非他汀类降脂药的临床应用评价.ppt
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参见附件(1269KB)。
非他汀降脂药物临床应用评价
中南大学
湘雅二医院
赵水平
非他汀降脂药物
* 烟酸类
- 烟酸缓释片
- 烟酸衍生物
* 贝特类
- 非诺贝特
- 吉非罗齐
- 苯扎贝特
烟酸
* 属水溶性维生素
* 剂量大(超过作为维生素用途)，能明显调节血脂代谢
* 二十世纪五十年代，烟酸就作调脂药物用于临床
* 目前仍然是临床常用的四大类调脂药物之一
烟酸降低TG作用强
* 抑制脂肪组织内甘油三酯酶活性
* 减少游离脂肪酸释放
* 抑制肝脏合成TG，* 抑制VLDL合成
* 减少Apo B合成
* 促进VLDL的分解代谢
* 增强脂蛋白脂酶(LPL)活性的作用，促进血浆TG的水解
烟酸升高HDL-C明显
* 作用机制？
* 减少Apo AI分解代谢
* 与TG降低有关
烟酸中度降低TC和LDL-C
* VLDL向LDL的转化减少
抑制肝脏合成VLDL
并促进VLDL分解
* 烟酸能在辅酶A(CoA)的作用下与甘氨酸合成烟尿酸，从而阻碍肝细胞利用CoA合成胆固醇。
ATP III 对烟酸的评价(一)
* 主要作用
- 降低LDL-C5-25%
- 降低TG20-50%
- 升高HDL-C15-35%
* 副作用: 面部发红、高糖血症、高尿酸血症、 上消化道不适、肝毒性。
* 禁忌证：肝脏疾病、严重痛风、消化性溃疡。
ATP III对烟酸评价(二)
已证实的治疗益处
* 减少主要冠脉事件
* 可能降低总死亡率
为什么烟酸在临床应用不广泛？
* 不良反应太常见
* 病人耐受性差
* 改变剂型有可能减少不良反应发生率
烟酸(Niacin)
药物剂型Drug FormDose Range
立即释放Immediate release1.5-3 g
(crystalline)
延长释放Extended release1-2 g
持续释放Sustained release1-2 g
NIASPAN(r)(诺之平) Pooled Efficacy Data
From Two Placebo-Controlled Studies
Percent Change From Baseline in HDL-C:
Dose-Escalation Study
HATS: Percent Change in Stenosis
辛伐他汀与烟酸合用的安全性与耐受性
* HDL-Atherosclerosis Treatment Study. (HATS)受试人群(160例CHD,包括25例DM)：平均辛伐他汀13mg/d，烟酸2.4g/d, 3 年.
ARBITER-2
Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2
降低胆固醇对动脉生物学影响的调查2
ARBITER-2
* 随机、双盲、安慰剂对照研究
* 受试者：167名冠心病患者
* 患者HDL-C<45 mg/dL
* LDL-C平均基线水平89±20 mg/dL(<100 mg/dL)
ARBITER-2
* 入选前，大部分患者(95.8%)已经使用辛伐他汀平均4.8年，平均剂量35mg
* 在他汀治疗基础上，联合使用ER烟酸1000mg/天
* 149(89.2%)例最终完成12个月研究
安慰剂与ER烟酸组治疗前后CIMT变化比较
结论
* 对于确诊CHD合并低HDL-C患者,在长期应用他汀的基础上,加用缓释烟酸治疗可以延缓动脉粥样硬化的进展.
