NCCN 小细胞肺癌临床实践指南(2006版)
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参见附件(14KB)。
小细胞肺癌临床实践指南(NCCN v.1.2006文稿)
概述
SCLC占所有肺癌的15%，大约98%的SCLC与吸烟有关。其余的可能与环境和遗传因素有关。2004年，预计美国有26,000个SCLC新发病例。SCLC比NSCLC生长速度快且较早发生广泛转移，大约67%的SCLC患者就诊时已存在明显胸腔外转移，其余33%的患者肿瘤局限于胸部的一个放射野内，被称之为局限期。SCLC对放疗和化疗高度敏感，但绝大多数患者最终会复发。几乎所有SCLC最终会发展到广泛期，因此，治疗手段主要是联合化疗，病变局限于胸腔时可联合放疗。联合化放疗可治愈部分局限期SCLC。虽然治愈NSCLC的主要手段是手术切除，但仅适用于2%~5%局限期SCLC患者。
病理
SCLC是恶性上皮肿瘤，癌细胞的胞浆少、边界不清、染色质呈细小颗粒状，核仁常缺如或小而色淡。细胞成圆形、椭圆形或纺锤形，核形明显，有丝分裂指数较高。组织学上分为小细胞癌和混有鳞癌、腺癌、大细胞癌的混合型SCLCs。尸检发现伴非小细胞癌分化者高达30%，但这在未曾治疗的标本中很少见，由此提示致癌物可能作用于可多向分化的多能干细胞。
分化成小蓝细胞的肿瘤包括SCLC、肺外小细胞癌、梅克尔细胞瘤、类癌、非典型类癌、大细胞神经内分泌癌、淋巴瘤、小细胞肉瘤和其他神经内分泌肿瘤。原发于肺外的小细胞癌可发生在鼻咽、胃肠道和泌尿生殖道。肺部及肺外小细胞癌有相似的临床生物学行为，都易发生严重而广泛的转移，但肺外小细胞癌并不伴有3P缺失，说明存在不同的发病机制。
几乎所有SCLC的角质素、上皮膜抗原和甲状腺转录因子(TTF-1)免疫反应呈阳性表达，说明存在向上皮细胞的分化。同时，多数肿瘤也向神经内分泌和神经分化，表现为嗜铬粒蛋白A(chromogranin
A)、神经特异的烯醇酶、神经细胞黏附分子(NCAM)和突触素等免疫反应阳性。但是，我们不能据此而区分SCLC和NSCLC，因为在10%以上的NSCLC中，至少有一种神经内分泌标志呈阳性反应。
SCLC的副癌综合征表现形式多种多样，包括神经和内分泌副癌综合征。常见的神经系统综合征有兰-伊综合征、癌相关的脑脊髓炎和感觉神经病。兰-伊综合征表现为近端腿无力，这是由抗“电压门控钙通道”的自身抗体所引起的。脑脊髓炎和感觉神经病是由患者体内的抗-Hu所致，此抗体可与小细胞癌和人神经RNA结合蛋白产生交叉反应，引起多种症状和体征。SCLC也可产生多种多肽激素，包括ACTH和升压素，从而导致库欣综合征和低钠血症。
临床表现、分期和预后因素
SCLC的临床表现主要是咳嗽、呼吸困难、体重减轻和衰弱，伴随或不伴随阻塞性肺炎，这些症状是由肺门处较大肿块及肿大的纵隔淋巴结所引起。有时也表现为周围性小结节，但很少有单个孤立的周围结节而不伴纵隔淋巴结肿大。细针穿刺的活检病理不能把SCLC与典型或不典型类癌或神经内分泌肿瘤相区别，在这种情况下，建议手术切除并根据纵隔淋巴结进行分期。
SCLC依侵犯范围可分为两期：(1)局限期：病变局限于同一侧胸腔并在单一可耐受的、安全照射野内。(2)广泛期：肿瘤超出一侧胸腔、恶性胸腔积液、心包积液或血行转移。对侧纵隔和同侧锁骨上淋巴结转移通常划入局限期，而对侧肺门和锁骨上淋巴结转移就归入广泛期。约2/3患者有明显血行转移，表现为对侧肺、肝、肾上腺和/或骨髓转移。同步化放疗是局限期SCLC的标准治疗，而化疗是广泛期的标准治疗。胸部放疗对部分局限期患者具有重要作用，但是，如果出现对侧肺门和锁骨上淋巴结转移以及心包或恶性胸腔积液，就不再适合放疗。约67%患者就诊已有明显转移，常见转移脏器是肝、肾上腺、骨、骨髓及脑。
