人间禽流感研究进展.doc
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参见附件(47KB)。
人间禽流感研究进展
复旦大学附属华山医院传染病科200040卢洪洲潘孝彰
禽流感(avian influenza)，全称禽类流行性感冒病毒感染，主要发生在鸡、鸭、鹅、鸽等禽类动物中，是由A型流感病毒引起禽类的一种从呼吸系统感染到败血症等多种症状的传染病。1878年禽流感首次发生于意大利，当时称之为鸡瘟。1900年其病原体首次被人发现，1955年才经血清学证实属A(甲)型流感病毒。此后禽流感病毒一直在世界各地家禽中普遍存在，并造成了程度不同的影响。其中1995年在苏格兰鸡中首次发现了H5N1禽流感病毒。在1997年5月9日香港一名3岁男童体内分离出一株甲型流感病毒，同年8月确诊为全球首例由A(H5N1)禽流感病毒引起的人类病例，至同年12月底，香港共发生18例确诊病例，其中死亡6例。这是世界上首次证实H5N1病毒感染人类，有很高的致死率。1999年以来禽流感先后在欧美数国和韩国肆虐，严重打击了这些国家的养殖业；新年伊始，这种可怕的动物传染病又席卷了亚洲部分国家。近日，我国的部分地区也出现了禽流感疫情。截止2004年2月1日亚洲共有10个国家和地区发现了疫情【1】。
【病原学】
禽流感病毒属正粘病毒科(Orthomyxoviridae family)A型，呈球形，有囊膜，直径80~120nm，平均为100nm，基因组为单股负链RNA，由8股RNA节段构成，分别编码不同的蛋白。
根据外膜血凝素(HA)抗原和神经氨酸酶(NA)的不同，目前可分为15个H亚型(H1~H15)和9个N亚型(N1~N9)，任何一种HA与任何一种NA结合后即为一种血清亚型。不同禽流感病毒亚型，甚至同一亚型不同病毒株之间对不同宿主的毒力也有很大差别。血凝素抗原能使病毒颗粒吸附在细胞表面受体上；神经氨酸酶的活性则是通过对受体内神经氨酸的作用，使新生病毒从宿主细胞中释放出来。根据各亚型病毒其对易感鸡的致病性，可分为高致病力、低致病力和无致病力3种。
现已证明H5和H7对禽类具有高度的致病力，并可引起禽类重症流感的暴发流行。原先禽流感病毒中仅H1、H2、H3和N1、N2与人流感有关。1997年香港禽流感事件以及1997年内地和香港H9N2及2003年荷兰H7N7禽流感病毒感染人事件发生后，又在其中增加了新的亚型(H5、H7和H9)。目前，人类患此疾病的数目很小，禽流感A(H5N1)病毒菌株仅包含禽类流感病毒基因。但WHO官员担心的是禽病毒株会和人类流感病毒交换基因(基因重组)从而产生一个全新的病毒，而这个全新的病毒会很容易在人群中传播。
禽流感病毒对乙醚、氯仿、丙酮等有机溶剂，热及紫外线均敏感，对外环境抵抗力较强，较耐酸，56℃ 灭活30分钟仍有感染性；60℃加热10分钟，70℃加热数分钟，阳光直射40h~48h以及使用常用消毒药均可使该病毒灭活，但在自然条件下，存在于口腔和粪便的病毒由于受到有机物的保护具有极大的抵抗力，在粪便中可持续一周。特别是凉爽和潮湿温和的条件下可存活很长时间。
【流行病学】
1997年4月，香港流浮山3个鸡场的4500只鸡突然死亡，检验结果为H5N1禽流感病毒感染。同年5月9日香港一名男童发病，并于21日死于多脏器功能衰竭，其气管中分离出一株H5N1病毒。至同11月至12月又先后出现17例由H5N1感染的临床病例(其中11月份2例，12月份15例)。1999年2月，内地郭元吉等发现5例(H9N2)病毒感染人的病例，接着香港卫生署于同年4月公布了1999年3月发现2例A(H9N2)感染病例。这也是国际上首次A(H9N2)感染人类的报道。2003年荷兰暴发高致病性H7N7禽流感疫情，共宰杀近3千万家禽，并有83名饲养厂的工人及数名家属被感染，但症状均轻微，仅一名兽医因没有采取适当的保护和治疗措施而死亡。