第02章 肿瘤多因素多步骤发病机制 .doc
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参见附件(59kb)。
第二章：肿瘤多因素多步骤发病机制
化学致癌物的分类：
直接致癌物：进入机体后能与机体内细胞直接作用，不需要代谢就可以诱导正常细胞癌变的化学致癌物。烷化剂、亚硝酰胺等。
间接致癌物：需要经过体内微粒混合功能氧化酶活化，变成化学性质活泼的形式，才具有致癌作用的化学物质。常见的有致癌性多环芳烃、芳香胺类、亚硝胺、黄曲霉素。
促癌物：tumor promoting agent 肿瘤促进剂。单独作用于机体无致癌作用，但能促进其他致癌物诱发肿瘤的形成。巴豆油(佛波醇二酯)。
Defined carcinogen肯定的致癌物
Suspected carcinogen可疑的致癌物
Potential carcinogen潜在的致癌物
化学致癌物的代谢活化
* 前致癌物：precarcinogen：未经代谢活化、不活泼的间接致癌物
* 近致癌物：proximate carcinogen：经过体内代谢活化、转变为化学性质活泼、寿命极短的致癌物。
* 终致癌物：ultimate carcinogen：近致癌物进一步转变为带有正电荷的亲电子物质。终致癌物与DNA、RNA蛋白质等大分子共价键结合，引起损伤，细胞癌变。
* 间接致癌物代谢活化过场中涉及到重要的霉：混合功能氧化酶系统(细胞色素P450、P448)。
* 细胞色素P450是外源化学物质在体内生物转化最重要的代谢酶。是一个超基因家族。
* 细胞色素P450基因的多态性是肿瘤易感性的一个方面。
* 通过对致癌物的环氧化、羟化、脱烷基化、氧化、还原、结合、水解，使致癌物活化、或代谢成水解产物排除体外。两重性。
* 同种酶对不同类型的化学致癌物的代谢有不同作用。酶的作用方式取决于：化学致癌物的结构、代谢产物与细胞大分子结合的特性。
DNA加合物的形成。
* 终致癌物与DNA结合导致化学修饰，形成DNA-致癌物加合物。键结合，引起损伤，细胞癌变。
* 致癌物与DNA结合有共价键(体内)及非共价键(体外试验)两种。
* 非共价键：内插及外附两种类型。一些平面型的芳香烃可以平行地插入两个碱基对之间，另一些致癌物可与碱基中不参与碱基配对的部位结合。
* 甲基硝基亚硝基胍(MNNG)可导致碱基烷化；双功能烷化剂可导致DNA交联，亚硝胺类致癌物可引起DNA单链、双链断裂。
* 化学致癌物除了可与细胞核DNA结合外，目前证明亦可与线粒体DNA交互作用，形成致癌物修饰的线粒体DNA。
* 从细胞或体液中检测加合物的水平可以作为人体暴露致癌物的标志。黄曲霉毒素B1的鸟嘌呤加合物。
四、遗传因素影响对致瘸物的敏感性 22
遗传因素对酶体系活性的影像将影像到致癌物的代谢活化。
芳香烃羟化酶(AHH)在组织细胞内的浓度越高，该组织对化学致癌物3，4-苯井芘的敏感性越强；体外培养细胞内AHH酶活性越高，芳香烃类化学致癌物就越容易引起这种
致癌物的多样性及代谢体系的差异决定了机体对某一类致癌物的高度敏感性、对其他的抗性。
五、化学致癌物诱发的肿瘤与特定的基因改变有关
* 化学致癌物攻击的靶为细胞的癌基因和抑癌基因，从而引起癌基因的激活和抑癌基因的 灭活。
* 如烷化剂引起G?A碱基置换
* 苯并芘引起G?T
* 人肺癌K-Ras基因G?T
* 结肠癌K-Ras基因G?A
* 抑癌基因P53的突变热点是外显子5至8
* 人结肠癌中p53主要的突变类型为G?A
* 原发性肝癌中p53却主要是密码子249G?T转换，这种特定位点的改变主要见于中国或 南非肝癌病人，被认为与黄曲霉毒素的暴露有关
六、化学致癌物的累积和协同效应
致癌物同时或相继作用于机体后，表现为化学致癌物的累积作用(summation effect)和协同作用(synergistic effect)。
所谓累积作用是指两种或多种致癌物同时或相继作用于机体，其复合效应等于单独作用之和。
七、常见的化学致癌物
* 多坏芳香烃类：如3，4-苯并芘、1，2，5，6-双苯井芘、甲基胆蒽、二甲基苯葸等都是具有强致癌作用的多环芳香烃类致痛物。