包括局限期在内的所有SCLC患者都需要全身治疗。是否进行胸部放疗根据分期而定，放疗只适用于局限期而一般不用于广泛期SCLC。分期检查包括胸部X线检查、体格检查、胸腹部CT扫描、头颅MRI或CT；骨扫描；当出现血细胞减少或其他转移时，可做单侧或双侧骨穿检查或活检。仅出现骨髓侵犯的广泛期SCLC患者不足5%。PET扫描可用于分期。
临床上不能仅根据症状或实验室检查结果来确定肿瘤侵犯范围。约30%碱性磷酸酶水平正常或无症状患者的骨扫描呈阳性；10%～15%新就诊患者头颅CT或MRI扫描发现中枢神经系统转移，其中约30%无症状。脑转移的早期治疗可减少慢性神经性疾病的发病率。SCLC生长非常快，大多数患者在8周内出现典型症状，因此不要为了完成分期而延误治疗超过7～10天，因为病情会在这一段时间内明显加重。
PS评分低、广泛期、体重下降、多部位肿瘤侵犯和瘤体过大等都是重要的不良预后因素。在局限期，女性、70岁以下、Ⅰ期、LDH水平不升高等预后较好。在广泛期，LDH正常、单个转移灶者预后好，累及器官的数量与预后负相关，肝转移的预后更差。出现内分泌副癌综合症者预后大都较差。
初始评估
病史和体检及病理报告是至关重要的。分期通常应包括胸部放射检查、胸部和上腹部(包括肝和肾上腺)CT扫描、头颅MRI或CT及其增强扫描，因MRI的敏感性高于CT而优先考虑。另外还建议进行骨扫描，若发现异常，则做异常区X线检查。
由于SCLC患者大都比较虚弱，因此常规检查血常规和血小板计数、血清电解质、肝功能检查、钙、LDH、BUN和血清肌酸等。如果临床需要，特别是要做胸部放疗时，还应进行肺功能、心电图和心功能检查。
虽然存有较大争议，但在许多治疗中心仍对局限期SCLC患者进行单侧骨髓穿刺和活检，而明显播散者则不再做骨穿。骨髓针吸活检的指征包括出现有核红细胞、白细胞减少或血小板减少，或LDH升高，或为了评价可影响治疗的合并症，约5%～10%的局限期患者因发现骨髓转移而划入广泛期，并因此改变了治疗方案。如果胸部X线摄片发现胸水，则建议进行胸腔穿刺。如果穿刺是恶性渗出或发现恶性细胞则患者被归为广泛期；如果胸水不呈血性或非渗出性，根据临床排除胸水是由肿瘤引起者，胸水不影响临床分期。
化疗
化疗是SCLC治疗的重要组成部分，完全切除者也应在术后给予辅助化疗。局限期同步化放疗，而多数SCLC患者就诊时已进入广泛期，联合化疗就自然成为其最基本的治疗方式。无论单一药物还是联合方案，SCLC对多种化疗药物均敏感。化疗合并放疗或联合化疗对局限期的总有效率达70～90%，其中50～70%达完全缓解；治疗广泛期的总有效率为60～70%，其中8～30%达完全缓解，中位缓解期约6～8个月。从确诊开始，局限期和广泛期的中位生存期分别为14～20个月和9～11个月。疾病复发后的中位生存期只有4个月。大约40%的局限期患者的生存期在2年左右，进展期患者2年生存率不足5%。在局限期患者，胸部放疗可使局部控制率提高约25%，并可改善生存。