贝特类(又称苯氧芳酸类)
* 氯贝特(clofibrate)，安妥明
* 吉非贝齐(gemfibrozil)，诺衡
* 非诺贝特(fenofibrate)，力平之
* 苯扎贝特(bezafibrate)，阿贝他
* 益多酯(etofylline clofibrate), 多利酯
* 利贝特(lifibrate)，降脂新
* 辛普贝特(ciprofibate)
贝特类调脂作用机制(一)
* 增强脂蛋白酯酶的活性。
- 从转录水平诱导脂蛋白酯酶表达。
- 促进VLDL、CM、IDL等富含TG的脂蛋白颗粒中甘油三酯的水解。
- 抑制肝细胞载脂蛋白C-Ⅲ(ApoC-Ⅲ)基因的转录。
贝特类调脂作用机制(二)
* 抑制肝脏合成甘油三酯。
- 抑制脂肪组织的激素敏感性酯酶，以减少游离脂肪酸的生成。
- 减少肝脏中VLDL的合成与分泌 。
贝特类调脂作用机制(三)
* 增加高密度脂蛋白合成。
- 促进胆固醇逆转运。
- 激活PPAR，诱导肝细胞载脂蛋白A-Ⅰ(ApoA-Ⅰ)和载脂蛋白A-Ⅱ(ApoA-Ⅱ)基因的表达。
纤维芳酸类(贝特类)
* 主要作用
- 降低LDL-C 5-20% (TG正常者)
- 可能升高LDL-C (TG升高者)
- 降低TG 20-50%
- 升高HDL-C 10-20%
* 副作用: 消化不良、胆石症、肌病
* 禁忌证: 严重肾病或肝病
纤维芳酸类
已证实的治疗益处
* 减慢冠脉病变的进展
* 减少主要冠脉事件
贝特类调脂药适应证(一)
* 原发性高甘油三酯血症
- TG>2.26mmol/L(>200mg /dL),- TC< 5.2mmol/L(<200mg /dL),- 首选,单一用。
贝特类调脂药适应证(二)
* Ⅲ型高脂蛋白血症
- 即家族性异常?脂蛋白血症(FB)。
特点：(1)VLDL升高( ?VLDL)；(2)IDL升高；(3)LDL低；(4)HDL低。
- 贝特类能有效地降低FB患者的TG和TC浓度,，主要是降低VLDL-C和IDL-C，并升高原本偏低的HDL-C水平。
贝特类调脂药适应证(三)
* 混合型高脂蛋白血症
-其特点为：TC和TG均升高；表现为VLDL-C、LDL-C浓度增高，sLDL增多，HDL-C降低。
-贝特类能有效地降低血浆TC、TG和VLDL-C浓度，升高HDL-C水平。也可中度降低LDL-C水平及sLDL颗粒。
The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) Trial
Study Design
Total CVD events
贝特类调脂药小结
* 贝特类药能明显地降低TG、升高HDL-C浓度，也能降低TC或LDL-C
* 对以TG升高及以TG升高为主的混合型血脂异常的患者可选贝特类药
* 长期服用贝特类药能延缓冠状动脉粥样硬化病变的进展，降低冠心病事件发生的危险性。
* 贝特类药物降低冠心病死亡率和总死亡率仍需更多的临床试验证实。
依折麦布: 独特的作用机理
* 依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收(NPC1L1)
* 导致:
- 减少肠内胆固醇向肝脏输送
- 减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除
* 依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的 54%
* 不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸收
依折麦布(益适纯(r))三期临床研究
单药治疗的结果: 疗效
益适纯(r)与他汀类联合用药与高剂量他汀比较
益适纯10 mg 一天一次联合低剂量他汀治疗降低血浆LDL-C的疗效与高剂量他汀相当或更佳
普罗布考历史回顾
> 最初作为食品的添加剂，有防腐作用。
> 1977年作为降脂药首先在美国上市。
> 1981-1986年发表了两个大规模、跨地区、多中心的临床研究研究证明有 抗AS作用。
