抗真菌药物治疗新进展
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参见附件(10kb)。
一.多烯类
多烯类抗真菌药仍是目前治疗真菌感染最常用的药物。本节中应注意二性霉素B与其脂质剂型在疗效等方面的比较。
多烯类抗真菌药物通过直接结合于真菌细胞膜上的麦角固醇，造成细胞膜对单价和二价阳离子的通透性增加，而最终导致细胞死亡。常用药物有脱氧胆酸二性霉素B、脂质型二性霉素B等。
1.脱氧胆酸二性霉素B
传统的脱氧胆酸二性霉素B，商品名Fungizone，是来源于结节链球菌的多烯类抗真菌药物，体外药物敏感性试验表明，该药抗菌谱广。对多种致病性酵母如念珠菌属、新生隐球菌、糠秕马拉色菌等，多种霉菌如曲霉属、外瓶霉、多种接合菌等，以及双相真菌如组织胞浆菌、马尔尼菲青霉、申克氏孢子丝菌等，都有良好的体外抑制作用。40多年来，二性霉素B广泛应用于念珠菌病、隐球菌病、组织胞浆菌病、曲霉病、球孢子菌病、副球孢子菌病以及其它一些透明丝孢霉病和暗色丝孢霉病的治疗。即便当前，它仍然是治疗免疫抑制患者系统性真菌感染最好的抗真菌药物。然而，由于传统的脱氧胆酸二性霉素B有严重的副作用如肾毒性和急性输入毒性，而使得临床应用受到限制。人们为了降低其副作用，对传统的二性霉素B进行了化学结构上的改造，其标志便是脂质型二性霉素B的问世。
2.脂质型二性霉素B
发展脂质型二性霉素B主要是基于这样一种概念，即脂质结构使得整合于其中的该药被网状内皮系统大量摄取，进而弥散到肝脏、脾脏、淋巴结，与此同时肾脏和骨髓中的药物水平明显降低，因此，在发挥其高效抗真菌作用的同时又降低了对机体的副作用。目前在美国和西欧的临床上应用的脂质型二性霉素B，主要有三种类型：脂质体二性霉素B(L-AMB)，二性霉素B脂质复合体(ABLC)、二性霉素B胶体散(ABCD)；它们和脱氧胆酸二性霉素B在分子结构、分子大小以及一些药物动力学上的比较见表1。
在临床疗效方面，已经有作者对脂质型二性霉素B和传统二性霉素B进行了比较研究。对比L-AMB和AMB的随机研究表明，前者对于侵袭性真菌感染的疗效较后者更好，而且L-AMB明显降低了肾毒性的发生，血肌酐升高的水平较低，很少有患者放弃治疗。在另一项多中心临床研究中，702名接受化疗的白血病、淋巴瘤、其它癌症或者是进行骨髓及外周血干细胞移植的患者，给予经验性抗细菌治疗至少5天但仍然有发热和白细胞数低下时，L-AMB治疗组(剂量为3.0mg/kg/d)发生真菌感染者(11名患者，3.2%)较AMB治疗组(剂量为0.6mg/kg/d)(发生真菌感染者27名，7.8%)明显为低。而且，与AMB治疗组相比，L-AMB治疗组发生输入相关性发热、寒战、低血压、高血压、缺氧等反应者很少。White等人还报告的一项比较ABCD(4.0mg/kg/d)和AMB(0.8mg/kg/d)经验性治疗中性白细胞数低下的发热患者的随机双盲研究结果表明，196名受试者，经ABCD治疗者50%有效，经AMB治疗者43%有效，然而ABCD组中肾功能不良的发生显著要低。
这些研究说明，脂质型二性霉素B与传统二性霉素B的临床疗效相似，但是毒副作用明显要少；不过应当注意的是，由于费用太昂贵，建议脂质型二性霉素B只用于对传统二性霉素B效果不佳或者耐受性不好的患者。Walsh等人进行的药物经济学分析表明，从开始抗真菌治疗到结帐时为止，接受L-AMB治疗的患者费用明显增高，因此L-AMB的选择应当从患者的治疗费用和能否发展为肾功能不全的风险两方面进行考虑。