单药或联合化疗对SCLC都有效。EP是最为常用的初始治疗方案，二药联合的临床前研究表现出协同作用，在治疗局限期的临床研究中发现，EP方案无论从疗效还是毒性反应方面，都优于以烷化剂和ADV为基础的方案。EP联合胸部放疗也是治疗局限期SCLC的推荐方案(1类建议)。EP化疗同时联合胸部放疗时可增加食管炎和肺的毒性。EP方案的粘膜毒性小、引起间质性肺炎的风险小且血液毒性不大，血液毒性可通过减量或集落刺激因子支持而得以纠正。在临床实践中，为了减轻消化道反应、神经毒性和肾毒性，常用卡铂代替顺铂，但卡铂会带来严重的骨髓抑制。在局限期SCLC的化放疗方案中，用CBP代替DDP的疗效和毒性如何，目前还没有足够的资料来评价。一般是当有使用顺铂的禁忌症或耐受较差时才换用卡铂。由于广泛期患者已难以治愈，可用卡铂代替。
其他联合化疗方案在治疗广泛期中也得以评价，在疗效方面报道得很不一致。日本一项治疗广泛期SCLC的Ⅲ期试验，CPT-11/DDP和VP16/DDP的中位生存期分别为12.8个月和9.4个月，2年生存率分别为19.5%和5.2%。而美国所做的一项样本量更大、相同设计的研究并未发现两种方案在有效率和总生存期方面有显著差别。
为了在标准治疗的基础上进一步提高广泛期SCLC的疗效，曾尝试在标准二药方案基础上增加第三种药物，无论是增加IFO、CTX或紫杉醇，都未能延长生存期，而毒性明显增加。经过4~6周期的标准治疗后再维持或巩固治疗虽能轻微延长缓解期，但不能延长生存，并会造成毒性蓄积。
剂量和剂量强度
尽管肿瘤对初始化疗敏感，但却不能杀伤剩余的细胞，说明存在着对化疗耐药的肿瘤干细胞。为克服药物抵抗，曾有人制定了无交叉耐药的交替或序贯联合方案，使肿瘤暴露于多种有效的细胞毒药物。也许因为这些方案的抗瘤活性差异较大，在随机试验中并没有延长无瘤生存期或总生存期。
根据药物毒性的不同，曾设计多种药物每周1次的单药交替方案以提高剂量强度，Ⅱ期试验结果令人振奋，广泛期SCLC的5年生存率竟达到9%，但该研究选择病例方面存在明显偏差，治疗相关死亡率太高。另外，生存优势还未被随机研究所证实。
在临床前的体内、体外试验中，多种化疗药物都能获得线性-对数量效曲线，特别是烷化剂和放疗更为明显。Cohen等用环磷酰胺、洛莫司汀和甲氨蝶呤治疗SCLC显示了剂量-反应关系。虽然还有不少其他学者证实了这些结果，但对大剂量化疗的作用仍有争议。Kolas通过Meta分析来判定单药或联合化疗的剂量强度与生存期和疗效之间的关系，他们假定不论药物种类、给药方法和持续时间，所有药物都是等效且无交叉耐药或协同作用。所评价的CAV、CAE、EP方案的剂量强度都在一个较窄的范围内变化(如CAV
0.8～1.0，CAE 0.6～1.7，EP
0.75～1.8)，结果显示，提高CAV和CAE方案相对剂量，进展期患者的中位生存期轻微延长，但无临床意义。
在广泛期或未分期SCLC患者中进行了大量评价剂量强度的对照试验，其中有几项试验显示，与常规剂量化疗相比，高剂量化疗的患者可获得更高的完全缓解率和部分缓解率，且能使中位生存期有所延长。Arriagada等把局限期患者随机分组为6周期的传统剂量化疗组和第一周期剂量加强组，后一组的完全缓解率和生存期提高。总的来说，随机试验显示，与低于标准剂量的化疗相比，接受标准足量化疗者的生存期得以延长，但当剂量增加到常规足量的1到2倍之间时，却无明显的生存优势。
现有的细胞因子(如GM-CSF和G-CSF)可减轻由化疗引起的骨髓抑制并减少中性粒细胞减少性发热，但蓄积性血小板减少仍是剂量限制性毒性。尽管包括SCLC在内的试验促成了FDA批准细胞因子的临床应用，但还没有证据表明提高剂量强度能明显延长无病生存期和总生存期。
总之，为了延长SCLC患者的生存期，曾尝试过增加化疗药物、增加剂量强度、维持治疗及无交叉耐药方案的交替等，但与标准治疗相比，生存期都未能等以显著延长。
老年患者
