ANCA相关小血管炎治疗的进展.ppt
http://www.100md.com
参见附件(545KB)。
ANCA 相关小血管炎治疗的进展
北大医院肾内科赵明辉
* 诱导缓解治疗(初始治疗)
* 维持缓解治疗
* 复发治疗
诱导缓解治疗
(初始治疗)
激素联合CTX
* 1983年Fauci首次报道以来，目前成为首选的治疗方法；
* 缓解率85~90%，其中75%为完全缓解；
* 诱导缓解的平均时间为12个月，少数需要2年以上。
* 毒副作用包括：感染、骨髓抑制、性腺抑制、膀胱移行上皮肿瘤等
其它方案：激素联合MTX
"The toxicity associated with CTX administration has prompted studies of alternative immuno-suppression, such as MTX as therapy for patients with early or no renal disease."
de Groot的前瞻、开放式非对照研究
* 17名非致命性的WG病人，其中11人为初发，6人为复发。
* 激素联合小剂量MTX(0.3mg/kg/w)，平均治疗时间24.5个月
* 10人有效，其中6人完全缓解，4人部分缓解
* 7人无效，其中2人在治疗开始时有效，但在激素减量过程中复发。
Langford的前瞻、开放式非对照研究
* 42名WG病人，Scr<2.5mg/dl，无活动性肺出血
* 其中21人有活动性肾脏损害，Scr平均1.4 mg/dl(0.8~2.5)
* Pred+MTX(20~25 mg/w)，平均随访76个月
* 21人中，1人死于感染，20人肾脏病变得以缓解。其中2人Scr升高大于0.2 mg/dl，12人Scr稳定，6人Scr下降大于0.2 mg/dl
* 11人复发，其中7人再次应用MTX均得以缓解
EUVAS的NORAM研究
* RCT研究，MTX诱导缓解中的作用
* 入选病人：早期血管炎病人，没有肾脏及其他重要脏器受累
* 实验组：激素+ MTX(15~25mg/w)
* 对照组：激素+ CTX(2mg/kg/d)
* 研究终点：病情诱导缓解
* 初步结果：观察6个月，两组病人的缓解率相似(MTX：83%，CTX：84%)，但MTX的复发率高
目前关于激素联合MTX诱导缓解的评价
* 可以应用于非致命性的疾病且肾功能正常或接近正常者(Scr<177μmol/L)；
* 尤其适合于应用CTX有禁忌者。
* 治疗过程中注意补充叶酸。
每月静点CTX vs 每日口服
"In further effort to lower the burden of CTX exposure and associated toxicity, the use of pulsed rather than continuous administration has been proposed"
Guillevin L(France), RCT研究
50名WG病人 ， MP冲击3次， iv. CTX0.7g/m2 ，之后随机分为2组：
A组：27人，iv. CTX0.7g/m2 q3w至缓解--> q4w ,4m--> q5w ,4m --> q6w至2年;
B组:23人，每日口服CTX ，2mg/kg，缓解后每4月减25%直至减完。
Haubitz， RCT研究
47名ANCA相关小血管炎病人(WG或MPA)，随机分为激素+每日口服CTX( 2mg/kg)和激素+每月静点CTX( 0.75g/m2 )两组。
CTX用至病情缓解至少6个月后停药，随访3年。
两组病人存活率、缓解率、缓解时间、复发率、肾脏预后均无显著性差别；
CTX每月静点组：
WBC减少发生率低(P<0.01)
严重感染发生率低(P<0.05)
性腺抑制发生率低(P<0.05)
累积剂量小(16.4±3.7 vs 38.4 ± 10.4，P<0.05)
EUVAS的CYCLOPS研究
* RCT研究