* 芳香胺与偶氮染料：1-萘胺、联苯胺对人有致膀胱癌作用，二甲基偶氮苯(奶油黄)是食品工业中常用的着色剂，为肝脏的强致癌物；4-氨基偶氮苯涂擦皮肤可引起皮肤癌，* 亚硝胺类：亚硝胺类化合物可分为亚硝酰胺和亚硝胺两类。亚硝酰胺为直接致癌物，物理性质不稳定，体外试验可使细胞恶性转化，体内实验可诱发动物多种器官的肿瘤，如甲基亚硝基脲、甲基硝基亚硝基胍。亚硝胺类为间接致癌物，需经体内代谢后才有致痛性。
第二节 物理致癌
* 电离辐射是最主要的物理性致癌因素，主要包括以短波和高频为特征的电磁波的辐射以及电子、质子、中子、。粒子等的辐射。
* 紫外线照射引起的皮肤癌，与DNA中形成嘧啶二聚体有关。在着色性干皮病病人由于缺乏切除嘧啶二聚体的修复酶类，从而无法有效地清除这种二聚体，导致基因结构改变、DNA复制错误。
* 电离辐射对生物靶损伤的机理主要是产生电离，形成自由基。自由基的性质非常活泼，可以破坏正常分子结构而使生物靶受饬。
* DNA是电离辐射的重要生物靶，* 嘧啶碱基对电离辐射的敏感性较高，* 电离辐射引起的DNA断裂，在细胞水平以染色体断裂形式表现出来，* 对电离辐射能诱导一系列基因的表达，如，Jun、TNF心，FGF、PDGF；还能活化PDGF、PKC以及原痛基因c-Mye、K-Ras等
第三节 致瘤病毒
1908年，Ellermann及Bang用无细胞的滤液首次证实病毒与恶性肿瘤有病因学上的关系；
1911年，Rous用滤液成功地诱发了鸡的肉瘤。
1933年Shope将病毒所致的野兔乳头状瘤进行皮下移植实验，发生浸润性鳞癌；
1934年Lucke观察到可以通过冻干的无细胞提取物传播蛙肾癌；
Bitmer首次证明含有致瘤病毒的乳汁可将鼠乳腺癌传给子代。
50年代，科学家已发现鼠白血病是由病毒所引起，60年代初在电子显微镜下证实了这种病毒的形态。
1962年Burkitt发现病毒可以引起淋巴瘤
1964年Epstein和Barr在Burkitt淋巴瘤细胞培养液中发现该病毒，命名为EB病毒，后证实该病毒与鼻咽癌密切相关，这是最早发现的与人肿瘤存在明显病因学关系的病毒。
* 与肿瘤有关的病毒可分为致瘤性DNA病毒和致瘤性RNA病毒两人类。
* 与动物或人类有关的致瘤性病毒分5大类：乳多空病毒类、腺病毒类、疱疹病毒类、乙型肝炎病毒类、痘病毒类。
* 致瘤性RNA肿瘤病毒主要是逆转录病毒，病毒形态可分为A、B、c、D四种类型 ......
第二章：肿瘤多因素多步骤发病机制
化学致癌物的分类：
直接致癌物：进入机体后能与机体内细胞直接作用，不需要代谢就可以诱导正常细胞癌变的化学致癌物。烷化剂、亚硝酰胺等。
间接致癌物：需要经过体内微粒混合功能氧化酶活化，变成化学性质活泼的形式，才具有致癌作用的化学物质。常见的有致癌性多环芳烃、芳香胺类、亚硝胺、黄曲霉素。
促癌物：tumor promoting agent 肿瘤促进剂。单独作用于机体无致癌作用，但能促进其他致癌物诱发肿瘤的形成。巴豆油(佛波醇二酯)。
Defined carcinogen肯定的致癌物
Suspected carcinogen可疑的致癌物
Potential carcinogen潜在的致癌物
化学致癌物的代谢活化
* 前致癌物：precarcinogen：未经代谢活化、不活泼的间接致癌物
* 近致癌物：proximate carcinogen：经过体内代谢活化、转变为化学性质活泼、寿命极短的致癌物。
* 终致癌物：ultimate carcinogen：近致癌物进一步转变为带有正电荷的亲电子物质。终致癌物与DNA、RNA蛋白质等大分子共价键结合，引起损伤，细胞癌变。
* 间接致癌物代谢活化过场中涉及到重要的霉：混合功能氧化酶系统(细胞色素P450、P448)。
* 细胞色素P450是外源化学物质在体内生物转化最重要的代谢酶。是一个超基因家族。
* 细胞色素P450基因的多态性是肿瘤易感性的一个方面。
* 通过对致癌物的环氧化、羟化、脱烷基化、氧化、还原、结合、水解，使致癌物活化、或代谢成水解产物排除体外。两重性。
* 同种酶对不同类型的化学致癌物的代谢有不同作用。酶的作用方式取决于：化学致癌物的结构、代谢产物与细胞大分子结合的特性。
DNA加合物的形成。
* 终致癌物与DNA结合导致化学修饰，形成DNA-致癌物加合物。键结合，引起损伤，细胞癌变。
* 致癌物与DNA结合有共价键(体内)及非共价键(体外试验)两种。
* 非共价键：内插及外附两种类型。一些平面型的芳香烃可以平行地插入两个碱基对之间，另一些致癌物可与碱基中不参与碱基配对的部位结合。