世界卫生组织(WHO)称自2003年12月中旬以来至2月1日，H5N1禽流感已造23人死亡(越南21人、泰国2人)，多为儿童，所有的患者都被确认与鸡或鸡的垃圾有过接触。成人患病少、死亡少的原因可能是既往感染了人流感病毒后产生了针对N1的抗体，从而对H5N1具有交叉免疫力。儿童对新病毒甚或其亚型敏感的另一假设是，免疫系统可直接攻击病毒间非神经氨酸酶抗原的保守抗原成分如核蛋白(NP)、基质(M)和多聚酶【2】。这种广泛的交叉保护称为异亚型免疫，几十年来已在动物身上进行了研究，在某些病例此种免疫是由T细胞所介导。动物模型亦证明NP和M疫苗对小鼠致死性H5N1病毒感染有保护作用【3】。巴基斯坦报道的禽流感病毒为H7型(N型尚待确定)。台湾的禽流感A(H5N2)病毒基因与在香港和中国大陆广泛使用的禽流感疫苗基因十分接近，有人推测台湾的禽流感是因疫苗质量较差引起的流行。
因为不知重组病毒何时发生，危险也将会持续一段时间，WHO等多个国际组织已建立流感检测网络系统，并强调有禽流感流行的地区必须宰杀所有家禽。
1.传染源：
(1)家禽：主要是鸡、鸭，特别是感染了H5N1病毒的鸡。世界上带病毒的鸟类达88种，我国已在17种野鸟中发现禽流感病毒。
(2)病人：2004年1月10日越南同一家庭的四人同时患H5N1禽流感，死亡三人，这是全球首宗家庭聚集病例，是否为人与人传播尚待证明。
2.传播途径：
目前认为主要是接触传播，即通过直接接触受H5N1病毒感染的家禽及其粪便而感染。
常见经飞沫和水源即粪-水-口途径传播。
垂直传播：已从感染的火鸡所下的蛋中分离出病毒。
3.易感人群：
人群普遍易感，除常与家禽接触的工人外，其他人无H5N1抗体。
禽流感一年四季均可发生，但多暴发于冬、春季节。
【临床表现】
1、症状：潜伏期为一般为7d以内，早期症状与其它流感非常相似，主要表现为发热、流涕、鼻塞、咳嗽、咽痛、头痛、全身不适，部分患者可有恶心、腹痛、腹泻、稀水样便等消化道症状，有些患者可见眼结膜炎，体温大多持续在39℃以上，热程为1~7d，一般为2~3d，若体温持续超过39℃，需警惕重症倾向。
2、体征及一般实验室检查：半数患者有肺部实变体征；血常规白细胞计数(2.0~18.3)×109/L，淋巴细胞常降低，血小板正常；骨髓细胞学检查是细胞增生活跃，反应性组织细胞增生伴吞噬血细胞现象，半数患者胸部X线显示单侧或双侧肺炎，少数患者伴胸腔积液。
3、病原学检查：
包括病毒分离；血清学诊断：A型流感病毒共有的特异性抗体或抗原；病毒定型及定性：血凝抑制(HI)试验；致病性(毒力)测定和基因诊断【4】。
若分离的病毒经常规方法鉴定是H5N1流感病毒后，尚需对病毒株及宿主来源作出确定。
【预后】
大多数患者预后良好，病程短，恢复快，且不留后遗症。
少数患者病情发展迅速。急性呼吸窘迫综合征、肺出血、胸腔积液、全血细胞减少、肾衰竭、败血症休克及Reye综合征等多种并发症而死亡。
影响预后的因素：儿童患者；年龄较大有基础疾病者；有肺炎、白细胞降低和淋巴细胞减少者。
【诊断与鉴别诊断】
主要依靠流行病学、临床表现及病原学、血清学的检测结果。
确诊有待于病原学检测：
(1)病毒核酸检测
采集鼻咽拭子、鼻咽含漱液、鼻咽抽取物，采用快速核酸模板等温扩增技术(NASBA)或RT-PCR法检测，阳性结果具有早期诊断价值。
(2)血清特异性抗体检测
早期和恢复期血清(间隔2周)，检测抗体效价4倍以上增高者具有诊断价值。
需与其它型和亚型流行性感冒病毒感染鉴别，与其它非流感疾病鉴别，如普通感冒、其它呼吸道病毒、肠道病毒感染、钩端螺旋体病、支原体肺炎、传染性单核细胞增多症和伤寒等。
特别注意要和SARS(严重急性呼吸综合征)鉴别。
【治疗】
病人一旦被怀疑为H5N1病毒感染，应马上住院隔离和疫情报告，防止病情恶化和传染扩散。
治疗原则与其它类型流感相同。
1.对症支持治疗
尽早休息和住院治疗，补充营养，补液，鼓励多饮水，高热时给予解热镇痛药物，但儿童避免使用阿司匹林等水杨酸类药物退热，因为易引起Reye综合征。
2.抗病毒药物
