。
(五) Erlotinib (Tarceva)
埃罗替尼是一种小分子化合物，喹唑啉类似物，也是一种表皮生长因子受体 EGFR 拮抗剂。通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争性结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部位，抑制磷酸化反应，从而阻断向下有增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖的 HER-1/EGFR 的活性，达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。
此外，还有人将 Erlotinib 和 Pertuzumab 联合使用，以期同时抑制 HER-1/EGFR 和 HER-2 的活性。经过小鼠实验证实，联合用药的疗效要明显好于单独用药。 [14]
(六) Lapatinib
Lapatinib 是一种新型的靶向治疗药物，它可以同时抑制 EGFR 和 ErbB-2 的酪氨酸磷酸化、 Erk1/2 磷酸化、 AKT 磷酸化和周期素 D ，从而抑制了肿瘤的生长。体外实验显示 Lapatinib 具有较高的效价， 50% 细胞抑制浓度 <0.2μM 。 [15,16]......（后略) ......
上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科 张凤春 唐 雷
【摘要】 乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，除了常规治疗方法以外，近年来的研究热点之一是靶向治疗，其特点是集中作用于肿瘤组织、细胞或基因，选择性地杀灭肿瘤细胞，但对人体正常组织细胞损伤较小。因此，与常规治疗方法相比，靶向治疗不仅可以提高疗效，还可以降低副作用的发生率。 本文将介绍一些近年来乳腺癌靶向治疗研究的最新进展，内容涉及生长因子、抗血管生成、细胞调亡、浸润和转移等方面。
【 关键词 】乳腺癌； 靶向治疗
【 Abstract 】 Breast cancer is the most common malignancy in women. Except traditional therapy, targeting therapy has become a popular direction, because its targets are tumor tissue, cell and gene. They can kill the cancer cells selectively without damaging of normal cells. Comparing the traditional therapy, targeting therapy is more effective and more safety. In this article we will focus on the newest approaches to targeting therapy of breast cancer, i.e. growth factor, anti-angiogenesis, apoptosis, invasion and metastases.
【 Key words 】 Breast cancer ； Targeted therapy
一、概述
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。自 20 世纪 70 年代末开始，乳腺癌的发病在全球范围内一直位居女性肿瘤的首位，并以每年 2 %的速度递增。全球每年有 120 万妇女患乳腺癌， 50 万妇女死于乳腺癌。据医学专家估计，到 2010 年，全球乳腺癌年新发病例数将达到 140 万左右。上海市乳腺癌的发病率也由 1972 年的 17.7/10 万上升到 2002 年的 52/10 万。
常规的乳腺癌治疗方法有外科手术、放射治疗、化学治疗和内分泌治疗。随着研究的深入，有越来越多的治疗方法和药物已经用于临床，这使得乳腺癌患者的长期生存率较以往有较大程度的提高。例如，乳腺癌术后采用辅助化疗或放疗，可使复发率降低约 20%~40% 。但是，对于已经转移了的乳腺癌来说，用常规的治疗手段不但没有令人满意的疗效，而且往往还伴有病人难以忍受的副作用，甚至是反作用。
近年来，乳腺癌治疗研究的一个热点就是靶向治疗，其特点是集中作用于肿瘤组织、细胞或基因，选择性地杀灭肿瘤细胞，但对人体正常组织细胞损伤较小。因此，与常规治疗方法相比，靶向治疗不仅可以提高疗效，还可以降低副作用的发生率。
本文将介绍一些近年来乳腺癌靶向治疗研究的最新进展，内容涉及生长因子、抗血管生成、细胞调亡、浸润和转移等方面。
二、针对生长因子靶向治疗
在大多数实体肿瘤细胞膜表面，都表达有表皮生长因子 (EGFR) ，可进一步分为四个亚型： HER-1(EGFR-1) ， HER-2 ， HER-3 ， HER-4 。它们与相应配体相结合后，使胞内相应结构域被 ATP 磷酸化，进而激活胞内 MAPK (促分裂原活化蛋白激酶)信号传导通路，促进细胞增殖。因此， EGFR 可以作为抑制肿瘤增殖的靶点，应用于肿瘤的治疗中。
