ANCA相关小血管炎治疗的进展.ppt
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参见附件(545kb)。
ANCA 相关小血管炎治疗的进展
北大医院肾内科 赵明辉
* 诱导缓解治疗(初始治疗)
* 维持缓解治疗
* 复发治疗
诱导缓解治疗
(初始治疗)
激素联合CTX
* 1983年Fauci首次报道以来，目前成为首选的治疗方法；
* 缓解率85~90%，其中75%为完全缓解；
* 诱导缓解的平均时间为12个月，少数需要2年以上。
* 毒副作用包括：感染、骨髓抑制、性腺抑制、膀胱移行上皮肿瘤等
其它方案：激素联合MTX
"The toxicity associated with CTX administration has prompted studies of alternative immuno-suppression, such as MTX as therapy for patients with early or no renal disease."
de Groot的前瞻、开放式非对照研究
* 17名非致命性的WG病人，其中11人为初发，6人为复发。
* 激素联合小剂量MTX(0.3mg/kg/w)，平均治疗时间24.5个月
* 10人有效，其中6人完全缓解，4人部分缓解
* 7人无效，其中2人在治疗开始时有效，但在激素减量过程中复发。
Langford的前瞻、开放式非对照研究
* 42名WG病人，Scr<2.5mg/dl，无活动性肺出血
* 其中21人有活动性肾脏损害，Scr平均1.4 mg/dl (0.8~2.5)
* Pred+MTX(20~25 mg/w)，平均随访76个月
* 21人中，1人死于感染，20人肾脏病变得以缓解。其中2人Scr升高大于0.2 mg/dl，12人Scr稳定，6人Scr下降大于0.2 mg/dl
* 11人复发，其中7人再次应用MTX均得以缓解
EUVAS的NORAM研究
* RCT研究，MTX诱导缓解中的作用
* 入选病人：早期血管炎病人，没有肾脏及其他重要脏器受累
* 实验组：激素+ MTX(15~25mg/w)
* 对照组：激素+ CTX(2mg/kg/d)
* 研究终点：病情诱导缓解
* 初步结果：观察6个月，两组病人的缓解率相似(MTX：83%，CTX：84%)，但MTX的复发率高
目前关于激素联合MTX诱导缓解的评价
* 可以应用于非致命性的疾病且肾功能正常或接近正常者(Scr<177μmol/L)；
* 尤其适合于应用CTX有禁忌者。
* 治疗过程中注意补充叶酸。
每月静点CTX vs 每日口服
"In further effort to lower the burden of CTX exposure and associated toxicity, the use of pulsed rather than continuous administration has been proposed"
Guillevin L(France) , RCT研究
50名WG病人 ， MP冲击3次， iv. CTX0.7g/m2 ，之后随机分为2组：
A组：27人，iv. CTX0.7g/m2 q3w至缓解--> q4w ,4m--> q5w ,4m --> q6w至2年;
B组:23人，每日口服CTX ，2mg/kg，缓解后每4月减25%直至减完。
Haubitz， RCT研究
47名ANCA相关小血管炎病人(WG或MPA)，随机分为激素+每日口服CTX( 2mg/kg)和激素+每月静点CTX( 0.75g/m2 )两组。
CTX用至病情缓解至少6个月后停药，随访3年。
两组病人存活率、缓解率、缓解时间、复发率、肾脏预后均无显著性差别；
CTX每月静点组：
WBC减少发生率低(P<0.01)
严重感染发生率低(P<0.05)
性腺抑制发生率低(P<0.05)
累积剂量小(16.4±3.7 vs 38.4 ± 10.4，P<0.05)
EUVAS的CYCLOPS研究
* RCT研究
* 验证的假说：对于非致命性的小血管炎患者的诱导缓解治疗，间断静点CTX与每日口服CTX相比是否效果相似且毒副作用较少？