药敏试验表明：金刚烷胺和金刚乙胺可抑制甲型流感病毒株的复制，但有一定的副作用和耐药性。副作用包括神经系统(焦虑、注意力不集中、眩晕、嗜睡、神经过敏、加重癫痫发作)和消化系统不良反应(恶心、呕吐、食欲不振和腹痛)，另外还可能致畸。年老及肝肾功能不全者慎用。WHO一官员2004年1月24日称，测试发现在亚洲流行的禽流感病毒株对2种主要的抗流感病毒药物金刚烷胺和金刚乙胺耐药。香港大学的研究者发现此耐药是由于单个氨基酸替代所致。但H5N1病毒仍对神经氨酸酶抑制剂敏感，Zanamiver(任那米韦)和Tamiflu(Oseltamivir，奥司他韦)是此类药物的代表。2003年荷兰用Tamiflu(成人75 mg，儿童2mg/kg，2次/d, 连续5d)成功控制了H7N7型禽流感的扩散【5】。
【预防】
1.监测及控制传染源农业部门与卫生部门共同合作，开展人间和禽类H5N1疫情监测。两种监测相应协同，互通情报。一旦发现禽类或其它动物感染H5N1病毒，应按照《动物检疫法》有关规定，就地销毁，对疫源地进行封锁，并彻底消毒，对病人及疑似病人进行隔离【6】。
2.阻断传播途径对禽类养殖场、市售禽类摊档、屠宰场及患者所在单位、家庭进行彻底消毒，对死禽及禽类废弃物应销毁或深埋，建议进入疫区的农场工人和防疫人员预防性服用Tamiflu； WHO强调在疫区从事捕杀、消毒等工作人员要严格执行个人防护措施，包括戴防护镜、外科口罩(最好是N95口罩)、隔离衣等。尤为重要的是要勤洗手。WHO建议此类高危人群要注射流感疫苗，已减少同时感染流感和A(H5N1)而出现新的流感病毒亚型的几率【1】。
应考虑到人作为潜在传染源的可能，收治患者的门诊和病房要做好隔离消毒，防止患者排泄物及血液污染院内环境及医疗用品；医护人员要做好个人防护。
3.提倡健康的生活方式平时加强体育锻炼，多休息，避免过度劳累，不吸烟，发现疫情时，人们应尽量避免与禽类接触，对鸡肉等食物应彻底煮熟。
4.疫苗 目前的甲型H1N1、H3N2以及乙型流感疫苗尚不能预防A(H5N1)病毒感染。研究者们正在加快开发人类疫苗以阻断疾病的蔓延。专家们正在测试以2003年香港一死亡男子体内分离到的A(H5N1)病毒为原型的基因工程疫苗是否可对抗2004年的A(H5N1)病毒株。另外，WHO网络实验室已获得本次亚洲流行的人、禽A(H5N1)病毒原型株，并开始相应疫苗的研制【1】。另一种生产疫苗的方法是使用逆向遗传学技术将2004年的病毒株通过基因工程生产出减毒的病毒株。WHO的发言人说，为了彻底地弄明白如何构建此减毒疫苗病毒株，科学家正满怀希望地等待取自亚洲病人和病禽的H5N1病毒的遗传序列研究结果。来自越南标本测序结果说明H5N1病毒自2003年起已经变异。
参考资料
1. http://www.who.int/csr/don
2. Epstein, S.L. Control of influenza virus infection by immunity to conserved viral features. Expert Rev. Anti Infect Ther. 2003; 1(4): 89-100
3. Epstein SL, Tumpey TM, Misplon JA,et al. DNA vaccine expressing conserved influenza virus proteins protective against H5N1 challenge infection in mice. Emerg Infect Dis, 2002;8 (8): 796-801
4. http://www.promedmail.org
5. http://www.aaap.info/educmat
6. http://www.cdc.org
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1......（后略) ......
