非他汀类降脂药的临床应用评价.ppt
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参见附件(1269kb)。
非他汀降脂药物临床应用评价
中南大学
湘雅二医院
赵水平
非他汀降脂药物
* 烟酸类
- 烟酸缓释片
- 烟酸衍生物
* 贝特类
- 非诺贝特
- 吉非罗齐
- 苯扎贝特
烟 酸
* 属水溶性维生素
* 剂量大(超过作为维生素用途)，能明显调节血脂代谢
* 二十世纪五十年代，烟酸就作调脂药物用于临床
* 目前仍然是临床常用的四大类调脂药物之一
烟酸降低TG作用强
* 抑制脂肪组织内甘油三酯酶活性
* 减少游离脂肪酸释放
* 抑制肝脏合成TG，* 抑制VLDL合成
* 减少Apo B合成
* 促进VLDL的分解代谢
* 增强脂蛋白脂酶(LPL)活性的作用，促进血浆TG的水解
烟酸升高HDL-C明显
* 作用机制？
* 减少Apo AI分解代谢
* 与TG降低有关
烟酸中度降低TC和LDL-C
* VLDL向LDL的转化减少
抑制肝脏合成VLDL
并促进VLDL分解
* 烟酸能在辅酶A(CoA)的作用下与甘氨酸合成烟尿酸，从而阻碍肝细胞利用CoA合成胆固醇。
ATP III 对烟酸的评价(一)
* 主要作用
- 降低LDL-C 5-25%
- 降低TG 20-50%
- 升高HDL-C 15-35%
* 副作用: 面部发红、高糖血症、高尿酸血症、 上消化道不适、肝毒性。
* 禁忌证：肝脏疾病、严重痛风、消化性溃疡。
ATP III对烟酸评价(二)
已证实的治疗益处
* 减少主要冠脉事件
* 可能降低总死亡率
为什么烟酸在临床应用不广泛？
* 不良反应太常见
* 病人耐受性差
* 改变剂型有可能减少不良反应发生率
烟酸(Niacin)
药物剂型 Drug Form Dose Range
立即释放Immediate release1.5-3 g
(crystalline)
延长释放 Extended release1-2 g
持续释放 Sustained release1-2 g
NIASPAN(r)(诺之平) Pooled Efficacy Data
From Two Placebo-Controlled Studies
Percent Change From Baseline in HDL-C:
Dose-Escalation Study
HATS: Percent Change in Stenosis
辛伐他汀与烟酸合用的安全性与耐受性
* HDL-Atherosclerosis Treatment Study. (HATS)受试人群(160例CHD,包括25例DM)：平均辛伐他汀13mg/d，烟酸2.4g/d, 3 年.
ARBITER-2
Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2
降低胆固醇对动脉生物学影响的调查2
ARBITER-2
* 随机、双盲、安慰剂对照研究
* 受试者：167名冠心病患者
* 患者HDL-C<45 mg/dL
* LDL-C平均基线水平89±20 mg/dL(<100 mg/dL)
ARBITER-2
* 入选前，大部分患者(95.8%)已经使用辛伐他汀平均4.8年，平均剂量35mg
* 在他汀治疗基础上，联合使用ER烟酸1000mg/天
* 149(89.2%)例最终完成12个月研究
安慰剂与ER烟酸组治疗前后CIMT变化比较
结论
* 对于确诊CHD合并低HDL-C患者,在长期应用他汀的基础上,加用缓释烟酸治疗可以延缓动脉粥样硬化的进展.
贝特类(又称苯氧芳酸类)
* 氯贝特(clofibrate)，安妥明
* 吉非贝齐(gemfibrozil)，诺衡
* 非诺贝特(fenofibrate)，力平之
* 苯扎贝特(bezafibrate)，阿贝他
* 益多酯(etofylline clofibrate), 多利酯
* 利贝特(lifibrate)，降脂新
* 辛普贝特(ciprofibate)
贝特类调脂作用机制(一)
* 增强脂蛋白酯酶的活性。
- 从转录水平诱导脂蛋白酯酶表达。
- 促进VLDL、CM、IDL等富含TG的脂蛋白颗粒中甘油三酯的水解。
- 抑制肝细胞载脂蛋白C-Ⅲ(ApoC-Ⅲ)基因的转录。
贝特类调脂作用机制(二)
* 抑制肝脏合成甘油三酯。
- 抑制脂肪组织的激素敏感性酯酶，以减少游离脂肪酸的生成。
- 减少肝脏中VLDL的合成与分泌 。
贝特类调脂作用机制(三)
* 增加高密度脂蛋白合成。
- 促进胆固醇逆转运。
- 激活PPAR，诱导肝细胞载脂蛋白A-Ⅰ(ApoA-Ⅰ)和载脂蛋白A-Ⅱ(ApoA-Ⅱ)基因的表达。
纤维芳酸类(贝特类)
* 主要作用
- 降低LDL-C 5-20% (TG正常者)
- 可能升高LDL-C (TG升高者)
- 降低TG 20-50%
- 升高HDL-C 10-20%
* 副作用: 消化不良、胆石症、肌病
* 禁忌证: 严重肾病或肝病
纤维芳酸类
已证实的治疗益处
* 减慢冠脉病变的进展
* 减少主要冠脉事件
贝特类调脂药适应证(一)
* 原发性高甘油三酯血症
- TG>2.26mmol/L(>200mg /dL),- TC< 5.2mmol/L(<200mg /dL),- 首选, 单一用。
贝特类调脂药适应证(二)
* Ⅲ型高脂蛋白血症
- 即家族性异常?脂蛋白血症(FB) ......