* 入选病人：普通血管炎患者(Scr150~500)
* 实验组(N=80)： 激素+间断静点CTX
* 对照组(N=80) ：激素+每日口服CTX
* 研究进展：随访已完成，资料正在收集和整理中。
* 部分研究结果
捷克中心：18/28人完成实验，7人静点，11人口服；口服组死亡率高(4/11 vs 1/7)，缓解率相似，静脉组1人复发。
与NDT2001年的meta-analysis相似：静脉组累积量低(17g vs 34g)，感染率低，但复发率高
甲基强的松龙冲击治疗
用于ANCA相关小血管炎的急重症者，例如：
* 新月体性肾炎
* 纤维素样坏死
* 肺出血
血浆置换的指征
* 合并抗GBM抗体
* 肺出血
* 急性肾衰竭依赖透析
合并抗GBM抗体
证据缘于单纯抗GBM抗体阳性者
肺出血
* 理论基础：血浆置换可以祛除具有致病作用的ANCA；血浆置换对于抗GBM抗体疾病的肺出血治疗有效。
* 没有对照性的研究。
* 只有零星的资料证据
* Gallagher(Cambridge，UK)等2002年的回顾性研究
1996~2000年间的14名肺肾综合征病人(其中MPA13人，SLE1人；MPA中2人合并抗GBM抗体)。
治疗前：Scr554 ± 70.4，12人需要透析；PaO26.0 ± 0.5kPa，8人依赖呼吸机；BVAS积分28.7 ±1.4；
12/14人应用血浆置换，平均6.1 ±0.7次；8/14 人MP，13/14人每日口服CTX，随访22 ±9月。随访结束时，7人存活。5人在第一个月内死亡。
* Klemmer(North Carolina，USA)2003年的回顾性研究
1995~2001年间20名伴有肺出血的小血管炎病人(1CSS，2WG，17MPA，均没有抗GBM抗体)，9/20依赖呼吸机；予以血浆置换+免疫抑制治疗，平均6.15±1.42(4~9)次。
所有病人肺部症状均缓解。
急性肾衰竭依赖透析
* 是近年来ANCA相关小血管炎治疗问题中争论的热点之一
Pusey(Hammersmith ......
ANCA 相关小血管炎治疗的进展
北大医院肾内科 赵明辉
* 诱导缓解治疗(初始治疗)
* 维持缓解治疗
* 复发治疗
诱导缓解治疗
(初始治疗)
激素联合CTX
* 1983年Fauci首次报道以来，目前成为首选的治疗方法；
* 缓解率85~90%，其中75%为完全缓解；
* 诱导缓解的平均时间为12个月，少数需要2年以上。
* 毒副作用包括：感染、骨髓抑制、性腺抑制、膀胱移行上皮肿瘤等
其它方案：激素联合MTX
"The toxicity associated with CTX administration has prompted studies of alternative immuno-suppression, such as MTX as therapy for patients with early or no renal disease."
de Groot的前瞻、开放式非对照研究
* 17名非致命性的WG病人，其中11人为初发，6人为复发。
* 激素联合小剂量MTX(0.3mg/kg/w)，平均治疗时间24.5个月
* 10人有效，其中6人完全缓解，4人部分缓解
* 7人无效，其中2人在治疗开始时有效，但在激素减量过程中复发。
Langford的前瞻、开放式非对照研究
* 42名WG病人，Scr<2.5mg/dl，无活动性肺出血
* 其中21人有活动性肾脏损害，Scr平均1.4 mg/dl (0.8~2.5)
* Pred+MTX(20~25 mg/w)，平均随访76个月
* 21人中，1人死于感染，20人肾脏病变得以缓解。其中2人Scr升高大于0.2 mg/dl，12人Scr稳定，6人Scr下降大于0.2 mg/dl
* 11人复发，其中7人再次应用MTX均得以缓解
EUVAS的NORAM研究
* RCT研究，MTX诱导缓解中的作用
* 入选病人：早期血管炎病人，没有肾脏及其他重要脏器受累
* 实验组：激素+ MTX(15~25mg/w)
* 对照组：激素+ CTX(2mg/kg/d)