研究显示，约有 25 ～ 30% 的乳腺癌病例，癌细胞中 HER-2/new 高表达。通过激活 MAPK 和 PI3K/Akt 通路，促进肿瘤细胞增殖，抑制调亡(图 1 )。 [1] 值得关注的是，肿瘤细胞中 HER-2/new 的表达水平与 ER 水平以及肿瘤对内分泌治疗、化疗的敏感性成反比，即 HER-2/new 水平高的肿瘤细胞中， ER 水平低，且内分泌治疗、化疗的疗效较差，因此，该类患者的预后也较差。
现在已经有多个针对 EGFR 的靶向治疗药物应用于临床了。
图 1 HER-2/new 受体及其相关的信号传导通路
(一) Trastuzumab (Herceptin)
曲妥单抗( Trastuzumab )是一种单克隆抗体，它特异性的作用于 HER-2 受体，对 HER-2 ( + )的乳腺癌患者有较好的疗效。有人曾经将 HER-2 阳性的早期乳腺癌病人分成两组进行
研究，一组在联合化疗后给予每周一次曲妥单抗治疗持续一年，另一组在联合化疗后不使用曲妥单抗治疗。结果显示，使用曲妥单抗组的 DFS ( 85.3% v 67.1% ， HR 0.48 ， P =3×10 -12 )和总的生存率均有明显提高( HR 0.67 ， P =0.015 )。 [2] 另一项大型实验是将一些完成化疗的乳腺癌病人随机的分成两组，一组接受曲妥单抗治疗 1 至 2 年，另外一组则不接受曲妥单抗治疗。结果同样显示接受曲妥单抗治疗的病人， DFS 为 2 年的比例明显升高( 85.8% v 77.4% ， HR 0.54 ， P <0.0001 )，但同时心脏毒性的发生比例增高( 7.08% v 2.21% ， P <0.001 )。 [3]
一项研究曲妥单抗( H )、多西紫杉醇( T )和卡铂( C )联用的 Ⅲ 期临床试验，将 263 个病例随机分成两个对照组，一个组使用 TH ( T 剂量为 100mg/m 2 )，另一组使用 TCH ( T 剂量为 75mg/m 2 ， C AUC=100mg/m 2 )。 H 的用法均为 2mg/kg (首次剂量为 4mg/kg )，整个联合治疗为 q3 wks ，共进行 8 个疗程，结束后继续使用 H ( q2 wks ) 6mg/kg ，直到疾病进展。结果显示两组的疗效并没有显著差异，中位 TTP ( 11.1 vs 10.4 mos ， P =0.57 )， ORR (两组均为 73% )， DR ( 10.7 vs 9.4 mos ) and CB ( 67% in both arms )。 主要副作用为：感染( 44% vs 30% 、血小板减少症( 2% vs 15% )、虚弱( 5% vs 12% )、贫血( 5% vs 11% )、腹泻( 2% vs 9% )。 TCH 组有两个病例( 1.5% )死于败血症。 LVEF (左心射血分数)减少 > 15 % 的发生比例为( 5.5 % vs 6.7 % )。 TH 组中有一个病例( 0.8% )出现有症状的 CHF (慢性心力衰竭)。 [4]
一项名为 TRAVIOTA 的实验为了研究曲妥单抗的联合用药疗效，对两组病例( RECIST 标准 Ⅳ 期， HER2 + ( IHC3+ 或 FISH+ )，为接受过化疗和曲妥单抗治疗， LVEF>50% )同时给予曲妥单抗( H )，并分别联合使用长春瑞滨( V )和紫杉醇( T )。结果显示曲妥单抗与长春瑞滨联合使用的疗效好于与紫杉醇联合，具体结果见下表 1 。 [5]
表 1 H+V 和 H+T 的疗效
H+V H+T P 值 病例数 41 40 有效率 66% 95% CI 49-80% 58% 95% CI 41-73% 0.50 中位 TTP 8.5 个月 6 个月 0.09
另一项临床实验将紫杉醇( P ， 175mg/m 2 ， >3hr ， d1 )、聚乙二醇化脂质体多柔比星( PLD ， 35mg/m 2 ， >1hr ， d1 )和曲妥单抗( H ， 6mg/kg ，首次 8mg/kg ， >90min ， d1 )联合使用作为 HER-2 ( + ) MBC 患者的一线治疗方案，每 3 周为一个周期，结果显示出 H+P+PLD 具有较好的疗效和耐受性， 19 名患者中位化疗周期为 6 个， PLD 起始剂量为 35mg/m 2 ，但其中有 6 位患者( 25% )因出现了 3 级手足综合症( HFS )而减量。 [6]
关于心脏毒性的研究发现，大多数病例的心脏毒性均为可逆的，如果患者本身就有心脏病史，可以在心脏病控制良好的前提下考虑使用曲妥单抗。 [7] 当曲妥单抗与化疗药物，特别是蒽环类抗生素(阿霉素)，联合使用时会增加心脏毒性的发生率，并且表现为蒽环类抗生素原有心脏毒性症状的加重。其机制目前还在研究中，单已有数据显示 HER-2 信号传导通路在其中可能起到了重要的作用，因为心肌细胞中也有 HER-2 受体表达。如果真的是这样，那就有望通过一些基本临床手段来治疗这种副作用。 [8]
另一项实验将 PLD (多柔比星脂质体)与曲妥单抗联合应用，结果显示患者耐受性好，疗效佳(有效率 52% ，其中 38% 病情稳定；中位随访时间 13.9 个月，众位无进展生存期 12 个月)，虽然在 53 个病例中有 3 例出现了心脏毒性，但是仅限于无临床表现的 LVEF (左心室射血分数)的下降。 [9]