* 验证的假说：对于非致命性的小血管炎患者的诱导缓解治疗，间断静点CTX与每日口服CTX相比是否效果相似且毒副作用较少？
* 入选病人：普通血管炎患者(Scr150~500)
* 实验组(N=80)： 激素+间断静点CTX
* 对照组(N=80) ：激素+每日口服CTX
* 研究进展：随访已完成，资料正在收集和整理中。
* 部分研究结果
捷克中心：18/28人完成实验，7人静点，11人口服；口服组死亡率高(4/11 vs 1/7)，缓解率相似，静脉组1人复发。
与NDT2001年的meta-analysis相似：静脉组累积量低(17g vs 34g)，感染率低，但复发率高
甲基强的松龙冲击治疗
用于ANCA相关小血管炎的急重症者，例如：
* 新月体性肾炎
* 纤维素样坏死
* 肺出血
血浆置换的指征
* 合并抗GBM抗体
* 肺出血
* 急性肾衰竭依赖透析
合并抗GBM抗体
证据缘于单纯抗GBM抗体阳性者
肺出血
* 理论基础：血浆置换可以祛除具有致病作用的ANCA；血浆置换对于抗GBM抗体疾病的肺出血治疗有效。
* 没有对照性的研究。
* 只有零星的资料证据
* Gallagher(Cambridge，UK)等2002年的回顾性研究
1996~2000年间的14名肺肾综合征病人(其中MPA13人，SLE1人；MPA中2人合并抗GBM抗体)。
治疗前：Scr554 ± 70.4，12人需要透析；PaO26.0 ± 0.5kPa，8人依赖呼吸机；BVAS积分28.7 ±1.4；
12/14人应用血浆置换，平均6.1 ±0.7次；8/14 人MP，13/14人每日口服CTX，随访22 ±9月。随访结束时，7人存活。5人在第一个月内死亡。
* Klemmer(North Carolina，USA)2003年的回顾性研究
1995~2001年间20名伴有肺出血的小血管炎病人(1CSS，2WG，17MPA，均没有抗GBM抗体)，9/20依赖呼吸机；予以血浆置换+免疫抑制治疗，平均6.15±1.42(4~9)次。
所有病人肺部症状均缓解。
急性肾衰竭依赖透析
* 是近年来ANCA相关小血管炎治疗问题中争论的热点之一
Pusey(Hammersmith，UK)1991年的RCT研究
48名ANCA相关小血管炎伴ARF的病人，按肾功能分为三组：Scr<500； Scr >500但不用透析；需要透析(包括少尿无尿、急性水潴留、高血钾、 Scr >1000等)。
随机分为两组：药物+PE；药物
PE：每次4L，至少4次
药物：Pred60mg/d+CTX2-3mg/kg/d+ AZA1mg/kg/d
Cole(Canada)的多中心RCT研究
* 将III型新月体性肾炎病人随机分为PE+药物治疗与单纯药物治疗组
* 血浆置换：10次，每次量相当于人体全部血浆容量
* 药物治疗：MP冲击3次，每次10mg/kg；继以Pred+免疫抑制剂
* 结果
对于起病时不依赖透析的病人，两组无显著性差异。
对于起病时依赖透析的ARF病人，PE+药物者3/4摆脱透析，而单纯药物治疗者仅2/7摆脱透析。
Frasca(Italy)2003年的回顾性研究
* 26名ANCA相关小血管炎所致新月体肾炎病人；接受药物+PE或单纯药物治疗。
* 药物治疗：MP初始剂量3~4mg/kg/d，CTX 2mg/kg/d
* 血浆置换：4~11次，Qd或Qod
* 治疗前两组病人情况基本一致
近期疗效(3个月)
远期疗效(96个月)
日本一项最新的研究
* 22名ANCA相关的RPGN病人，分为A、B两组
A组(n=10)：Pred 60mg/d+CTX 100mg/d
B组(n=12)： Pred +CTX +PE
随访6个月
? 所有B组的病人在停止血浆置换6个月内均没有复发，而A组的复发率高达38%
? 血浆置换的次数与尿中Podocyte数呈良好的负相关(r=-0.984,P<0.001)、与Scr水平呈良好的负相关(r=-0.975,P<0.001)
其他关于PE对肾功能恢复作用的研究
* Glockner: 9/13 (Clin Nephrol 1988)