* 甲基硝基亚硝基胍(MNNG)可导致碱基烷化；双功能烷化剂可导致DNA交联，亚硝胺类致癌物可引起DNA单链、双链断裂。
* 化学致癌物除了可与细胞核DNA结合外，目前证明亦可与线粒体DNA交互作用，形成致癌物修饰的线粒体DNA。
* 从细胞或体液中检测加合物的水平可以作为人体暴露致癌物的标志。黄曲霉毒素B1的鸟嘌呤加合物。
四、遗传因素影响对致瘸物的敏感性 22
遗传因素对酶体系活性的影像将影像到致癌物的代谢活化。
芳香烃羟化酶(AHH)在组织细胞内的浓度越高，该组织对化学致癌物3，4-苯井芘的敏感性越强；体外培养细胞内AHH酶活性越高，芳香烃类化学致癌物就越容易引起这种
致癌物的多样性及代谢体系的差异决定了机体对某一类致癌物的高度敏感性、对其他的抗性。
五、化学致癌物诱发的肿瘤与特定的基因改变有关
* 化学致癌物攻击的靶为细胞的癌基因和抑癌基因，从而引起癌基因的激活和抑癌基因的 灭活。
* 如烷化剂引起G?A碱基置换
* 苯并芘引起G?T
* 人肺癌K-Ras基因G?T
* 结肠癌K-Ras基因G?A
* 抑癌基因P53的突变热点是外显子5至8
* 人结肠癌中p53主要的突变类型为G?A
* 原发性肝癌中p53却主要是密码子249G?T转换，这种特定位点的改变主要见于中国或 南非肝癌病人，被认为与黄曲霉毒素的暴露有关
六、化学致癌物的累积和协同效应
致癌物同时或相继作用于机体后，表现为化学致癌物的累积作用(summation effect)和协同作用(synergistic effect)。
所谓累积作用是指两种或多种致癌物同时或相继作用于机体，其复合效应等于单独作用之和。
七、常见的化学致癌物
* 多坏芳香烃类：如3，4-苯并芘、1，2，5，6-双苯井芘、甲基胆蒽、二甲基苯葸等都是具有强致癌作用的多环芳香烃类致痛物。
* 芳香胺与偶氮染料：1-萘胺、联苯胺对人有致膀胱癌作用，二甲基偶氮苯(奶油黄)是食品工业中常用的着色剂，为肝脏的强致癌物；4-氨基偶氮苯涂擦皮肤可引起皮肤癌，* 亚硝胺类：亚硝胺类化合物可分为亚硝酰胺和亚硝胺两类。亚硝酰胺为直接致癌物，物理性质不稳定，体外试验可使细胞恶性转化，体内实验可诱发动物多种器官的肿瘤，如甲基亚硝基脲、甲基硝基亚硝基胍。亚硝胺类为间接致癌物，需经体内代谢后才有致痛性。
第二节 物理致癌
* 电离辐射是最主要的物理性致癌因素，主要包括以短波和高频为特征的电磁波的辐射以及电子、质子、中子、。粒子等的辐射。
* 紫外线照射引起的皮肤癌，与DNA中形成嘧啶二聚体有关。在着色性干皮病病人由于缺乏切除嘧啶二聚体的修复酶类，从而无法有效地清除这种二聚体，导致基因结构改变、DNA复制错误。
* 电离辐射对生物靶损伤的机理主要是产生电离，形成自由基。自由基的性质非常活泼，可以破坏正常分子结构而使生物靶受饬。
* DNA是电离辐射的重要生物靶，* 嘧啶碱基对电离辐射的敏感性较高，* 电离辐射引起的DNA断裂，在细胞水平以染色体断裂形式表现出来，* 对电离辐射能诱导一系列基因的表达，如，Jun、TNF心，FGF、PDGF；还能活化PDGF、PKC以及原痛基因c-Mye、K-Ras等
第三节 致瘤病毒
1908年，Ellermann及Bang用无细胞的滤液首次证实病毒与恶性肿瘤有病因学上的关系；
1911年，Rous用滤液成功地诱发了鸡的肉瘤。
1933年Shope将病毒所致的野兔乳头状瘤进行皮下移植实验，发生浸润性鳞癌；
1934年Lucke观察到可以通过冻干的无细胞提取物传播蛙肾癌；
Bitmer首次证明含有致瘤病毒的乳汁可将鼠乳腺癌传给子代。
50年代，科学家已发现鼠白血病是由病毒所引起，60年代初在电子显微镜下证实了这种病毒的形态。
1962年Burkitt发现病毒可以引起淋巴瘤
1964年Epstein和Barr在Burkitt淋巴瘤细胞培养液中发现该病毒，命名为EB病毒，后证实该病毒与鼻咽癌密切相关，这是最早发现的与人肿瘤存在明显病因学关系的病毒。
* 与肿瘤有关的病毒可分为致瘤性DNA病毒和致瘤性RNA病毒两人类。
* 与动物或人类有关的致瘤性病毒分5大类：乳多空病毒类、腺病毒类、疱疹病毒类、乙型肝炎病毒类、痘病毒类。
* 致瘤性RNA肿瘤病毒主要是逆转录病毒，病毒形态可分为A、B、c、D四种类型 ......
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