国内专家论坛

    复发转移性结直肠癌的化疗进展

    上海复旦大学肿瘤医院 复旦大学上海医学院肿瘤学系化疗科 李进

    结直肠癌是消化系统的高发恶性肿瘤之一, 据

    统计发病率在全球范围内位于恶性肿瘤第三位, 在

    经济发达地区已经上升为第二位1。结直肠癌也是

    全球癌症导致死亡的主要原因之一。大约 19% 结

    直肠癌病人为转移性, 结直肠癌总五年存活率为

    63% , 但复发转移性结直肠癌的五年生存率只有

    5% ～8%。目前, 复发转移性结直肠癌主要的治疗

    手段是化疗, 已有的研究证实, 与最佳支持治疗

    ( BSC) 相比,化疗能够延长患者的生存期,并改善生

    活质量。接受传统化疗的患者中位生存期大约为

    7 . 5 ～12 个月, 新一代化疗药物的联合使用可使中

    位生存期延长到 20 个月2。而接受 BSC 患者生存期

    仅 3 ～5 个月左右,因此复发转移性结直肠癌患者应

    接受化疗已经达成共识, 而标准的化疗方案也逐渐

    明朗。除了对细胞毒性药物进一步研究外, 近年来

    还研究了小分子靶向药物和单克隆抗体在复发转移

    性结直肠癌的应用, 得到了许多令人鼓舞的新研究

    成果。特别是近来应用单克隆抗体与化疗联合方案

    可使中位生存期延长到 24 个月左右,这是结直肠癌

    治疗史上了不起的进步。本文就近年来的内科治疗

    进展作一综述。

    氟尿嘧啶及其衍生物

    自 1957 以来, 氟尿嘧啶( fluorouracil , 5-FU) 一

    直是结直肠癌治疗最主要的药物, 最初与左旋咪唑

    联合 用 药, 后来 发现 通 过与 亚 叶酸 钙 ( calcium

    folinate, CF) 联合用药可以明显提高疗效。现在 CF

    已经完全取代了左旋咪唑, 用于 5-FU 的联合化疗。

    CF 是一种还原型叶酸, 可以稳定 5-FU 与胸苷酸合

    成酶的结合, 三者紧密结合形成三联体,从而增强了

    5 -FU 对 DNA 合成的抑制。在晚期结直肠癌患者

    中, 5-FU 与 CF 的治疗到目前仍然是晚期结直肠癌

    的标准治疗, 有效率大约在 20% 左右, 并使中位生

    存期从最佳支持的大约 6 个月延长至 11 个月。为

    了克服 5-FU 的毒副反应,特别是 5-FU 的骨髓毒性,de Gramont 采用部分连续静脉滴注 5 -FU 的方式( 5-

    FU 400 mg /m2

    静注 + CF 200 mg/m2

    静滴, 继之以

    5 -FU 600 mg/m2

    22 小时持续静滴第 1, 2 天) , 除了

    手足综合征的发生率有增加外, 血液系统和胃肠道

    系统毒性反应明显减少3。此外, 研究还发现, 持续

    静滴的方式比快速静注更为有效, 不管是单独应用

    还是与新一代抗癌药物联合应用都已得到证实。因

    此, 以 Mayo 方案为代表的静注 5-FU 的方式已不推

    荐在临床 上使用。鉴于 持续静 滴的优 越性, de

    Gramont 后来又对其方案进行了改良, 取消了第 2

    天 5-FU 静注及 CF 的静滴, 增加第 1 天 CF 用量,以

    及增加持续两天滴注的 5-FU 量。最近有趋势将 5-

    FU 全部采用持续静滴, 如 AIO 方案为 CF 500 mg /

    m2

    2 小时静滴,随后 5-FU ( 2. 6 g /m2) 持续静滴 24

    小时, 每周一次( 6 次/8 周) , 中位生存期达到 16 . 9

    个月, 比以往的 Mayo 方案延长了近 6 个月。

    1998 年,卡培他滨应用于临床, 其机理模拟了

    静脉持续滴注 5-FU 的药动学。卡培他滨经口服吸

    收, 是一种经过 3 步酶代谢后转化为 5-FU 的前体药

    物。卡培他滨的不良反应与长时间持续静滴 5-FU