人间禽流感研究进展
复旦大学附属华山医院传染病科200040卢洪洲潘孝彰
禽流感(avian influenza)，全称禽类流行性感冒病毒感染，主要发生在鸡、鸭、鹅、鸽等禽类动物中，是由A型流感病毒引起禽类的一种从呼吸系统感染到败血症等多种症状的传染病。1878年禽流感首次发生于意大利，当时称之为鸡瘟。1900年其病原体首次被人发现，1955年才经血清学证实属A(甲)型流感病毒。此后禽流感病毒一直在世界各地家禽中普遍存在，并造成了程度不同的影响。其中1995年在苏格兰鸡中首次发现了H5N1禽流感病毒。在1997年5月9日香港一名3岁男童体内分离出一株甲型流感病毒，同年8月确诊为全球首例由A(H5N1)禽流感病毒引起的人类病例，至同年12月底，香港共发生18例确诊病例，其中死亡6例。这是世界上首次证实H5N1病毒感染人类，有很高的致死率。1999年以来禽流感先后在欧美数国和韩国肆虐，严重打击了这些国家的养殖业；新年伊始，这种可怕的动物传染病又席卷了亚洲部分国家。近日，我国的部分地区也出现了禽流感疫情。截止2004年2月1日亚洲共有10个国家和地区发现了疫情【1】。
【病原学】
禽流感病毒属正粘病毒科(Orthomyxoviridae family)A型，呈球形，有囊膜，直径80~120nm，平均为100nm，基因组为单股负链RNA，由8股RNA节段构成，分别编码不同的蛋白。
根据外膜血凝素(HA)抗原和神经氨酸酶(NA)的不同，目前可分为15个H亚型(H1~H15)和9个N亚型(N1~N9)，任何一种HA与任何一种NA结合后即为一种血清亚型。不同禽流感病毒亚型，甚至同一亚型不同病毒株之间对不同宿主的毒力也有很大差别。血凝素抗原能使病毒颗粒吸附在细胞表面受体上；神经氨酸酶的活性则是通过对受体内神经氨酸的作用，使新生病毒从宿主细胞中释放出来。根据各亚型病毒其对易感鸡的致病性，可分为高致病力、低致病力和无致病力3种。
现已证明H5和H7对禽类具有高度的致病力，并可引起禽类重症流感的暴发流行。原先禽流感病毒中仅H1、H2、H3和N1、N2与人流感有关。1997年香港禽流感事件以及1997年内地和香港H9N2及2003年荷兰H7N7禽流感病毒感染人事件发生后，又在其中增加了新的亚型(H5、H7和H9)。目前，人类患此疾病的数目很小，禽流感A(H5N1)病毒菌株仅包含禽类流感病毒基因。但WHO官员担心的是禽病毒株会和人类流感病毒交换基因(基因重组)从而产生一个全新的病毒，而这个全新的病毒会很容易在人群中传播。
禽流感病毒对乙醚、氯仿、丙酮等有机溶剂，热及紫外线均敏感，对外环境抵抗力较强，较耐酸，56℃ 灭活30分钟仍有感染性；60℃加热10分钟，70℃加热数分钟，阳光直射40h~48h以及使用常用消毒药均可使该病毒灭活，但在自然条件下，存在于口腔和粪便的病毒由于受到有机物的保护具有极大的抵抗力，在粪便中可持续一周。特别是凉爽和潮湿温和的条件下可存活很长时间。
【流行病学】
1997年4月，香港流浮山3个鸡场的4500只鸡突然死亡，检验结果为H5N1禽流感病毒感染。同年5月9日香港一名男童发病，并于21日死于多脏器功能衰竭，其气管中分离出一株H5N1病毒。至同11月至12月又先后出现17例由H5N1感染的临床病例(其中11月份2例，12月份15例)。1999年2月，内地郭元吉等发现5例(H9N2)病毒感染人的病例，接着香港卫生署于同年4月公布了1999年3月发现2例A(H9N2)感染病例。这也是国际上首次A(H9N2)感染人类的报道。2003年荷兰暴发高致病性H7N7禽流感疫情，共宰杀近3千万家禽，并有83名饲养厂的工人及数名家属被感染，但症状均轻微，仅一名兽医因没有采取适当的保护和治疗措施而死亡。世界卫生组织(WHO)称自2003年12月中旬以来至2月1日，H5N1禽流感已造23人死亡(越南21人、泰国2人)，多为儿童，所有的患者都被确认与鸡或鸡的垃圾有过接触。