国内专家论坛

    急性髓细胞型白血病基础及临床研究的

    回顾与展望

    哈尔滨血液病肿瘤研究所 马军

    血液学, 特别是血液恶性肿瘤学,是当今世界医

    学研究的最引人注目学科之一, 也是进展最快的学

    科之一。从 18 世纪发现血细胞以来, 将近 200 年的

    基础与临床的结合使血液病的研究已经进入了崭新

    的纪元。自 18 世纪发现白血病以来, 到 21 世纪已

    可使儿童急性淋巴细胞白血病( ALL) 和成人急性早

    幼粒细胞白血病( APL) 获得 75%治愈的临床疗效。

    从不分血型的输血到成份输血, 从造血干细胞的发

    现到造血干细胞移植的广泛临床应用, 从基因学到

    发现多种白血病的致病基因, 21 世纪已展现出临床

    血液学与实验血液学并兼研究的最大热点, 临床治

    疗、 新药开发、 诊断技术、 发病机制、 靶向治疗方面都

    有了新的亮点出现, 21 世纪中实验血液学中发现的

    成果转换到临床应用将继续成为热点, 如慢性粒细

    胞白血病( CML) 的靶向治疗药物格列卫的问世, 以

    及全反式维甲酸( ARAT) 、 三氧化二砷( AS2O3 ) 靶向

    治疗 APL的成功, 单克隆抗体治疗急性髓细胞白血

    病( AML) 、 非霍奇金淋巴瘤( NHL) 、 ALL 的临床应

    用, 均充分说明了血液学的临床已进入了一个崭新

    的时代。造血干细胞移植从同基因、 HLA 完全相合

    同胞间异基因及自体移植扩展到无关供者、 亲缘间

    半相合、 脐带血移植, 从 45 岁以下的异基因造血干

    细胞移植扩大到 70 岁以下的非清髓移植。血液系

    统恶性肿瘤的研究从基础到临床已经发展到了分子

    水平, 诊断已从形态学发展到分子生物学、 基因学的

    高水平阶段, 并已成为治疗恶性肿瘤的新典范。

    白血病的发病机制研究

    白血病是一种异质性疾病, 通过对白血病发病

    的分子基础研究已发现了很多的白血病致病基因。

    血液恶性肿瘤全世界年发病例数大约为 40 万左右,占各种恶性肿瘤的第六位。中国年发患者数为 25

    万左右, 占中国恶性肿瘤的第 8 位。

    信号分子传导异常导致细胞异常增殖

    信号分子传导系统是一个极其复杂的系统。正

    常细胞生长需要有丝分裂信号。生长信号来自机体

    内的特定生长因子, 细胞外基质成分和黏附分子等。

    白血病发生主要是对外源性生长信号的依赖降低,而不依赖骨髓微环境生长, 生长信号、 跨膜受体和细

    胞内传导信号异常机制使白血病细胞获得自我满足

    的生长信号。

    FLT3 ( FMS like tyrosine kinase 3 FLT3 ) 属于Ⅲ

    型 PTK, 与其配体( FL) 在造血干细胞和祖细胞的增

    殖和分化中起重要的调节作用。FLT3 基因突变、 过

    度表达与血液系统恶性肿瘤的发生有着极其密切的

    关系, 特别是在恶性白血病的发病机制上占有重要

    位置。目前, FLT3 的突变被认为是 AML 中最常见

    的分子异常。

    B 细胞急性淋巴细胞白血病( B-ALL) 100% 表

    达 FLT3 受体, AML 表达大约 89% , T细胞急性淋

    巴细胞白血病( T-ALL) 有 30% 表达 FLT3 受体,15%慢性粒细胞白血病急性变( CML-BC) 中也表达

    FLT3 受体。

    受体及细胞内酪氨酸蛋白激酶活化触发蛋白质

    磷酸化级联反应, 启动细胞核内转录与细胞周期改

    变。正常细胞增殖受生长因子和黏附信号调节, 白

    血病细胞则以自律性生长方式增殖, 这种异常增殖

    常常是增值信号通路突变的结果, 几乎所有 AML患

    5 0 1 英国医学杂志中文版 2006 年 9 月增刊国内专家论坛