世界人口正趋向老龄化。因为肺癌发生率随着年龄增长而上升，至少25%的SCLC患者年龄大于70岁，但这些患者在临床试验中构成比例非常低，仅占参与者的1%。新近一些试验的研究对象就是老年患者。尽管实际年龄会影响治疗的耐受性，但生理年龄和患病前的健康状况对制订治疗策略影响更大，如果一个老年患者在诊断为SCLC前的几个月的日常生活中，健康状况良好，就应推荐足量化疗(如有指征，则联合放疗)。治疗过程中可能会遇到严重的骨髓抑制和器官储备下降，尤其是在第一个化疗周期，化疗的毒性与疾病本身的破坏常叠加在一起。
一般来说，老年患者的预后与年轻者相似，但必须很好地预测老年患者的病情需求和相应保障能力。随机试验已经显示，“温和”治疗(如单用足叶乙甙)不如含铂类/足叶乙甙方案的联合化疗。在制订老年SCLC的化疗策略方面曾做了不少尝试，特别值得一提的是，用4个周期的顺铂或卡铂联合足叶乙甙的方案，用量和用法与治疗年轻患者的方案相似。在选定卡铂的AUC(曲线下面积)剂量时，要考虑到老年患者的肾功能衰退。部分患者不能耐受AUC计量在6以上的卡铂。Murray等探索了短周期、足量化疗在老年或虚弱患者中的可行性，仅两个周期化疗的近期和远期效果都很可观，但这些方法还未曾与标准治疗进行直接比较。紫杉醇联合卡铂(AUC＝2)对年老(≥70岁)或一般状况差(PS＝2)的广泛期SCLC患者的有效率为38%(1例完全缓解，24例部分缓解)，22%发生中性粒细胞减少。
解救治疗
绝大多数SCLC患者在初始治疗后都会复发或进展，复发患者的中位生存期为4～5个月。二线化疗在多数患者起到明显的姑息疗效，但疗效的好坏主要取决于最后一次治疗到复发之间的时间，如果这一段时间小于2～3个月，那么会对多数药物或方案不敏感，提示为难治性SCLC；如果间隔时间较长，有效率约为20%～50%。例如，如果CAV(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱)作为一线治疗，复发间隔期为6个月或更长，则EP(VP-16
DDP)作为二线治疗的有效率可达45%～50%。托泊替康的有效率和生存率与CAV方案相似，因其毒性小而被推荐为二线药物。对复发性SCLC，二线化疗应给足4个周期，直至患者受益已最大化、对治疗耐药或发生严重毒性反应。对伴有症状的局部病灶，如疼痛性骨转移、支气管阻塞或脑转移等，放疗可发挥较好的减症作用。
放疗
胸部放疗
增加胸部放疗提高了局限期患者的生存期，其中位生存期为14～18个月。对2000多例患者的Meta分析显示，胸部放疗可使局限期SCLC的局部控制失败率降低25%～30%，2年生存率约提高5%～7%。常规化放疗难以很好地控制局部肿瘤，局部复发比较常见，究其原因可能包括肿瘤负荷太大(109～1011个肿瘤细胞)、内源性耐药、存在对化疗不敏感的非小细胞成分、缺血导致药物分布差及与肿瘤组织缺氧相关的耐药等。另外，如果大剂量化疗提高了全身控制率，出现局部控制失败的机会就会相应增加。
胸部放疗的具体实施包括化疗与放疗的时序(同时、序贯或交替应用)、时机(早或晚)、放射野的范围(初始肿瘤体积或肿瘤退缩后的缩野)、剂量及其分割等。加拿大国家癌症研究所的一项随机研究是对比在化疗的第2或第6个周期进行放疗的疗效，结果显示早期放疗可以提高局部和全身控制率，并可延长生存期。对于气管阻塞后伴发的明显浸润，化疗后再放疗可改善局部控制。日本肿瘤合作组织的一项随机试验是比较EP方案分别联合早期(与第1周期同步)或晚期胸部放疗的效果，发现早期放疗比推迟放疗者的生存期更长，提示胸部同步化放疗优于序贯化放疗。......（后略) ......
