肺癌血清标志物的应用与进展.ppt
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肺癌血清标志物的应用与进展
上海市胸部肿瘤研究所
上海市肺部肿瘤临床医学中心
肺癌肿瘤标志物
*肺癌的肿瘤标志物是一种很有价值的工具，这些标志物应用于临床将对肺癌的诊断和治疗带来巨大帮助。 "肿瘤标志物"是一个宽泛的概念，它不仅包括患者血中可测量的物质(血清标志物)，还包括肺部肿瘤或转移灶中不正常的指标如：分子标志物、治疗缓解预测物(辅助化疗、新辅助治疗、骨髓或淋巴结微转移)。
NSCLC的血清标志物
* 1.鳞状细胞癌抗原(SCC-Ag)
* 2.血清抗p53抗体
* 3. 角蛋白19(CK19)片段和CYFRA21-1
* 4.单克隆抗体5E8、5C7和1F10
* 5.前胃液素释放肽(ProGRP)
* 6.癌胚抗原(CEA)
* 7.组织多肽抗原(TPA)
鳞状细胞癌抗原(SCC-Ag)
*35%的鳞癌患者SCC-Ag血清浓度升高，在非鳞癌患者中仅有17%是升高的。与癌胚抗原(CEA)和乳酸脱氢酶(LDH)不同，SCC-Ag不是检测肿瘤播散的标志物，它在NSCLC诊断中的价值并不高。术前和术后的SCC-Ag的变化对于估计疾病预后的意义不如疾病分期重要。
血清抗p53抗体
*临床上包括肺癌在内的各种肿瘤患者的血清中均可检测出p53抗体，但在正常人群中几乎检测不到。在最近一项研究中，109名肺癌患者中有35名(32.1%)的血清中检测到p53抗体。57名NSCLC中有17名(29.8%)和52名SCLC中有18名(34.6%)的血清p53自身抗体阳性。p53自身抗体特异度可达100%，诊断准确率可达69%，因此它是一项简便、有效、低成本的方法，可以与其它肿瘤标志物联合应用于肺癌的诊断。
角蛋白19(CK19)片段和
CYFRA21-1
CK19是蛋白质中间代谢物中的一种组分，CYFRA21-1是CK19片段。 对于NSCLC患者CYFRA21-1是一种很有价值的标志物，吸烟对其血清浓度没有影响。各种类型的肺癌CYFRA21-1均可升高，鳞癌和腺癌升高更显著，尤其是鳞癌。在所有肺癌中它的特异度是92.3%，灵敏度是52.2%。NSCLC的灵敏度是65.5%，鳞癌的灵敏度是70.5%，腺癌是45.5%，灵敏度最高的是ⅢA/ⅢB期的鳞癌(87.5%),其次是Ⅳ期鳞癌(75%)。NSCLC患者经过治疗后CYFRA21-1血清浓度可以明显下降，若CYFRA21-1的血清浓度升高均表示预后不良。
*
角蛋白19(CK19)片段和
CYFRA21-1
* CYFRA21-1具有监测疾病复发的诊断价值，86名行手术切除的NSCLC患者中有22名在术后的随访中出现局部复发或远道转移，22名中有8名在复发前的2~15个月出现CYFRA21-1的升高。CYFRA21-1水平是提示疾病预后的重要信息，它独立于其它因素如:PS评分、疾病分期等，它对于提示预后信息是终身有效的。
前胃液素释放肽(ProGRP)
* 前胃液素释放肽是一种含27个氨基酸的胃液素释放肽的一种前体，ProGRP是SCLC的一种特异性肿瘤标志物，在NSCLC患者中ProGRP升高者很少(<3%)。如果NSCLC患者的ProGRP血清浓度>100pg/ml，那么临床上就应怀疑是否混合小细胞成分、神经内分泌亚型或肾功能不良。
癌胚抗原(CEA)
* CEA是一种癌胚蛋白，1965年Gold和Freedman首先在结肠腺癌患者中发现它。CEA被广泛研究于包括肺癌在内的许多肿瘤，在一些正常情况下CEA水平也会升高，重度吸烟患者中有13.6%有CEA升高，不吸烟者中仅1.8%有CEA的升高。慢性阻塞性肺病(COPD)和肺部感染患者包括肺结核也经常出现CEA的升高。另外一些良性疾病如肝炎、肝硬化、胰腺炎、溃疡性结肠炎和Crohn氏病也会有CEA升高现象，但它们与恶性肿瘤相比，无论是升高的幅度还是出现的频率均远不及后者。
癌胚抗原(CEA)