3.脂质体制霉菌素
动物模型研究表明，对于不能耐受传统二性霉素B或者传统二性霉素B疗效不佳的中性白细胞数低下的小鼠曲霉病，和一些非中性白细胞低下的侵袭性曲霉病和念珠菌病患者，脂质体制霉菌素都有疗效。但是，用脂质体制霉菌素治疗中性白细胞数低下发热的癌症患者的临床试验，尚未见到发表；可能脂质体制霉菌素，可以作为二线药物治疗其它抗真菌药物不能耐受或无效的难治性曲霉病或者念珠菌病。
二.唑类
唑类抗真菌药是另一广泛应用于临床的药物。本节中应注意常用的三种药物氟康唑、伊曲康唑、Voriconazole的抗菌谱及相应的副作用。
唑类药物通过抑制真菌细胞色素P450去甲基酶而引起羊毛固醇的积聚以及麦角固醇的缺乏，从而导致细胞膜功能障碍而发挥抗真菌作用。这类药物在目前的临床应用十分广泛，常见者有氟康唑、伊曲康唑、Voriconazole等，见表2。
1.氟康唑
氟康唑商品名Diflucan，是低分子量、水溶性唑类抗真菌剂；既可以口服也可以静脉注射。对大多数念珠菌和隐球菌有良好的抑制作用，对克柔念珠菌和光滑念珠菌天然耐药，对曲霉和其它霉菌无抑制活性；口服吸收良好，生物利用度超过90%；而且其吸收不受食物和胃内pH值的影响，1-2小时达到血浆峰值。血清蛋白结合少，绝大多数以游离药物的形式出现于循环中，并且以原型从尿中排出，因此肾脏功能不全的患者应当调整剂量。
对于中性白细胞低下和不明原因发热的免疫受损患者，氟康唑和二性霉素B经验性治疗的疗效相似，但是二性霉素B治疗者更多见肾赃功能受损；对于无严重免疫抑制的稳定性念珠病血症，氟康唑较二性霉素B毒性为小，疗效相似，但是对于非白念珠菌性念珠菌病血症，氟康唑较二性霉素B效果为差。
近年来，由各种致病性丝状真菌引起的感染日见增多，侵袭性曲霉病更成为免疫受损患者中仅次于念珠菌病的第二位的致死性感染。因此，改造传统唑类药物，发展更加广谱的对各种致病性丝状真菌有良好抑制作用的新型唑类药物，成为另外一种重要趋势；伊曲康唑，Voriconazole等药物的出现，正体现出这一特点。
2.伊曲康唑
伊曲康唑，商品名Sporanox，是不溶于水的三唑类抗真菌药物；剂型有口服胶囊，羟丙基倍他环糊精口服液(伊曲康唑在这种寡糖载体中的溶解性增加)以及近来批准用于临床(右旋糖苷溶液)的伊曲康唑静脉注射液。
口服伊曲康唑(胶囊和口服溶液)1.5-4.0小时，可达到血浆峰值；伊曲康唑高度结合血浆蛋白，经过肝脏广泛代谢后，经尿液和胆汁排出体外；肾功能不全和血液透析不影响伊曲康唑的代谢，因此不必调整剂量；预防性应用时，应当监控血浆药物水平，保证血浆浓度250-500ng/ml。该药与西沙必利、息斯敏、特非那丁合用时，可以导致严重的心律不齐；与甲基强的松龙、环孢菌素合用时，有潜在的毒性；这些药物间相互作用主要与肝脏CYP3A4酶受抑制有关。长期应用伊曲康唑还可能有心肌病变。
最近欧洲一项开放多中心研究的结果表明，对于侵袭性曲霉病的治疗，静脉输入伊曲康唑后接着口服是安全、可靠而且有效的，因此，伊曲康唑可以作为治疗曲霉病的二线药物。对于血液和骨髓抑制的受者，伊曲康唑已经代替氟康唑，预防治疗侵袭性真菌感染。对于抗生素治疗无效的中性白细胞低下的发热的癌症患者，随机静脉给予伊曲康唑与二性霉素B后，再口服伊曲康唑溶液，有效率分别为47%和38%，而且伊曲康唑治疗者由于毒性反应轻，副作用也少。
3.Voriconazole
Voriconazole(UK109496)是从氟康唑衍生而来的新型抗真菌药物，目前已经批准用于临床 ......