小细胞肺癌临床实践指南(NCCN v.1.2006文稿)
概述
SCLC占所有肺癌的15%，大约98%的SCLC与吸烟有关。其余的可能与环境和遗传因素有关。2004年，预计美国有26,000个SCLC新发病例。SCLC比NSCLC生长速度快且较早发生广泛转移，大约67%的SCLC患者就诊时已存在明显胸腔外转移，其余33%的患者肿瘤局限于胸部的一个放射野内，被称之为局限期。SCLC对放疗和化疗高度敏感，但绝大多数患者最终会复发。几乎所有SCLC最终会发展到广泛期，因此，治疗手段主要是联合化疗，病变局限于胸腔时可联合放疗。联合化放疗可治愈部分局限期SCLC。虽然治愈NSCLC的主要手段是手术切除，但仅适用于2%~5%局限期SCLC患者。
病理
SCLC是恶性上皮肿瘤，癌细胞的胞浆少、边界不清、染色质呈细小颗粒状，核仁常缺如或小而色淡。细胞成圆形、椭圆形或纺锤形，核形明显，有丝分裂指数较高。组织学上分为小细胞癌和混有鳞癌、腺癌、大细胞癌的混合型SCLCs。尸检发现伴非小细胞癌分化者高达30%，但这在未曾治疗的标本中很少见，由此提示致癌物可能作用于可多向分化的多能干细胞。
分化成小蓝细胞的肿瘤包括SCLC、肺外小细胞癌、梅克尔细胞瘤、类癌、非典型类癌、大细胞神经内分泌癌、淋巴瘤、小细胞肉瘤和其他神经内分泌肿瘤。原发于肺外的小细胞癌可发生在鼻咽、胃肠道和泌尿生殖道。肺部及肺外小细胞癌有相似的临床生物学行为，都易发生严重而广泛的转移，但肺外小细胞癌并不伴有3P缺失，说明存在不同的发病机制。
几乎所有SCLC的角质素、上皮膜抗原和甲状腺转录因子(TTF-1)免疫反应呈阳性表达，说明存在向上皮细胞的分化。同时，多数肿瘤也向神经内分泌和神经分化，表现为嗜铬粒蛋白A(chromogranin
A)、神经特异的烯醇酶、神经细胞黏附分子(NCAM)和突触素等免疫反应阳性。但是，我们不能据此而区分SCLC和NSCLC，因为在10%以上的NSCLC中，至少有一种神经内分泌标志呈阳性反应。
SCLC的副癌综合征表现形式多种多样，包括神经和内分泌副癌综合征。常见的神经系统综合征有兰-伊综合征、癌相关的脑脊髓炎和感觉神经病。兰-伊综合征表现为近端腿无力，这是由抗“电压门控钙通道”的自身抗体所引起的。脑脊髓炎和感觉神经病是由患者体内的抗-Hu所致，此抗体可与小细胞癌和人神经RNA结合蛋白产生交叉反应，引起多种症状和体征。SCLC也可产生多种多肽激素，包括ACTH和升压素，从而导致库欣综合征和低钠血症。
临床表现、分期和预后因素
SCLC的临床表现主要是咳嗽、呼吸困难、体重减轻和衰弱，伴随或不伴随阻塞性肺炎，这些症状是由肺门处较大肿块及肿大的纵隔淋巴结所引起。有时也表现为周围性小结节，但很少有单个孤立的周围结节而不伴纵隔淋巴结肿大。细针穿刺的活检病理不能把SCLC与典型或不典型类癌或神经内分泌肿瘤相区别，在这种情况下，建议手术切除并根据纵隔淋巴结进行分期。
SCLC依侵犯范围可分为两期：(1)局限期：病变局限于同一侧胸腔并在单一可耐受的、安全照射野内。(2)广泛期：肿瘤超出一侧胸腔、恶性胸腔积液、心包积液或血行转移。对侧纵隔和同侧锁骨上淋巴结转移通常划入局限期，而对侧肺门和锁骨上淋巴结转移就归入广泛期。约2/3患者有明显血行转移，表现为对侧肺、肝、肾上腺和/或骨髓转移。同步化放疗是局限期SCLC的标准治疗，而化疗是广泛期的标准治疗。胸部放疗对部分局限期患者具有重要作用，但是，如果出现对侧肺门和锁骨上淋巴结转移以及心包或恶性胸腔积液，就不再适合放疗。约67%患者就诊已有明显转移，常见转移脏器是肝、肾上腺、骨、骨髓及脑。