    时相似, 手足综合征更为突出,但中性白细胞减少发

    生率明显减少。有 2 项对卡培他滨与 Mayo 方案进

    行比较的随机临床试验报告表明, 接受卡培他滨治

    疗的患者客观有效率( 有效率) 有中等程度的提高

    ( 19% ～ 25%对15% ) ,两种治疗方案的总生存期中

    位数相似( 12 ～ 13 个月) 。接受静脉使用 5-FU 方案

    治疗的患者更可能发生口腔溃疡和骨髓抑制, 而被

    分配接受卡培他滨治疗患者的手足综合征发生率升

    1 7 英国医学杂志中文版 2006 年 9 月增刊国内专家论坛

    高。后来的研究发现, 从治疗疗效和生存方面来说,卡培他滨与 de Gramont 方案基本相同。

    替加氟/尿嘧啶( 优福定, UFT) 由于高效低毒、应用方便的特点在近期又引起了重视, Popa 等在

    2005 年 ASCO 大会交流了其主持的Ⅲ期临床研究。

    该研究入组了 58 例 75 岁以上的结直肠癌患者, 平

    均年龄 81 岁,口服优福定 100 mg /m2

    和 CF 30 mg,每 8 小时一次, 28 天, 休息 7 天。在毒性反应上,该

    方案 非 常 轻 微。CR: 2 例 ( 3 . 5% ) , PR: 9 例

    ( 15. 5% ) 。中位肿瘤进展时间为 19 周, 总生存时

    间为 11. 8 个月。作者认为优福定联合 CF 的口服

    方案, 对老年结直肠癌患者很安全,而且疗效与静脉

    应用 5-FU/CF 相近。

    S1 是一种新型的氟嘧啶衍生物口服抗癌药, 它

    包括替加氟及两个调节剂: 吉美嘧啶和奥替拉西。

    CDHP 能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从 FT 释

    放出来的 5-FU 的分解代谢。CDHP 有助于长时间

    维持血中和肿瘤组织中 5-FU 有效浓度,从而取得与

    5 -FU 持续静脉输注类似的疗效。Oxo 能够阻断 5-

    FU 的磷酸化。口服给药之后, Oxo 在胃肠组织中具

    有很高的分布浓度, 从而影响 5-FU 在胃肠道的分

    布, 进而降低5-FU 毒性的作用。这种正处于开发中

    的药物可提高口服氟嘧啶制剂的临床优点, 并改善

    其胃肠毒性的缺点。S1 一线化疗对晚期结直肠癌

    进行临床Ⅱ期临床研究显示: 应用 S1 剂量 40 mg /

    m2

    ,每天 2 次, 给药二周休息二周, 在 63 名中, 缓解

    率为 35 . 5%。38 名患者参加了另一项研究, 缓解率

    为 39 . 5%。S1 单药治疗能获得 35%以上的近期疗

    效是一个值得关注的成果, S1 联合方案治疗晚期结

    直肠癌的临床试验正在进行之中, 期待得到满意的

    疗效。

    伊立替康

    伊立替康( irinotecan, CPT-11) 是喜树碱的半合

    成衍生物, 通过与拓扑异构酶Ⅰ相互作用而起细胞

    毒作用。伊立替康是近年来发现的对转移性结直肠

    癌有非常明显治疗作用的化疗药物之一。

    伊立替康联合 5-FU/CF 治疗晚期结直肠癌的

    研究是在有明确的二线治疗结果的基础上进行的,两项随机分组临床研究结果显示, 伊立替康单药用

    于 5-FU 治疗失败的晚期结直肠癌患者,中位总生存

    时间比最佳支持治疗提高 2 ～3 个月。这些试验包

    括 Saltz 的临床试验、 Douillard( V303 试验) , 比较了

    CF /5 -FU + / - 伊立替康作为一线治疗晚期结直肠

    癌的疗效。结果发现, 不管是 Slatz 的静注 5 -FU 的

    方式, 还是 Douillard 的持续静滴 5-FU 的方式, 有效

    率、 中位无进展生存时间和总生存时间的差距均有

    明显的统计学意义4 , 5 ......