成人患病少、死亡少的原因可能是既往感染了人流感病毒后产生了针对N1的抗体，从而对H5N1具有交叉免疫力。儿童对新病毒甚或其亚型敏感的另一假设是，免疫系统可直接攻击病毒间非神经氨酸酶抗原的保守抗原成分如核蛋白(NP)、基质(M)和多聚酶【2】。这种广泛的交叉保护称为异亚型免疫，几十年来已在动物身上进行了研究，在某些病例此种免疫是由T细胞所介导。动物模型亦证明NP和M疫苗对小鼠致死性H5N1病毒感染有保护作用【3】。巴基斯坦报道的禽流感病毒为H7型(N型尚待确定)。台湾的禽流感A(H5N2)病毒基因与在香港和中国大陆广泛使用的禽流感疫苗基因十分接近，有人推测台湾的禽流感是因疫苗质量较差引起的流行。
因为不知重组病毒何时发生，危险也将会持续一段时间，WHO等多个国际组织已建立流感检测网络系统，并强调有禽流感流行的地区必须宰杀所有家禽。
1.传染源：
(1)家禽：主要是鸡、鸭，特别是感染了H5N1病毒的鸡。世界上带病毒的鸟类达88种，我国已在17种野鸟中发现禽流感病毒。
(2)病人：2004年1月10日越南同一家庭的四人同时患H5N1禽流感，死亡三人，这是全球首宗家庭聚集病例，是否为人与人传播尚待证明。
2.传播途径：
目前认为主要是接触传播，即通过直接接触受H5N1病毒感染的家禽及其粪便而感染。
常见经飞沫和水源即粪-水-口途径传播。
垂直传播：已从感染的火鸡所下的蛋中分离出病毒。
3.易感人群：
人群普遍易感，除常与家禽接触的工人外，其他人无H5N1抗体。
禽流感一年四季均可发生，但多暴发于冬、春季节。
【临床表现】
1、症状：潜伏期为一般为7d以内，早期症状与其它流感非常相似，主要表现为发热、流涕、鼻塞、咳嗽、咽痛、头痛、全身不适，部分患者可有恶心、腹痛、腹泻、稀水样便等消化道症状，有些患者可见眼结膜炎，体温大多持续在39℃以上，热程为1~7d，一般为2~3d，若体温持续超过39℃，需警惕重症倾向。
2、体征及一般实验室检查：半数患者有肺部实变体征；血常规白细胞计数(2.0~18.3)×109/L，淋巴细胞常降低，血小板正常；骨髓细胞学检查是细胞增生活跃，反应性组织细胞增生伴吞噬血细胞现象，半数患者胸部X线显示单侧或双侧肺炎，少数患者伴胸腔积液。
3、病原学检查：
包括病毒分离；血清学诊断：A型流感病毒共有的特异性抗体或抗原；病毒定型及定性：血凝抑制(HI)试验；致病性(毒力)测定和基因诊断【4】。
若分离的病毒经常规方法鉴定是H5N1流感病毒后，尚需对病毒株及宿主来源作出确定。
【预后】
大多数患者预后良好，病程短，恢复快，且不留后遗症。
少数患者病情发展迅速。急性呼吸窘迫综合征、肺出血、胸腔积液、全血细胞减少、肾衰竭、败血症休克及Reye综合征等多种并发症而死亡。
影响预后的因素：儿童患者；年龄较大有基础疾病者；有肺炎、白细胞降低和淋巴细胞减少者。
【诊断与鉴别诊断】
主要依靠流行病学、临床表现及病原学、血清学的检测结果。
确诊有待于病原学检测：
(1)病毒核酸检测
采集鼻咽拭子、鼻咽含漱液、鼻咽抽取物，采用快速核酸模板等温扩增技术(NASBA)或RT-PCR法检测，阳性结果具有早期诊断价值。
(2)血清特异性抗体检测
早期和恢复期血清(间隔2周)，检测抗体效价4倍以上增高者具有诊断价值。
需与其它型和亚型流行性感冒病毒感染鉴别，与其它非流感疾病鉴别，如普通感冒、其它呼吸道病毒、肠道病毒感染、钩端螺旋体病、支原体肺炎、传染性单核细胞增多症和伤寒等。
特别注意要和SARS(严重急性呼吸综合征)鉴别。
【治疗】
病人一旦被怀疑为H5N1病毒感染，应马上住院隔离和疫情报告，防止病情恶化和传染扩散。
治疗原则与其它类型流感相同。
1.对症支持治疗
尽早休息和住院治疗，补充营养，补液，鼓励多饮水，高热时给予解热镇痛药物，但儿童避免使用阿司匹林等水杨酸类药物退热，因为易引起Reye综合征。
2.抗病毒药物