> 我国1996年正式生产使用。
> 1997年Tardif等在《新英格兰杂志》上发表了著名的MVP试验。证明其能预防PTCA后再狭窄
普罗布考的主要药理作用
> 降低血脂
> 抗氧化作用
> 抗动脉粥样硬化作用
> 防治PTCA后再狭窄
丙丁酚加速肝外组织胆固醇的清除
* HDL颗粒变小
* HDL颗粒数量增多
* HDL与SR-B1的亲和力，使HDL的CE吸收入肝清除和吸收增加2倍。
* HDL的逆转运效率提高
* Ishigami M et al.Eur J Clin Invest,1997;27(4):285
Ou J et al.Biochimica et Biophysica Acta,1998;1393:153-160
Ahmed Adlouni et al.Atherosclerosis,2000;152:433-440
Rinninger F etal.Arterioscler Thromb Vasc Biol,1999;19:1325-1332
作用特点(一)
> 对纯合子型家族性高胆固醇血症有最佳疗效，可用于儿童。
> 消除跟腱黄瘤作用居调脂药首位
> 抗氧化作用居调脂药和抗氧化药首位
作用特点(二)
> 对HDL作用独特，促进RCT。
> 抗AS和预防PTCA后再狭窄作用强大。
> 在抗衰老作用和治疗免疫性疾病方面有独特作用。
> 价格便宜，副作用少。
胆酸螯合剂
中文英文剂量范围
消胆胺Cholestyramine4-16 g
降胆胺Colestipol5-20 g
胆酸鳌合物对脂质代谢的影响
胆酸螯合剂
* 主要作用
- 降低LDL-C15-30%
- 升高HDL-C3-5%
- 可能升高TG
* 副作用
- 胃肠道不适/便秘
- 影响其他药物的吸收
* 禁忌证
- III高脂血症
- TG升高(尤其是TG>400mg/dL)
胆酸螯合剂
已证实的治疗益处
* 减少主要冠脉事件
* 减少冠心病死亡率
主要成分姜黄素
* 化学名：阿魏酰甲烷
* 英文名：Turmeric
* 分子式：C21H20O6
姜黄素化合物的结构式
* 降血脂
* 清除氧自由基，抑制OX-LDL形成
* 遏制AS斑块中ICAM-1表达(内皮细胞粘附分子)
* 抗脂质过氧化、及抗炎作用
* 抗血拴、保护内皮细胞
降脂效果
* 每天300毫克的脂可平可以使：
TC --下降18%、LDL-C--下降25%、HDL-C --升高9%、TG --下降36%、还可以升高Apo-A1。
临床应用
? 100mg/次，3次/日
? 混合型高脂血症患者，以甘油三酯增高为主的患者
* 肝功能异常的高脂血症患者或使用他汀类药和/或贝特类药物后出现肝损害的患者肾损害的高脂血症患者
鱼油制剂
*主要为二十碳戊烯酸(EPA，C20:5n-3)和二十二碳已烯酸(DHA，C22:6n-3)，二者为海鱼油的主要成分，制剂为其乙酯。
* 主要的作用：降低 TG 和稍升高HDL-C, 对TC和LDL-C无影响。当用量为2-4g/d时，可使TG下降25%~30%。主要用于高甘油三酯血症；可以与贝特类合用治疗严重高甘油三酯血症，也可与他汀类合用治疗混合型高脂血症。
鱼油制剂
* 心肌梗死后患者经3.5年观察, 接受n-3脂肪酸组(800mg/d), 较对照组全因死亡危险降低20%, 冠心病死亡危险降低30%, 猝死危险减少45% (GISSI study，1999) 。
* 不良反应少见，约有2%～3%服药后出现恶心、消化不良、腹胀、便秘；少数病例出现转氨酶或CK轻度升高。
* 与他汀类或其他降脂药合用时，无不良药物相互作用。
* n-3脂肪酸制剂(多烯酸乙酯)中的EPA+DHA含量应大于70%，否则达不到临床调脂效果。n-3脂肪酸制剂的常用剂量为, 0.5~1g, 3次/d
其他
* 辅酶A
* 黄连素
* 其他中药
小结
* 虽然他汀类是目前最效强降胆固醇药，但许多非他汀类降脂药也具有良好的降脂作用
* 烟酸和贝特类降具有独特的调脂作用，在临床上有其应有的地位
* 非他汀类与他汀类联合应用很可能是一种较好的降脂治疗方案
谢谢!......（后略) ......