一.多烯类
多烯类抗真菌药仍是目前治疗真菌感染最常用的药物。本节中应注意二性霉素B与其脂质剂型在疗效等方面的比较。
多烯类抗真菌药物通过直接结合于真菌细胞膜上的麦角固醇，造成细胞膜对单价和二价阳离子的通透性增加，而最终导致细胞死亡。常用药物有脱氧胆酸二性霉素B、脂质型二性霉素B等。
1.脱氧胆酸二性霉素B
传统的脱氧胆酸二性霉素B，商品名Fungizone，是来源于结节链球菌的多烯类抗真菌药物，体外药物敏感性试验表明，该药抗菌谱广。对多种致病性酵母如念珠菌属、新生隐球菌、糠秕马拉色菌等，多种霉菌如曲霉属、外瓶霉、多种接合菌等，以及双相真菌如组织胞浆菌、马尔尼菲青霉、申克氏孢子丝菌等，都有良好的体外抑制作用。40多年来，二性霉素B广泛应用于念珠菌病、隐球菌病、组织胞浆菌病、曲霉病、球孢子菌病、副球孢子菌病以及其它一些透明丝孢霉病和暗色丝孢霉病的治疗。即便当前，它仍然是治疗免疫抑制患者系统性真菌感染最好的抗真菌药物。然而，由于传统的脱氧胆酸二性霉素B有严重的副作用如肾毒性和急性输入毒性，而使得临床应用受到限制。人们为了降低其副作用，对传统的二性霉素B进行了化学结构上的改造，其标志便是脂质型二性霉素B的问世。
2.脂质型二性霉素B
发展脂质型二性霉素B主要是基于这样一种概念，即脂质结构使得整合于其中的该药被网状内皮系统大量摄取，进而弥散到肝脏、脾脏、淋巴结，与此同时肾脏和骨髓中的药物水平明显降低，因此，在发挥其高效抗真菌作用的同时又降低了对机体的副作用。目前在美国和西欧的临床上应用的脂质型二性霉素B，主要有三种类型：脂质体二性霉素B(L-AMB)，二性霉素B脂质复合体(ABLC)、二性霉素B胶体散(ABCD)；它们和脱氧胆酸二性霉素B在分子结构、分子大小以及一些药物动力学上的比较见表1。
在临床疗效方面，已经有作者对脂质型二性霉素B和传统二性霉素B进行了比较研究。对比L-AMB和AMB的随机研究表明，前者对于侵袭性真菌感染的疗效较后者更好，而且L-AMB明显降低了肾毒性的发生，血肌酐升高的水平较低，很少有患者放弃治疗。在另一项多中心临床研究中，702名接受化疗的白血病、淋巴瘤、其它癌症或者是进行骨髓及外周血干细胞移植的患者，给予经验性抗细菌治疗至少5天但仍然有发热和白细胞数低下时，L-AMB治疗组(剂量为3.0mg/kg/d)发生真菌感染者(11名患者，3.2%)较AMB治疗组(剂量为0.6mg/kg/d)(发生真菌感染者27名，7.8%)明显为低。而且，与AMB治疗组相比，L-AMB治疗组发生输入相关性发热、寒战、低血压、高血压、缺氧等反应者很少。White等人还报告的一项比较ABCD(4.0mg/kg/d)和AMB(0.8mg/kg/d)经验性治疗中性白细胞数低下的发热患者的随机双盲研究结果表明，196名受试者，经ABCD治疗者50%有效，经AMB治疗者43%有效，然而ABCD组中肾功能不良的发生显著要低。
这些研究说明，脂质型二性霉素B与传统二性霉素B的临床疗效相似，但是毒副作用明显要少；不过应当注意的是，由于费用太昂贵，建议脂质型二性霉素B只用于对传统二性霉素B效果不佳或者耐受性不好的患者。Walsh等人进行的药物经济学分析表明，从开始抗真菌治疗到结帐时为止，接受L-AMB治疗的患者费用明显增高，因此L-AMB的选择应当从患者的治疗费用和能否发展为肾功能不全的风险两方面进行考虑。
3.脂质体制霉菌素