此外，最近有研究表明，使用曲妥单抗首次治疗后 1 年内复发的可能性依然较大，很多患者可以产生耐药性。这可能有很多方面的原因。 PI 3 K (磷脂酰肌醇 3 激酶) /Akt 通路可能与之有关，因为通过激活这两种通路，可以同时激活包括 HER-2 相关受体和非 HER 家族受体(如胰岛素样生长因子 -1 受体)在内的多种信号传导通路，最终使得细胞产生抗药性。肿瘤抑制基因 PTEN 失去对 Akt 的负调节作用，也会导致 Akt 信号的增强，使得细胞对曲妥单抗的敏感性降低。 MUC-4 (粘蛋白 -4 )可以通过其空间位阻效应来降低曲妥单抗与其靶点 HER2 的结合作用，从而影响其疗效。因此，针对以上这些分子靶点的治疗方法，可能会大大提高曲妥单抗的疗效。 [10]
(二) gefitinib (irresa ， ZD1839)
吉非替尼( gefitinib ， irresa ， ZD1839 ，易瑞沙)是一种低分子量的 EGRR 酪氨酸激酶抑制剂，通过与三磷酸腺苷竞争性结合 EGFR ，抑制 EGFR 胞内酪氨酸激酶磷酸化，阻断下游信号传导。临床上首先将它应用于 NSCLC 的治疗中。但是最近，也有关于乳腺癌方面的研究正在进行中。
一项关于吉非替尼与多西紫杉醇联合作为乳腺癌一线治疗的 Ⅱ 期临床试验，选择了 41 位 MBC 病人，均给予口服 gefitinib ( 250mg/ d )同时静脉给予多西紫杉醇( 14 人 75 mg /m 2 ； 27 人 100 mg /m 2 ， d1 ， 3 周为一个周期)。结果显示疗效和耐受性与多西紫杉醇的剂量无关。有 22 位患者( 54% )达到缓解( CR+PR )。这 22 名患者治疗六周期后继续给予吉非替尼单药治疗，又有两位患者由 PR 转为 CR 。此项治疗的疗效与 ER 表达有关， ER ( + )的患者有 70% 达到缓解， ER ( - )的患者只有 21% 达到缓解，两者有显著性差异( P =0.01 )。副作用主要是嗜中性粒细胞减少( 49% )、腹泻( 10% )、痤疮样皮疹( 5% )、贫血( 2% )。随访还在继续进行中。 [11]
(三) Cetuximab ( Erbitux ， IMC-225 )
Cetuximab ( Erbitux ， IMC-225 ，艾比特思)是目前 04 年 2 月初被 FDA 批准上市的一种抗 EGFR 单克隆抗体，与伊利替康联用，主要用于治疗 EGFR 阳性，含伊利替康方案治疗失败的转移性结直肠癌，单药用于不能耐受伊利替康的 EGFR 阳性晚期结直肠癌的治疗。
近来，有不少研究机构也开始尝试用 Cetuximab 治疗乳腺癌。其中之一是将其他抗肿瘤药物做成脂质体，再将脂质体与 Cetuximab 联合，利用 Cetuximab 可以与 EGFR 特异性结合，将抗肿瘤药物直接、特异性的输送到 EGFR 高表达或突变的 EGFRvⅢ 肿瘤细胞中，经体内实验证实，抗肿瘤药物的半衰期延长( t1/2=21h )，瘤体中的药物浓度上升到 15%ID/g 。 [12] 这些结果显示了 Cetuximab 将来可能应用于 EGFR 高表达的乳腺癌的治疗中。
(四) Pertuzumab (Omnitarg, 2C4)
Pertuzumab 是一种重组的单克隆抗体，与 HER-2 受体胞外结构域 II 区结合，抑制二聚体的形成，抑制受体介导的信号转导通路。这可能部分解释 Pertuzumab 抑制 HER2 低表达肿瘤的生长的原因，而 Herceptin 与 HER2 受体的细胞外 IV 区结合，二聚体的形成不涉及 IV 区，因此 Herceptin 只针对 HER2 过表达的乳腺癌患者有效。 [13] 目前正在进行 Pertuzumab 治疗 HER2 低表达的晚期乳腺癌的 II 期临床试验。
(五) Erlotinib (Tarceva)
埃罗替尼是一种小分子化合物，喹唑啉类似物，也是一种表皮生长因子受体 EGFR 拮抗剂。通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争性结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部位，抑制磷酸化反应，从而阻断向下有增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖的 HER-1/EGFR 的活性，达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。
此外，还有人将 Erlotinib 和 Pertuzumab 联合使用，以期同时抑制 HER-1/EGFR 和 HER-2 的活性。经过小鼠实验证实，联合用药的疗效要明显好于单独用药。 [14]
(六) Lapatinib
Lapatinib 是一种新型的靶向治疗药物，它可以同时抑制 EGFR 和 ErbB-2 的酪氨酸磷酸化、 Erk1/2 磷酸化、 AKT 磷酸化和周期素 D ，从而抑制了肿瘤的生长。体外实验显示 Lapatinib 具有较高的效价， 50% 细胞抑制浓度 <0.2μM 。 [15,16]......（后略) ......
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