* Guillevin: 4/6 (Ann Med Interne 1997)
* Levy: 9/11(PE+Pred+CTX) vs 5/9 (Pred+CTX)(Nephron 1994)
* 欧洲10余个国家的多中心(EUVAS)联合研究试图证明在血浆置换在小血管炎伴Scr大于500umol/L的患者中，血浆置换优于MP冲击(MEPEX研究)。
MEPEX研究
* RCT研究，血浆置换在诱导缓解中的作用
* 入选病人：急性肾衰竭依赖透析的重症血管炎患者
*实验组：接受7次血浆置换
* 对照组：MP冲击3次，15mg/kg
* 研究终点：病情诱导缓解
* 初步结果：随访3个月，两组病人死亡率均为16%，血浆置换组的肾脏存活率高(依赖透析者36.5% vs 14.8%)
* 进展：资料正在最后的分析中。
* 有作者认为：MEPEX的研究结果可能能够应用于ANCA相关小血管炎的其它严重表现，例如CNS。
关于难治性血管炎
* EUVAS的SOLUTION研究：传统的激素+CTX方案治疗无效或复发的WG病人(15人)，应用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)进行治疗。
* 13/15人有效，其中9人部分缓解，4人完全缓解。
* 随访21.8个月(6~68)，7人复发，6人病情保持平稳达22.3个月，2人死亡。
* 副作用：多数病人耐受性良好。
* 结论：ATG对严重的难治性WG病人提供了一个新的治疗方案。
其它尚不成熟的新方法
* MMF
* 脱氧精胍素(DSG)
* 抗TNF-α治疗：Infliximab
* 免疫吸附
卡氏肺囊虫(PCP)的预防
* TMP-SMX(160+800mg，Tiw)
维持缓解治疗
免疫抑制药物的选择
* CTX
* AZA
* MTX
* MMF
* 莱氟米特
* 其它：CsA等
免疫抑制药物的选择
* CTX
* AZA
* MTX
* MMF
* 莱氟米特
* 其它：CsA等
* 应用CTX维持缓解无疑可以减少复发，但鉴于其副作用，不建议在维持缓解期长期应用CTX，而应代之以其他免疫抑制剂。
免疫抑制药物的选择
* CTX
* AZA：目前用于维持期证据最强的药物
* MTX
* MMF
* 莱氟米特
* 其它：CsA等
EUVAS的CYCAZAREM研究
* A RCT Trial of maintenance Therapy for Vasculitis Associated with ANCA，以AZA替代CTX来维持缓解
* 入选病人：在应用激素+CTX治疗3~6个月后达到诱导缓解的血管炎患者
* 诱导缓解治疗(3-6m)
* CTX：2mg/kg/d x 3-6m
* Pred：1/mg/d---12周0.25mg/kg/d
* 维持治疗1(--12m)---分组
* CTX：1.5mg/kg/d x 6-9m
* AZA: 2.0mg/kg/d x 6-9m
* Pred: 10mg/d
* 维持治疗2(--18m)
* AZA: 1.5mg/kg/d
* Pred: 7.5mg/d
* 随访18个月
* 研究终点：复发
* 研究结果：
144/155(93%)缓解，8例死亡(7例在3个月内)
* 但在著名的CYCAZAREM研究发表不久，又有荷兰的权威作者提出了不同观点，* 后者的最新研究显示，对于PR3-ANCA(+)的病人，在用激素+CTX诱导缓解完成后、将CTX改为AZA时， PR3-ANCA持续阳性者复发率显著增高，从而又对这一亚组的病人在诱导缓解完成后能否将CTX改为AZA提出了质疑。
免疫抑制药物的选择
* CTX
* AZA
* MTX
* MMF
* 莱氟米特
* 其它：CsA等
de Groot1996年的研究
* 65名经激素+CTX诱导缓解的WG病人，分为4组
A组(n=22)：MTX(0.3mg/kg/w)
B组(n=24)：TMP/SMZ
C组(n=11)： MTX(0.3mg/kg/w)+小剂量Pred......（后略) ......