非他汀降脂药物临床应用评价
中南大学
湘雅二医院
赵水平
非他汀降脂药物
* 烟酸类
- 烟酸缓释片
- 烟酸衍生物
* 贝特类
- 非诺贝特
- 吉非罗齐
- 苯扎贝特
烟 酸
* 属水溶性维生素
* 剂量大(超过作为维生素用途)，能明显调节血脂代谢
* 二十世纪五十年代，烟酸就作调脂药物用于临床
* 目前仍然是临床常用的四大类调脂药物之一
烟酸降低TG作用强
* 抑制脂肪组织内甘油三酯酶活性
* 减少游离脂肪酸释放
* 抑制肝脏合成TG，* 抑制VLDL合成
* 减少Apo B合成
* 促进VLDL的分解代谢
* 增强脂蛋白脂酶(LPL)活性的作用，促进血浆TG的水解
烟酸升高HDL-C明显
* 作用机制？
* 减少Apo AI分解代谢
* 与TG降低有关
烟酸中度降低TC和LDL-C
* VLDL向LDL的转化减少
抑制肝脏合成VLDL
并促进VLDL分解
* 烟酸能在辅酶A(CoA)的作用下与甘氨酸合成烟尿酸，从而阻碍肝细胞利用CoA合成胆固醇。
ATP III 对烟酸的评价(一)
* 主要作用
- 降低LDL-C 5-25%
- 降低TG 20-50%
- 升高HDL-C 15-35%
* 副作用: 面部发红、高糖血症、高尿酸血症、 上消化道不适、肝毒性。
* 禁忌证：肝脏疾病、严重痛风、消化性溃疡。
ATP III对烟酸评价(二)
已证实的治疗益处
* 减少主要冠脉事件
* 可能降低总死亡率
为什么烟酸在临床应用不广泛？
* 不良反应太常见
* 病人耐受性差
* 改变剂型有可能减少不良反应发生率
烟酸(Niacin)
药物剂型 Drug Form Dose Range
立即释放Immediate release1.5-3 g
(crystalline)
延长释放 Extended release1-2 g
持续释放 Sustained release1-2 g
NIASPAN(r)(诺之平) Pooled Efficacy Data
From Two Placebo-Controlled Studies
Percent Change From Baseline in HDL-C:
Dose-Escalation Study
HATS: Percent Change in Stenosis
辛伐他汀与烟酸合用的安全性与耐受性
* HDL-Atherosclerosis Treatment Study. (HATS)受试人群(160例CHD,包括25例DM)：平均辛伐他汀13mg/d，烟酸2.4g/d, 3 年.
ARBITER-2
Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2
降低胆固醇对动脉生物学影响的调查2
ARBITER-2
* 随机、双盲、安慰剂对照研究
* 受试者：167名冠心病患者
* 患者HDL-C<45 mg/dL
* LDL-C平均基线水平89±20 mg/dL(<100 mg/dL)
ARBITER-2
* 入选前，大部分患者(95.8%)已经使用辛伐他汀平均4.8年，平均剂量35mg
* 在他汀治疗基础上，联合使用ER烟酸1000mg/天
* 149(89.2%)例最终完成12个月研究
安慰剂与ER烟酸组治疗前后CIMT变化比较
结论
* 对于确诊CHD合并低HDL-C患者,在长期应用他汀的基础上,加用缓释烟酸治疗可以延缓动脉粥样硬化的进展.
贝特类(又称苯氧芳酸类)
* 氯贝特(clofibrate)，安妥明
* 吉非贝齐(gemfibrozil)，诺衡
* 非诺贝特(fenofibrate)，力平之
* 苯扎贝特(bezafibrate)，阿贝他
* 益多酯(etofylline clofibrate), 多利酯
* 利贝特(lifibrate)，降脂新
* 辛普贝特(ciprofibate)
贝特类调脂作用机制(一)
* 增强脂蛋白酯酶的活性。
- 从转录水平诱导脂蛋白酯酶表达。
- 促进VLDL、CM、IDL等富含TG的脂蛋白颗粒中甘油三酯的水解。
- 抑制肝细胞载脂蛋白C-Ⅲ(ApoC-Ⅲ)基因的转录。
贝特类调脂作用机制(二)
* 抑制肝脏合成甘油三酯。
- 抑制脂肪组织的激素敏感性酯酶，以减少游离脂肪酸的生成。
- 减少肝脏中VLDL的合成与分泌 。
贝特类调脂作用机制(三)
* 增加高密度脂蛋白合成。
- 促进胆固醇逆转运。
- 激活PPAR，诱导肝细胞载脂蛋白A-Ⅰ(ApoA-Ⅰ)和载脂蛋白A-Ⅱ(ApoA-Ⅱ)基因的表达。
纤维芳酸类(贝特类)
* 主要作用
- 降低LDL-C 5-20% (TG正常者)
- 可能升高LDL-C (TG升高者)
- 降低TG 20-50%
- 升高HDL-C 10-20%
* 副作用: 消化不良、胆石症、肌病
* 禁忌证: 严重肾病或肝病
纤维芳酸类
已证实的治疗益处
* 减慢冠脉病变的进展
* 减少主要冠脉事件
贝特类调脂药适应证(一)
* 原发性高甘油三酯血症
- TG>2.26mmol/L(>200mg /dL),- TC< 5.2mmol/L(<200mg /dL),- 首选, 单一用。
贝特类调脂药适应证(二)
* Ⅲ型高脂蛋白血症
- 即家族性异常?脂蛋白血症(FB) ......
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