药敏试验表明：金刚烷胺和金刚乙胺可抑制甲型流感病毒株的复制，但有一定的副作用和耐药性。副作用包括神经系统(焦虑、注意力不集中、眩晕、嗜睡、神经过敏、加重癫痫发作)和消化系统不良反应(恶心、呕吐、食欲不振和腹痛)，另外还可能致畸。年老及肝肾功能不全者慎用。WHO一官员2004年1月24日称，测试发现在亚洲流行的禽流感病毒株对2种主要的抗流感病毒药物金刚烷胺和金刚乙胺耐药。香港大学的研究者发现此耐药是由于单个氨基酸替代所致。但H5N1病毒仍对神经氨酸酶抑制剂敏感，Zanamiver(任那米韦)和Tamiflu(Oseltamivir，奥司他韦)是此类药物的代表。2003年荷兰用Tamiflu(成人75 mg，儿童2mg/kg，2次/d, 连续5d)成功控制了H7N7型禽流感的扩散【5】。
【预防】
1.监测及控制传染源农业部门与卫生部门共同合作，开展人间和禽类H5N1疫情监测。两种监测相应协同，互通情报。一旦发现禽类或其它动物感染H5N1病毒，应按照《动物检疫法》有关规定，就地销毁，对疫源地进行封锁，并彻底消毒，对病人及疑似病人进行隔离【6】。
2.阻断传播途径对禽类养殖场、市售禽类摊档、屠宰场及患者所在单位、家庭进行彻底消毒，对死禽及禽类废弃物应销毁或深埋，建议进入疫区的农场工人和防疫人员预防性服用Tamiflu； WHO强调在疫区从事捕杀、消毒等工作人员要严格执行个人防护措施，包括戴防护镜、外科口罩(最好是N95口罩)、隔离衣等。尤为重要的是要勤洗手。WHO建议此类高危人群要注射流感疫苗，已减少同时感染流感和A(H5N1)而出现新的流感病毒亚型的几率【1】。
应考虑到人作为潜在传染源的可能，收治患者的门诊和病房要做好隔离消毒，防止患者排泄物及血液污染院内环境及医疗用品；医护人员要做好个人防护。
3.提倡健康的生活方式平时加强体育锻炼，多休息，避免过度劳累，不吸烟，发现疫情时，人们应尽量避免与禽类接触，对鸡肉等食物应彻底煮熟。
4.疫苗 目前的甲型H1N1、H3N2以及乙型流感疫苗尚不能预防A(H5N1)病毒感染。研究者们正在加快开发人类疫苗以阻断疾病的蔓延。专家们正在测试以2003年香港一死亡男子体内分离到的A(H5N1)病毒为原型的基因工程疫苗是否可对抗2004年的A(H5N1)病毒株。另外，WHO网络实验室已获得本次亚洲流行的人、禽A(H5N1)病毒原型株，并开始相应疫苗的研制【1】。另一种生产疫苗的方法是使用逆向遗传学技术将2004年的病毒株通过基因工程生产出减毒的病毒株。WHO的发言人说，为了彻底地弄明白如何构建此减毒疫苗病毒株，科学家正满怀希望地等待取自亚洲病人和病禽的H5N1病毒的遗传序列研究结果。来自越南标本测序结果说明H5N1病毒自2003年起已经变异。
参考资料
1. http://www.who.int/csr/don
2. Epstein, S.L. Control of influenza virus infection by immunity to conserved viral features. Expert Rev. Anti Infect Ther. 2003; 1(4): 89-100
3. Epstein SL, Tumpey TM, Misplon JA,et al. DNA vaccine expressing conserved influenza virus proteins protective against H5N1 challenge infection in mice. Emerg Infect Dis, 2002;8 (8): 796-801
4. http://www.promedmail.org
5. http://www.aaap.info/educmat
6. http://www.cdc.org
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1......（后略) ......
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