ANCA 相关小血管炎治疗的进展
北大医院肾内科赵明辉
* 诱导缓解治疗(初始治疗)
* 维持缓解治疗
* 复发治疗
诱导缓解治疗
(初始治疗)
激素联合CTX
* 1983年Fauci首次报道以来，目前成为首选的治疗方法；
* 缓解率85~90%，其中75%为完全缓解；
* 诱导缓解的平均时间为12个月，少数需要2年以上。
* 毒副作用包括：感染、骨髓抑制、性腺抑制、膀胱移行上皮肿瘤等
其它方案：激素联合MTX
"The toxicity associated with CTX administration has prompted studies of alternative immuno-suppression, such as MTX as therapy for patients with early or no renal disease."
de Groot的前瞻、开放式非对照研究
* 17名非致命性的WG病人，其中11人为初发，6人为复发。
* 激素联合小剂量MTX(0.3mg/kg/w)，平均治疗时间24.5个月
* 10人有效，其中6人完全缓解，4人部分缓解
* 7人无效，其中2人在治疗开始时有效，但在激素减量过程中复发。
Langford的前瞻、开放式非对照研究
* 42名WG病人，Scr<2.5mg/dl，无活动性肺出血
* 其中21人有活动性肾脏损害，Scr平均1.4 mg/dl(0.8~2.5)
* Pred+MTX(20~25 mg/w)，平均随访76个月
* 21人中，1人死于感染，20人肾脏病变得以缓解。其中2人Scr升高大于0.2 mg/dl，12人Scr稳定，6人Scr下降大于0.2 mg/dl
* 11人复发，其中7人再次应用MTX均得以缓解
EUVAS的NORAM研究
* RCT研究，MTX诱导缓解中的作用
* 入选病人：早期血管炎病人，没有肾脏及其他重要脏器受累
* 实验组：激素+ MTX(15~25mg/w)
* 对照组：激素+ CTX(2mg/kg/d)
* 研究终点：病情诱导缓解
* 初步结果：观察6个月，两组病人的缓解率相似(MTX：83%，CTX：84%)，但MTX的复发率高
目前关于激素联合MTX诱导缓解的评价
* 可以应用于非致命性的疾病且肾功能正常或接近正常者(Scr<177μmol/L)；
* 尤其适合于应用CTX有禁忌者。
* 治疗过程中注意补充叶酸。
每月静点CTX vs 每日口服
"In further effort to lower the burden of CTX exposure and associated toxicity, the use of pulsed rather than continuous administration has been proposed"
Guillevin L(France), RCT研究
50名WG病人 ， MP冲击3次， iv. CTX0.7g/m2 ，之后随机分为2组：
A组：27人，iv. CTX0.7g/m2 q3w至缓解--> q4w ,4m--> q5w ,4m --> q6w至2年;
B组:23人，每日口服CTX ，2mg/kg，缓解后每4月减25%直至减完。
Haubitz， RCT研究
47名ANCA相关小血管炎病人(WG或MPA)，随机分为激素+每日口服CTX( 2mg/kg)和激素+每月静点CTX( 0.75g/m2 )两组。
CTX用至病情缓解至少6个月后停药，随访3年。
两组病人存活率、缓解率、缓解时间、复发率、肾脏预后均无显著性差别；
CTX每月静点组：
WBC减少发生率低(P<0.01)
严重感染发生率低(P<0.05)
性腺抑制发生率低(P<0.05)
累积剂量小(16.4±3.7 vs 38.4 ± 10.4，P<0.05)
EUVAS的CYCLOPS研究
* RCT研究
* 验证的假说：对于非致命性的小血管炎患者的诱导缓解治疗，间断静点CTX与每日口服CTX相比是否效果相似且毒副作用较少？