* 研究终点：病情诱导缓解
* 初步结果：观察6个月，两组病人的缓解率相似(MTX：83%，CTX：84%)，但MTX的复发率高
目前关于激素联合MTX诱导缓解的评价
* 可以应用于非致命性的疾病且肾功能正常或接近正常者(Scr<177μmol/L)；
* 尤其适合于应用CTX有禁忌者。
* 治疗过程中注意补充叶酸。
每月静点CTX vs 每日口服
"In further effort to lower the burden of CTX exposure and associated toxicity, the use of pulsed rather than continuous administration has been proposed"
Guillevin L(France) , RCT研究
50名WG病人 ， MP冲击3次， iv. CTX0.7g/m2 ，之后随机分为2组：
A组：27人，iv. CTX0.7g/m2 q3w至缓解--> q4w ,4m--> q5w ,4m --> q6w至2年;
B组:23人，每日口服CTX ，2mg/kg，缓解后每4月减25%直至减完。
Haubitz， RCT研究
47名ANCA相关小血管炎病人(WG或MPA)，随机分为激素+每日口服CTX( 2mg/kg)和激素+每月静点CTX( 0.75g/m2 )两组。
CTX用至病情缓解至少6个月后停药，随访3年。
两组病人存活率、缓解率、缓解时间、复发率、肾脏预后均无显著性差别；
CTX每月静点组：
WBC减少发生率低(P<0.01)
严重感染发生率低(P<0.05)
性腺抑制发生率低(P<0.05)
累积剂量小(16.4±3.7 vs 38.4 ± 10.4，P<0.05)
EUVAS的CYCLOPS研究
* RCT研究
* 验证的假说：对于非致命性的小血管炎患者的诱导缓解治疗，间断静点CTX与每日口服CTX相比是否效果相似且毒副作用较少？
* 入选病人：普通血管炎患者(Scr150~500)
* 实验组(N=80)： 激素+间断静点CTX
* 对照组(N=80) ：激素+每日口服CTX
* 研究进展：随访已完成，资料正在收集和整理中。
* 部分研究结果
捷克中心：18/28人完成实验，7人静点，11人口服；口服组死亡率高(4/11 vs 1/7)，缓解率相似，静脉组1人复发。
与NDT2001年的meta-analysis相似：静脉组累积量低(17g vs 34g)，感染率低，但复发率高
甲基强的松龙冲击治疗
用于ANCA相关小血管炎的急重症者，例如：
* 新月体性肾炎
* 纤维素样坏死
* 肺出血
血浆置换的指征
* 合并抗GBM抗体
* 肺出血
* 急性肾衰竭依赖透析
合并抗GBM抗体
证据缘于单纯抗GBM抗体阳性者
肺出血
* 理论基础：血浆置换可以祛除具有致病作用的ANCA；血浆置换对于抗GBM抗体疾病的肺出血治疗有效。
* 没有对照性的研究。
* 只有零星的资料证据
* Gallagher(Cambridge，UK)等2002年的回顾性研究
1996~2000年间的14名肺肾综合征病人(其中MPA13人，SLE1人；MPA中2人合并抗GBM抗体)。
治疗前：Scr554 ± 70.4，12人需要透析；PaO26.0 ± 0.5kPa，8人依赖呼吸机；BVAS积分28.7 ±1.4；
12/14人应用血浆置换，平均6.1 ±0.7次；8/14 人MP，13/14人每日口服CTX，随访22 ±9月。随访结束时，7人存活。5人在第一个月内死亡。
* Klemmer(North Carolina，USA)2003年的回顾性研究
1995~2001年间20名伴有肺出血的小血管炎病人(1CSS，2WG，17MPA，均没有抗GBM抗体)，9/20依赖呼吸机；予以血浆置换+免疫抑制治疗，平均6.15±1.42(4~9)次。
所有病人肺部症状均缓解。
急性肾衰竭依赖透析
* 是近年来ANCA相关小血管炎治疗问题中争论的热点之一
Pusey(Hammersmith ......
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