    者均表达 FLT3 酪氨酸激酶, 近 30% AML 有 FLT3

    激酶近膜区结构域内部串联重复序列( ITD) 或激酶

    活化环突变, 这一发现导致了 FLT3 抑制剂的临床

    研究并被证明其有一定疗效。

    60% ～ 80% AML表达 C-KIT酪氨酸激酶, 肥大

    细胞白血病和部分 AML 患者有该激酶突变激活。

    绝大多数真性红细胞增多症( PV) 、 相当数量的原发

    性血小板增多症和原发性骨髓纤维化有 V617F 点

    突变所致的 JAK2 激酶活化。所有这些病例都可能

    发展为 AML。活化 JAK2 促进增殖的机制部分是通

    过转录活化因子— — —STAT 家族扩增所完成。5%的

    MDS 有 JAK2 V617F 点突变。提示转变为 AML 的

    患者中也可能存在这一突变。

    活化的酪氨酸激酶通过小分子 G 蛋白 RAS 家

    系扩增传递增殖信号。AML 中 NRAS、 KRAS 的突

    变及持续活化分别占 10% ～20%、 5% ～15% , 而

    HRAS 突变少见。肿瘤抑制蛋白— — —神经纤维瘤蛋

    白( NF1) 通过其内源性 GTP 酶活性使 RAS 失活。

    患神经纤维瘤的儿童缺失一个 NF1 等位基因, 若另

    一正常的 NF1 等位基因也缺失则可发展为青少年

    粒-单核细胞白血病( JMML) 或 AML, 但在儿童或成

    人原发 AML中很少有 NF1 缺失。受体酪氨酸激酶

    ( RTK) 的另一激活途径是点突变致 SHP2 /PTPN11

    磷酸酶活化。50% AML有 RTK 通路突变。推测所

    有 AML均伴随遗传学异常所致的增信号异常。目

    前正在进行基因组学研究以明确这些异常。

    异常信号传导途径已成为 AML的治疗靶点,但

    困难在于 AML中有多条途径可激活激酶信号途径。

    基因突变

    急性白血病及慢性白血病具有多种遗传变异,包括涉及原癌基因异常、 染色体转录因子易位、 信号

    传导通路异常激活及生长因子受体改变, 其中主要

    在 AML 中有 FMS、 MLL、 PML/RARα 、 AML1 -ETO、MLL-AF9、 DCK-CAN、 C-KIT、 FLT3、 Ras、 NF-1、 JAK/

    STAT、 AML1-EAP /EV11 基因突变。在 ALL 中主要

    有 BCR /ABL、 ETV6、 C-MYC、 TCR、 MLL-ENL、 TEL-

    AML1、 E2A-PBX1、 MYC-IGH、 MLL-AE9、 P16INK4Αt

    等基因突变。而在 CML 中主要有 BCR /ABL 基因

    的三种蛋白活化, 同时降钙等基因,抑癌基因 p16 纯

    合缺失等基因突变。在慢性淋巴细胞白血病主要是

    Ig 重链基因重排。

    Runx1-MTG8 以及其他肿瘤融合蛋白还可激活

    白血病致病关键基因。CD34 + 细胞表达 Runx1-

    MTG8 可导致未成熟细胞持续自我更新。Runx1-

    MTG8 和 PML-RARα都能激活 Wnt 信号通路, 从而

    促进干细胞自我更新。仅有 Runx1-MTG8 不足以导

    致 AML,但与活化的酪氨酸激酶( TEL-PDGFRβ ) 共

    同表达可致粒细胞白血病。

    98%的 APL 具有 t ( 15 ; 17 ) , 编码产生 PML-

    RARα融合蛋白。不到 1% 的 APL为 t( 11; 17) , 产

    生 PMZF-RARα融合蛋白, 这类患者对维甲酸耐药。

    少见 的 融合 蛋 白 有 RARα与 STAT5b 融 合 等。

    RARα不是粒细胞发育的必须蛋白, 但对粒细胞分

    化有调节作用 ......