* 入选病人：普通血管炎患者(Scr150~500)
* 实验组(N=80)： 激素+间断静点CTX
* 对照组(N=80) ：激素+每日口服CTX
* 研究进展：随访已完成，资料正在收集和整理中。
* 部分研究结果
捷克中心：18/28人完成实验，7人静点，11人口服；口服组死亡率高(4/11 vs 1/7)，缓解率相似，静脉组1人复发。
与NDT2001年的meta-analysis相似：静脉组累积量低(17g vs 34g)，感染率低，但复发率高
甲基强的松龙冲击治疗
用于ANCA相关小血管炎的急重症者，例如：
* 新月体性肾炎
* 纤维素样坏死
* 肺出血
血浆置换的指征
* 合并抗GBM抗体
* 肺出血
* 急性肾衰竭依赖透析
合并抗GBM抗体
证据缘于单纯抗GBM抗体阳性者
肺出血
* 理论基础：血浆置换可以祛除具有致病作用的ANCA；血浆置换对于抗GBM抗体疾病的肺出血治疗有效。
* 没有对照性的研究。
* 只有零星的资料证据
* Gallagher(Cambridge，UK)等2002年的回顾性研究
1996~2000年间的14名肺肾综合征病人(其中MPA13人，SLE1人；MPA中2人合并抗GBM抗体)。
治疗前：Scr554 ± 70.4，12人需要透析；PaO26.0 ± 0.5kPa，8人依赖呼吸机；BVAS积分28.7 ±1.4；
12/14人应用血浆置换，平均6.1 ±0.7次；8/14 人MP，13/14人每日口服CTX，随访22 ±9月。随访结束时，7人存活。5人在第一个月内死亡。
* Klemmer(North Carolina，USA)2003年的回顾性研究
1995~2001年间20名伴有肺出血的小血管炎病人(1CSS，2WG，17MPA，均没有抗GBM抗体)，9/20依赖呼吸机；予以血浆置换+免疫抑制治疗，平均6.15±1.42(4~9)次。
所有病人肺部症状均缓解。
急性肾衰竭依赖透析
* 是近年来ANCA相关小血管炎治疗问题中争论的热点之一
Pusey(Hammersmith，UK)1991年的RCT研究
48名ANCA相关小血管炎伴ARF的病人，按肾功能分为三组：Scr<500； Scr >500但不用透析；需要透析(包括少尿无尿、急性水潴留、高血钾、 Scr >1000等)。
随机分为两组：药物+PE；药物
PE：每次4L，至少4次
药物：Pred60mg/d+CTX2-3mg/kg/d+ AZA1mg/kg/d
Cole(Canada)的多中心RCT研究
* 将III型新月体性肾炎病人随机分为PE+药物治疗与单纯药物治疗组
* 血浆置换：10次，每次量相当于人体全部血浆容量
* 药物治疗：MP冲击3次，每次10mg/kg；继以Pred+免疫抑制剂
* 结果
对于起病时不依赖透析的病人，两组无显著性差异。
对于起病时依赖透析的ARF病人，PE+药物者3/4摆脱透析，而单纯药物治疗者仅2/7摆脱透析。
Frasca(Italy)2003年的回顾性研究
* 26名ANCA相关小血管炎所致新月体肾炎病人；接受药物+PE或单纯药物治疗。
* 药物治疗：MP初始剂量3~4mg/kg/d，CTX 2mg/kg/d
* 血浆置换：4~11次，Qd或Qod
* 治疗前两组病人情况基本一致
近期疗效(3个月)
远期疗效(96个月)
日本一项最新的研究
* 22名ANCA相关的RPGN病人，分为A、B两组
A组(n=10)：Pred 60mg/d+CTX 100mg/d
B组(n=12)： Pred +CTX +PE
随访6个月
? 所有B组的病人在停止血浆置换6个月内均没有复发，而A组的复发率高达38%
? 血浆置换的次数与尿中Podocyte数呈良好的负相关(r=-0.984,P<0.001)、与Scr水平呈良好的负相关(r=-0.975,P<0.001)
其他关于PE对肾功能恢复作用的研究
* Glockner: 9/13 (Clin Nephrol 1988)
* Guillevin: 4/6 (Ann Med Interne 1997)