包括局限期在内的所有SCLC患者都需要全身治疗。是否进行胸部放疗根据分期而定，放疗只适用于局限期而一般不用于广泛期SCLC。分期检查包括胸部X线检查、体格检查、胸腹部CT扫描、头颅MRI或CT；骨扫描；当出现血细胞减少或其他转移时，可做单侧或双侧骨穿检查或活检。仅出现骨髓侵犯的广泛期SCLC患者不足5%。PET扫描可用于分期。
临床上不能仅根据症状或实验室检查结果来确定肿瘤侵犯范围。约30%碱性磷酸酶水平正常或无症状患者的骨扫描呈阳性；10%～15%新就诊患者头颅CT或MRI扫描发现中枢神经系统转移，其中约30%无症状。脑转移的早期治疗可减少慢性神经性疾病的发病率。SCLC生长非常快，大多数患者在8周内出现典型症状，因此不要为了完成分期而延误治疗超过7～10天，因为病情会在这一段时间内明显加重。
PS评分低、广泛期、体重下降、多部位肿瘤侵犯和瘤体过大等都是重要的不良预后因素。在局限期，女性、70岁以下、Ⅰ期、LDH水平不升高等预后较好。在广泛期，LDH正常、单个转移灶者预后好，累及器官的数量与预后负相关，肝转移的预后更差。出现内分泌副癌综合症者预后大都较差。
初始评估
病史和体检及病理报告是至关重要的。分期通常应包括胸部放射检查、胸部和上腹部(包括肝和肾上腺)CT扫描、头颅MRI或CT及其增强扫描，因MRI的敏感性高于CT而优先考虑。另外还建议进行骨扫描，若发现异常，则做异常区X线检查。
由于SCLC患者大都比较虚弱，因此常规检查血常规和血小板计数、血清电解质、肝功能检查、钙、LDH、BUN和血清肌酸等。如果临床需要，特别是要做胸部放疗时，还应进行肺功能、心电图和心功能检查。
虽然存有较大争议，但在许多治疗中心仍对局限期SCLC患者进行单侧骨髓穿刺和活检，而明显播散者则不再做骨穿。骨髓针吸活检的指征包括出现有核红细胞、白细胞减少或血小板减少，或LDH升高，或为了评价可影响治疗的合并症，约5%～10%的局限期患者因发现骨髓转移而划入广泛期，并因此改变了治疗方案。如果胸部X线摄片发现胸水，则建议进行胸腔穿刺。如果穿刺是恶性渗出或发现恶性细胞则患者被归为广泛期；如果胸水不呈血性或非渗出性，根据临床排除胸水是由肿瘤引起者，胸水不影响临床分期。
化疗
化疗是SCLC治疗的重要组成部分，完全切除者也应在术后给予辅助化疗。局限期同步化放疗，而多数SCLC患者就诊时已进入广泛期，联合化疗就自然成为其最基本的治疗方式。无论单一药物还是联合方案，SCLC对多种化疗药物均敏感。化疗合并放疗或联合化疗对局限期的总有效率达70～90%，其中50～70%达完全缓解；治疗广泛期的总有效率为60～70%，其中8～30%达完全缓解，中位缓解期约6～8个月。从确诊开始，局限期和广泛期的中位生存期分别为14～20个月和9～11个月。疾病复发后的中位生存期只有4个月。大约40%的局限期患者的生存期在2年左右，进展期患者2年生存率不足5%。在局限期患者，胸部放疗可使局部控制率提高约25%，并可改善生存。
单药或联合化疗对SCLC都有效。EP是最为常用的初始治疗方案，二药联合的临床前研究表现出协同作用，在治疗局限期的临床研究中发现，EP方案无论从疗效还是毒性反应方面，都优于以烷化剂和ADV为基础的方案。EP联合胸部放疗也是治疗局限期SCLC的推荐方案(1类建议)。EP化疗同时联合胸部放疗时可增加食管炎和肺的毒性。EP方案的粘膜毒性小、引起间质性肺炎的风险小且血液毒性不大，血液毒性可通过减量或集落刺激因子支持而得以纠正。在临床实践中，为了减轻消化道反应、神经毒性和肾毒性，常用卡铂代替顺铂，但卡铂会带来严重的骨髓抑制。在局限期SCLC的化放疗方案中，用CBP代替DDP的疗效和毒性如何，目前还没有足够的资料来评价。一般是当有使用顺铂的禁忌症或耐受较差时才换用卡铂。由于广泛期患者已难以治愈，可用卡铂代替。