非他汀降脂药物临床应用评价
中南大学
湘雅二医院
赵水平
非他汀降脂药物
* 烟酸类
- 烟酸缓释片
- 烟酸衍生物
* 贝特类
- 非诺贝特
- 吉非罗齐
- 苯扎贝特
烟酸
* 属水溶性维生素
* 剂量大(超过作为维生素用途)，能明显调节血脂代谢
* 二十世纪五十年代，烟酸就作调脂药物用于临床
* 目前仍然是临床常用的四大类调脂药物之一
烟酸降低TG作用强
* 抑制脂肪组织内甘油三酯酶活性
* 减少游离脂肪酸释放
* 抑制肝脏合成TG，* 抑制VLDL合成
* 减少Apo B合成
* 促进VLDL的分解代谢
* 增强脂蛋白脂酶(LPL)活性的作用，促进血浆TG的水解
烟酸升高HDL-C明显
* 作用机制？
* 减少Apo AI分解代谢
* 与TG降低有关
烟酸中度降低TC和LDL-C
* VLDL向LDL的转化减少
抑制肝脏合成VLDL
并促进VLDL分解
* 烟酸能在辅酶A(CoA)的作用下与甘氨酸合成烟尿酸，从而阻碍肝细胞利用CoA合成胆固醇。
ATP III 对烟酸的评价(一)
* 主要作用
- 降低LDL-C5-25%
- 降低TG20-50%
- 升高HDL-C15-35%
* 副作用: 面部发红、高糖血症、高尿酸血症、 上消化道不适、肝毒性。
* 禁忌证：肝脏疾病、严重痛风、消化性溃疡。
ATP III对烟酸评价(二)
已证实的治疗益处
* 减少主要冠脉事件
* 可能降低总死亡率
为什么烟酸在临床应用不广泛？
* 不良反应太常见
* 病人耐受性差
* 改变剂型有可能减少不良反应发生率
烟酸(Niacin)
药物剂型Drug FormDose Range
立即释放Immediate release1.5-3 g
(crystalline)
延长释放Extended release1-2 g
持续释放Sustained release1-2 g
NIASPAN(r)(诺之平) Pooled Efficacy Data
From Two Placebo-Controlled Studies
Percent Change From Baseline in HDL-C:
Dose-Escalation Study
HATS: Percent Change in Stenosis
辛伐他汀与烟酸合用的安全性与耐受性
* HDL-Atherosclerosis Treatment Study. (HATS)受试人群(160例CHD,包括25例DM)：平均辛伐他汀13mg/d，烟酸2.4g/d, 3 年.
ARBITER-2
Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2
降低胆固醇对动脉生物学影响的调查2
ARBITER-2
* 随机、双盲、安慰剂对照研究
* 受试者：167名冠心病患者
* 患者HDL-C<45 mg/dL
* LDL-C平均基线水平89±20 mg/dL(<100 mg/dL)
ARBITER-2
* 入选前，大部分患者(95.8%)已经使用辛伐他汀平均4.8年，平均剂量35mg
* 在他汀治疗基础上，联合使用ER烟酸1000mg/天
* 149(89.2%)例最终完成12个月研究
安慰剂与ER烟酸组治疗前后CIMT变化比较
结论
* 对于确诊CHD合并低HDL-C患者,在长期应用他汀的基础上,加用缓释烟酸治疗可以延缓动脉粥样硬化的进展.