* Levy: 9/11(PE+Pred+CTX) vs 5/9 (Pred+CTX)(Nephron 1994)
* 欧洲10余个国家的多中心(EUVAS)联合研究试图证明在血浆置换在小血管炎伴Scr大于500umol/L的患者中，血浆置换优于MP冲击(MEPEX研究)。
MEPEX研究
* RCT研究，血浆置换在诱导缓解中的作用
* 入选病人：急性肾衰竭依赖透析的重症血管炎患者
*实验组：接受7次血浆置换
* 对照组：MP冲击3次，15mg/kg
* 研究终点：病情诱导缓解
* 初步结果：随访3个月，两组病人死亡率均为16%，血浆置换组的肾脏存活率高(依赖透析者36.5% vs 14.8%)
* 进展：资料正在最后的分析中。
* 有作者认为：MEPEX的研究结果可能能够应用于ANCA相关小血管炎的其它严重表现，例如CNS。
关于难治性血管炎
* EUVAS的SOLUTION研究：传统的激素+CTX方案治疗无效或复发的WG病人(15人)，应用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)进行治疗。
* 13/15人有效，其中9人部分缓解，4人完全缓解。
* 随访21.8个月(6~68)，7人复发，6人病情保持平稳达22.3个月，2人死亡。
* 副作用：多数病人耐受性良好。
* 结论：ATG对严重的难治性WG病人提供了一个新的治疗方案。
其它尚不成熟的新方法
* MMF
* 脱氧精胍素(DSG)
* 抗TNF-α治疗：Infliximab
* 免疫吸附
卡氏肺囊虫(PCP)的预防
* TMP-SMX(160+800mg，Tiw)
维持缓解治疗
免疫抑制药物的选择
* CTX
* AZA
* MTX
* MMF
* 莱氟米特
* 其它：CsA等
免疫抑制药物的选择
* CTX
* AZA
* MTX
* MMF
* 莱氟米特
* 其它：CsA等
* 应用CTX维持缓解无疑可以减少复发，但鉴于其副作用，不建议在维持缓解期长期应用CTX，而应代之以其他免疫抑制剂。
免疫抑制药物的选择
* CTX
* AZA：目前用于维持期证据最强的药物
* MTX
* MMF
* 莱氟米特
* 其它：CsA等
EUVAS的CYCAZAREM研究
* A RCT Trial of maintenance Therapy for Vasculitis Associated with ANCA，以AZA替代CTX来维持缓解
* 入选病人：在应用激素+CTX治疗3~6个月后达到诱导缓解的血管炎患者
* 诱导缓解治疗(3-6m)
* CTX：2mg/kg/d x 3-6m
* Pred：1/mg/d---12周0.25mg/kg/d
* 维持治疗1(--12m)---分组
* CTX：1.5mg/kg/d x 6-9m
* AZA: 2.0mg/kg/d x 6-9m
* Pred: 10mg/d
* 维持治疗2(--18m)
* AZA: 1.5mg/kg/d
* Pred: 7.5mg/d
* 随访18个月
* 研究终点：复发
* 研究结果：
144/155(93%)缓解，8例死亡(7例在3个月内)
* 但在著名的CYCAZAREM研究发表不久，又有荷兰的权威作者提出了不同观点，* 后者的最新研究显示，对于PR3-ANCA(+)的病人，在用激素+CTX诱导缓解完成后、将CTX改为AZA时， PR3-ANCA持续阳性者复发率显著增高，从而又对这一亚组的病人在诱导缓解完成后能否将CTX改为AZA提出了质疑。
免疫抑制药物的选择
* CTX
* AZA
* MTX
* MMF
* 莱氟米特
* 其它：CsA等
de Groot1996年的研究
* 65名经激素+CTX诱导缓解的WG病人，分为4组
A组(n=22)：MTX(0.3mg/kg/w)
B组(n=24)：TMP/SMZ
C组(n=11)： MTX(0.3mg/kg/w)+小剂量Pred......（后略) ......
相关资料1：