其他联合化疗方案在治疗广泛期中也得以评价，在疗效方面报道得很不一致。日本一项治疗广泛期SCLC的Ⅲ期试验，CPT-11/DDP和VP16/DDP的中位生存期分别为12.8个月和9.4个月，2年生存率分别为19.5%和5.2%。而美国所做的一项样本量更大、相同设计的研究并未发现两种方案在有效率和总生存期方面有显著差别。
为了在标准治疗的基础上进一步提高广泛期SCLC的疗效，曾尝试在标准二药方案基础上增加第三种药物，无论是增加IFO、CTX或紫杉醇，都未能延长生存期，而毒性明显增加。经过4~6周期的标准治疗后再维持或巩固治疗虽能轻微延长缓解期，但不能延长生存，并会造成毒性蓄积。
剂量和剂量强度
尽管肿瘤对初始化疗敏感，但却不能杀伤剩余的细胞，说明存在着对化疗耐药的肿瘤干细胞。为克服药物抵抗，曾有人制定了无交叉耐药的交替或序贯联合方案，使肿瘤暴露于多种有效的细胞毒药物。也许因为这些方案的抗瘤活性差异较大，在随机试验中并没有延长无瘤生存期或总生存期。
根据药物毒性的不同，曾设计多种药物每周1次的单药交替方案以提高剂量强度，Ⅱ期试验结果令人振奋，广泛期SCLC的5年生存率竟达到9%，但该研究选择病例方面存在明显偏差，治疗相关死亡率太高。另外，生存优势还未被随机研究所证实。
在临床前的体内、体外试验中，多种化疗药物都能获得线性-对数量效曲线，特别是烷化剂和放疗更为明显。Cohen等用环磷酰胺、洛莫司汀和甲氨蝶呤治疗SCLC显示了剂量-反应关系。虽然还有不少其他学者证实了这些结果，但对大剂量化疗的作用仍有争议。Kolas通过Meta分析来判定单药或联合化疗的剂量强度与生存期和疗效之间的关系，他们假定不论药物种类、给药方法和持续时间，所有药物都是等效且无交叉耐药或协同作用。所评价的CAV、CAE、EP方案的剂量强度都在一个较窄的范围内变化(如CAV
0.8～1.0，CAE 0.6～1.7，EP
0.75～1.8)，结果显示，提高CAV和CAE方案相对剂量，进展期患者的中位生存期轻微延长，但无临床意义。
在广泛期或未分期SCLC患者中进行了大量评价剂量强度的对照试验，其中有几项试验显示，与常规剂量化疗相比，高剂量化疗的患者可获得更高的完全缓解率和部分缓解率，且能使中位生存期有所延长。Arriagada等把局限期患者随机分组为6周期的传统剂量化疗组和第一周期剂量加强组，后一组的完全缓解率和生存期提高。总的来说，随机试验显示，与低于标准剂量的化疗相比，接受标准足量化疗者的生存期得以延长，但当剂量增加到常规足量的1到2倍之间时，却无明显的生存优势。
现有的细胞因子(如GM-CSF和G-CSF)可减轻由化疗引起的骨髓抑制并减少中性粒细胞减少性发热，但蓄积性血小板减少仍是剂量限制性毒性。尽管包括SCLC在内的试验促成了FDA批准细胞因子的临床应用，但还没有证据表明提高剂量强度能明显延长无病生存期和总生存期。
总之，为了延长SCLC患者的生存期，曾尝试过增加化疗药物、增加剂量强度、维持治疗及无交叉耐药方案的交替等，但与标准治疗相比，生存期都未能等以显著延长。
老年患者
世界人口正趋向老龄化。因为肺癌发生率随着年龄增长而上升，至少25%的SCLC患者年龄大于70岁，但这些患者在临床试验中构成比例非常低，仅占参与者的1%。新近一些试验的研究对象就是老年患者。尽管实际年龄会影响治疗的耐受性，但生理年龄和患病前的健康状况对制订治疗策略影响更大，如果一个老年患者在诊断为SCLC前的几个月的日常生活中，健康状况良好，就应推荐足量化疗(如有指征，则联合放疗)。治疗过程中可能会遇到严重的骨髓抑制和器官储备下降，尤其是在第一个化疗周期，化疗的毒性与疾病本身的破坏常叠加在一起。