贝特类(又称苯氧芳酸类)
* 氯贝特(clofibrate)，安妥明
* 吉非贝齐(gemfibrozil)，诺衡
* 非诺贝特(fenofibrate)，力平之
* 苯扎贝特(bezafibrate)，阿贝他
* 益多酯(etofylline clofibrate), 多利酯
* 利贝特(lifibrate)，降脂新
* 辛普贝特(ciprofibate)
贝特类调脂作用机制(一)
* 增强脂蛋白酯酶的活性。
- 从转录水平诱导脂蛋白酯酶表达。
- 促进VLDL、CM、IDL等富含TG的脂蛋白颗粒中甘油三酯的水解。
- 抑制肝细胞载脂蛋白C-Ⅲ(ApoC-Ⅲ)基因的转录。
贝特类调脂作用机制(二)
* 抑制肝脏合成甘油三酯。
- 抑制脂肪组织的激素敏感性酯酶，以减少游离脂肪酸的生成。
- 减少肝脏中VLDL的合成与分泌 。
贝特类调脂作用机制(三)
* 增加高密度脂蛋白合成。
- 促进胆固醇逆转运。
- 激活PPAR，诱导肝细胞载脂蛋白A-Ⅰ(ApoA-Ⅰ)和载脂蛋白A-Ⅱ(ApoA-Ⅱ)基因的表达。
纤维芳酸类(贝特类)
* 主要作用
- 降低LDL-C 5-20% (TG正常者)
- 可能升高LDL-C (TG升高者)
- 降低TG 20-50%
- 升高HDL-C 10-20%
* 副作用: 消化不良、胆石症、肌病
* 禁忌证: 严重肾病或肝病
纤维芳酸类
已证实的治疗益处
* 减慢冠脉病变的进展
* 减少主要冠脉事件
贝特类调脂药适应证(一)
* 原发性高甘油三酯血症
- TG>2.26mmol/L(>200mg /dL),- TC< 5.2mmol/L(<200mg /dL),- 首选,单一用。
贝特类调脂药适应证(二)
* Ⅲ型高脂蛋白血症
- 即家族性异常?脂蛋白血症(FB)。
特点：(1)VLDL升高( ?VLDL)；(2)IDL升高；(3)LDL低；(4)HDL低。
- 贝特类能有效地降低FB患者的TG和TC浓度,，主要是降低VLDL-C和IDL-C，并升高原本偏低的HDL-C水平。
贝特类调脂药适应证(三)
* 混合型高脂蛋白血症
-其特点为：TC和TG均升高；表现为VLDL-C、LDL-C浓度增高，sLDL增多，HDL-C降低。
-贝特类能有效地降低血浆TC、TG和VLDL-C浓度，升高HDL-C水平。也可中度降低LDL-C水平及sLDL颗粒。
The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) Trial
Study Design
Total CVD events
贝特类调脂药小结
* 贝特类药能明显地降低TG、升高HDL-C浓度，也能降低TC或LDL-C
* 对以TG升高及以TG升高为主的混合型血脂异常的患者可选贝特类药
* 长期服用贝特类药能延缓冠状动脉粥样硬化病变的进展，降低冠心病事件发生的危险性。
* 贝特类药物降低冠心病死亡率和总死亡率仍需更多的临床试验证实。
依折麦布: 独特的作用机理
* 依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收(NPC1L1)
* 导致:
- 减少肠内胆固醇向肝脏输送
- 减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除
* 依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的 54%
* 不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸收
依折麦布(益适纯(r))三期临床研究
单药治疗的结果: 疗效
益适纯(r)与他汀类联合用药与高剂量他汀比较
益适纯10 mg 一天一次联合低剂量他汀治疗降低血浆LDL-C的疗效与高剂量他汀相当或更佳
普罗布考历史回顾
> 最初作为食品的添加剂，有防腐作用。
> 1977年作为降脂药首先在美国上市。
> 1981-1986年发表了两个大规模、跨地区、多中心的临床研究研究证明有 抗AS作用。
> 我国1996年正式生产使用。