动物模型研究表明，对于不能耐受传统二性霉素B或者传统二性霉素B疗效不佳的中性白细胞数低下的小鼠曲霉病，和一些非中性白细胞低下的侵袭性曲霉病和念珠菌病患者，脂质体制霉菌素都有疗效。但是，用脂质体制霉菌素治疗中性白细胞数低下发热的癌症患者的临床试验，尚未见到发表；可能脂质体制霉菌素，可以作为二线药物治疗其它抗真菌药物不能耐受或无效的难治性曲霉病或者念珠菌病。
二.唑类
唑类抗真菌药是另一广泛应用于临床的药物。本节中应注意常用的三种药物氟康唑、伊曲康唑、Voriconazole的抗菌谱及相应的副作用。
唑类药物通过抑制真菌细胞色素P450去甲基酶而引起羊毛固醇的积聚以及麦角固醇的缺乏，从而导致细胞膜功能障碍而发挥抗真菌作用。这类药物在目前的临床应用十分广泛，常见者有氟康唑、伊曲康唑、Voriconazole等，见表2。
1.氟康唑
氟康唑商品名Diflucan，是低分子量、水溶性唑类抗真菌剂；既可以口服也可以静脉注射。对大多数念珠菌和隐球菌有良好的抑制作用，对克柔念珠菌和光滑念珠菌天然耐药，对曲霉和其它霉菌无抑制活性；口服吸收良好，生物利用度超过90%；而且其吸收不受食物和胃内pH值的影响，1-2小时达到血浆峰值。血清蛋白结合少，绝大多数以游离药物的形式出现于循环中，并且以原型从尿中排出，因此肾脏功能不全的患者应当调整剂量。
对于中性白细胞低下和不明原因发热的免疫受损患者，氟康唑和二性霉素B经验性治疗的疗效相似，但是二性霉素B治疗者更多见肾赃功能受损；对于无严重免疫抑制的稳定性念珠病血症，氟康唑较二性霉素B毒性为小，疗效相似，但是对于非白念珠菌性念珠菌病血症，氟康唑较二性霉素B效果为差。
近年来，由各种致病性丝状真菌引起的感染日见增多，侵袭性曲霉病更成为免疫受损患者中仅次于念珠菌病的第二位的致死性感染。因此，改造传统唑类药物，发展更加广谱的对各种致病性丝状真菌有良好抑制作用的新型唑类药物，成为另外一种重要趋势；伊曲康唑，Voriconazole等药物的出现，正体现出这一特点。
2.伊曲康唑
伊曲康唑，商品名Sporanox，是不溶于水的三唑类抗真菌药物；剂型有口服胶囊，羟丙基倍他环糊精口服液(伊曲康唑在这种寡糖载体中的溶解性增加)以及近来批准用于临床(右旋糖苷溶液)的伊曲康唑静脉注射液。
口服伊曲康唑(胶囊和口服溶液)1.5-4.0小时，可达到血浆峰值；伊曲康唑高度结合血浆蛋白，经过肝脏广泛代谢后，经尿液和胆汁排出体外；肾功能不全和血液透析不影响伊曲康唑的代谢，因此不必调整剂量；预防性应用时，应当监控血浆药物水平，保证血浆浓度250-500ng/ml。该药与西沙必利、息斯敏、特非那丁合用时，可以导致严重的心律不齐；与甲基强的松龙、环孢菌素合用时，有潜在的毒性；这些药物间相互作用主要与肝脏CYP3A4酶受抑制有关。长期应用伊曲康唑还可能有心肌病变。
最近欧洲一项开放多中心研究的结果表明，对于侵袭性曲霉病的治疗，静脉输入伊曲康唑后接着口服是安全、可靠而且有效的，因此，伊曲康唑可以作为治疗曲霉病的二线药物。对于血液和骨髓抑制的受者，伊曲康唑已经代替氟康唑，预防治疗侵袭性真菌感染。对于抗生素治疗无效的中性白细胞低下的发热的癌症患者，随机静脉给予伊曲康唑与二性霉素B后，再口服伊曲康唑溶液，有效率分别为47%和38%，而且伊曲康唑治疗者由于毒性反应轻，副作用也少。
3.Voriconazole
Voriconazole(UK109496)是从氟康唑衍生而来的新型抗真菌药物，目前已经批准用于临床 ......
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