一般来说，老年患者的预后与年轻者相似，但必须很好地预测老年患者的病情需求和相应保障能力。随机试验已经显示，“温和”治疗(如单用足叶乙甙)不如含铂类/足叶乙甙方案的联合化疗。在制订老年SCLC的化疗策略方面曾做了不少尝试，特别值得一提的是，用4个周期的顺铂或卡铂联合足叶乙甙的方案，用量和用法与治疗年轻患者的方案相似。在选定卡铂的AUC(曲线下面积)剂量时，要考虑到老年患者的肾功能衰退。部分患者不能耐受AUC计量在6以上的卡铂。Murray等探索了短周期、足量化疗在老年或虚弱患者中的可行性，仅两个周期化疗的近期和远期效果都很可观，但这些方法还未曾与标准治疗进行直接比较。紫杉醇联合卡铂(AUC＝2)对年老(≥70岁)或一般状况差(PS＝2)的广泛期SCLC患者的有效率为38%(1例完全缓解，24例部分缓解)，22%发生中性粒细胞减少。
解救治疗
绝大多数SCLC患者在初始治疗后都会复发或进展，复发患者的中位生存期为4～5个月。二线化疗在多数患者起到明显的姑息疗效，但疗效的好坏主要取决于最后一次治疗到复发之间的时间，如果这一段时间小于2～3个月，那么会对多数药物或方案不敏感，提示为难治性SCLC；如果间隔时间较长，有效率约为20%～50%。例如，如果CAV(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱)作为一线治疗，复发间隔期为6个月或更长，则EP(VP-16
DDP)作为二线治疗的有效率可达45%～50%。托泊替康的有效率和生存率与CAV方案相似，因其毒性小而被推荐为二线药物。对复发性SCLC，二线化疗应给足4个周期，直至患者受益已最大化、对治疗耐药或发生严重毒性反应。对伴有症状的局部病灶，如疼痛性骨转移、支气管阻塞或脑转移等，放疗可发挥较好的减症作用。
放疗
胸部放疗
增加胸部放疗提高了局限期患者的生存期，其中位生存期为14～18个月。对2000多例患者的Meta分析显示，胸部放疗可使局限期SCLC的局部控制失败率降低25%～30%，2年生存率约提高5%～7%。常规化放疗难以很好地控制局部肿瘤，局部复发比较常见，究其原因可能包括肿瘤负荷太大(109～1011个肿瘤细胞)、内源性耐药、存在对化疗不敏感的非小细胞成分、缺血导致药物分布差及与肿瘤组织缺氧相关的耐药等。另外，如果大剂量化疗提高了全身控制率，出现局部控制失败的机会就会相应增加。
胸部放疗的具体实施包括化疗与放疗的时序(同时、序贯或交替应用)、时机(早或晚)、放射野的范围(初始肿瘤体积或肿瘤退缩后的缩野)、剂量及其分割等。加拿大国家癌症研究所的一项随机研究是对比在化疗的第2或第6个周期进行放疗的疗效，结果显示早期放疗可以提高局部和全身控制率，并可延长生存期。对于气管阻塞后伴发的明显浸润，化疗后再放疗可改善局部控制。日本肿瘤合作组织的一项随机试验是比较EP方案分别联合早期(与第1周期同步)或晚期胸部放疗的效果，发现早期放疗比推迟放疗者的生存期更长，提示胸部同步化放疗优于序贯化放疗。......（后略) ......
相关资料1：
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- 《肺癌防治养生》.支修益.陈东红.清晰扫描版.pdf
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- 局部晚期肺癌共识.pdf
- 深呼吸：菠萝解密肺癌.pdf
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