> 1997年Tardif等在《新英格兰杂志》上发表了著名的MVP试验。证明其能预防PTCA后再狭窄
普罗布考的主要药理作用
> 降低血脂
> 抗氧化作用
> 抗动脉粥样硬化作用
> 防治PTCA后再狭窄
丙丁酚加速肝外组织胆固醇的清除
* HDL颗粒变小
* HDL颗粒数量增多
* HDL与SR-B1的亲和力，使HDL的CE吸收入肝清除和吸收增加2倍。
* HDL的逆转运效率提高
* Ishigami M et al.Eur J Clin Invest,1997;27(4):285
Ou J et al.Biochimica et Biophysica Acta,1998;1393:153-160
Ahmed Adlouni et al.Atherosclerosis,2000;152:433-440
Rinninger F etal.Arterioscler Thromb Vasc Biol,1999;19:1325-1332
作用特点(一)
> 对纯合子型家族性高胆固醇血症有最佳疗效，可用于儿童。
> 消除跟腱黄瘤作用居调脂药首位
> 抗氧化作用居调脂药和抗氧化药首位
作用特点(二)
> 对HDL作用独特，促进RCT。
> 抗AS和预防PTCA后再狭窄作用强大。
> 在抗衰老作用和治疗免疫性疾病方面有独特作用。
> 价格便宜，副作用少。
胆酸螯合剂
中文英文剂量范围
消胆胺Cholestyramine4-16 g
降胆胺Colestipol5-20 g
胆酸鳌合物对脂质代谢的影响
胆酸螯合剂
* 主要作用
- 降低LDL-C15-30%
- 升高HDL-C3-5%
- 可能升高TG
* 副作用
- 胃肠道不适/便秘
- 影响其他药物的吸收
* 禁忌证
- III高脂血症
- TG升高(尤其是TG>400mg/dL)
胆酸螯合剂
已证实的治疗益处
* 减少主要冠脉事件
* 减少冠心病死亡率
主要成分姜黄素
* 化学名：阿魏酰甲烷
* 英文名：Turmeric
* 分子式：C21H20O6
姜黄素化合物的结构式
* 降血脂
* 清除氧自由基，抑制OX-LDL形成
* 遏制AS斑块中ICAM-1表达(内皮细胞粘附分子)
* 抗脂质过氧化、及抗炎作用
* 抗血拴、保护内皮细胞
降脂效果
* 每天300毫克的脂可平可以使：
TC --下降18%、LDL-C--下降25%、HDL-C --升高9%、TG --下降36%、还可以升高Apo-A1。
临床应用
? 100mg/次，3次/日
? 混合型高脂血症患者，以甘油三酯增高为主的患者
* 肝功能异常的高脂血症患者或使用他汀类药和/或贝特类药物后出现肝损害的患者肾损害的高脂血症患者
鱼油制剂
*主要为二十碳戊烯酸(EPA，C20:5n-3)和二十二碳已烯酸(DHA，C22:6n-3)，二者为海鱼油的主要成分，制剂为其乙酯。
* 主要的作用：降低 TG 和稍升高HDL-C, 对TC和LDL-C无影响。当用量为2-4g/d时，可使TG下降25%~30%。主要用于高甘油三酯血症；可以与贝特类合用治疗严重高甘油三酯血症，也可与他汀类合用治疗混合型高脂血症。
鱼油制剂
* 心肌梗死后患者经3.5年观察, 接受n-3脂肪酸组(800mg/d), 较对照组全因死亡危险降低20%, 冠心病死亡危险降低30%, 猝死危险减少45% (GISSI study，1999) 。
* 不良反应少见，约有2%～3%服药后出现恶心、消化不良、腹胀、便秘；少数病例出现转氨酶或CK轻度升高。
* 与他汀类或其他降脂药合用时，无不良药物相互作用。
* n-3脂肪酸制剂(多烯酸乙酯)中的EPA+DHA含量应大于70%，否则达不到临床调脂效果。n-3脂肪酸制剂的常用剂量为, 0.5~1g, 3次/d
其他
* 辅酶A
* 黄连素
* 其他中药
小结
* 虽然他汀类是目前最效强降胆固醇药，但许多非他汀类降脂药也具有良好的降脂作用
* 烟酸和贝特类降具有独特的调脂作用，在临床上有其应有的地位
* 非他汀类与他汀类联合应用很可能是一种较好的降脂治疗方案
谢谢!......（后略) ......
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