*在NSCLC中CEA的水平在肿瘤早期较低，而在不可手术切除或有远道转移的患者中水平较高，并且腺癌患者CEA水平较其它病理类型肿瘤更高。它与肿瘤瘤体的大小呈密切相关性，瘤体越大，CEA就越高。术前的CEA的水平对于评估预后具有重要意义，对于Ⅰ期NSCLC患者，若术前血CEA<2.5ng/ml术后复发率为12%，如果术前CEA>2.5ng/ml术后复发率将达到42%(p=0.009)。
* 有远道转移的不可手术的NSCLC患者的CEA升高明显，故CEA也能用于帮助有无远道转移。在进行化疗的患者中，有缓解的患者常表现为CEA水平的下降。因此，CEA是一种监测疾病进展、帮助判断治疗效果和提示疾病预后的重要标志物。
单克隆抗体5E8、5C7和1F10
*单克隆抗体5E8+5C7+1F10组合在诊断NSCLC中的灵敏度明显高于SCC-Ag+CEA组合(p<0.05)，被认为是最准确的肿瘤标志物组合。这种标志物的组合对疾病的诊断有一定帮助。5E8+5C7+1F10组合对提示疾病预后也有一定的价值。
组织多肽抗原(TPA)
*TPA是一种单链的多肽，包含细胞角蛋白8、18、19。能从恶性肿瘤细胞的细胞膜和滑面内质网中分离得到。在一些良性疾病中TPA也可以升高如：肝炎、肝硬化、糖尿病和胆囊炎。NSCLC患者的血清TPA>100U/L提示生存期更短。TPA的升高常早于临床可见的疾病复发和进展。TPS是TPA的主要成分，其抗原为细胞角蛋白18，有效率远远高于TPA及其他肿瘤标志。
SCLC的血清标志物
* 1.神经元特异性烯醇酶(NSE)
* 2.乳酸脱氢酶(LDH)
* 3.肌酸激酶BB(CK-BB)
* 4.嗜铬粒蛋白A(CgA)
* 5.神经元黏附分子(NCAM)
神经元特异性烯醇酶(NSE)
* 在神经元和有神经内分泌分化(NE)的肿瘤中可以检测到高浓度的NSE，它被称为神经内分泌肿瘤的标志物和肿瘤神经内分泌分化亚型的标志物。NSE是可溶的糖酵解金属酶，它能提供需氧酵解所必需的组分。另外在红细胞、桨细胞和血小板中也有NSE存在，若静脉穿刺抽血后的60分钟内未进行红细胞分离，那么NSE便会释放到血浆中。
神经元特异性烯醇酶(NSE)
*在单变量研究中，血清NSE值可用于预测SCLC患者的预后，NSE每升高5ug/l会使中位生存期缩短10%，治疗前的NSE水平可以预测患者的预期寿命。血清NSE的高表达是SCLC的重要特征。它在SCLC中的敏感度是55~99%，而在NSCLC中仅为5~21%。血清NSE水平与肿瘤转移灶的数目呈正相关，但与转移的部位没有相关性并且脑转移与其无关。总之，血清NSE在疾病分期中的价值有限，不能代替传统的临床分期。NSE在初次治疗后一个半衰期(约24小时)后下降是治疗有效、预后好的第一个信号。
乳酸脱氢酶(LDH)
*LDH是一中常见的糖酵解酶，它能催化可逆的氧化反应，使乳酸变为丙酮酸。它广泛存在于各种组织中。SCLC细胞中可表达LDH，但传统上认为它的高表达提示肝脏受累及，近25%的SCLC患者会发生肝转移。LDH值升高和白细胞计数增高提示预后不良的独立预测因子。 LDH值升高和白细胞计数增高提示预后不良的独立预测因子，LDH的升高患者对治疗的敏感性较差，完全缓解的概率很低。
肌酸激酶BB(CK-BB)
*SCLC患者的血CK-BB浓度可以升高(正常值<10ng/ml)。它与瘤体的大小密切相关，在晚期病人中升高更明显[9]。CK-BB的水平与转移灶的数目呈密切相关性(单发转移灶有19%是升高的，而多发转移灶近100%是升高的)。它的浓度变化与化疗后的缓解程度呈密切相关性。
嗜铬粒蛋白A(CgA)
*CgA是一种分子量为68kDa的蛋白，有65%的SCLC患者血CgA浓度升高。在NSCLC患者和肺部良性疾病患者中，CgA升高者的比例分别是33%和28%。由于良性疾病中CgA也有较高比例的升高，故它区分良恶性疾病的能力较差。绝大部分化疗失败的SCLC患者的血CgA较前进一步升高，另外在疾病复发时有78%的患者CgA会升高。
神经元黏附分子(NCAM)
*NCAM是一种分子量为140~180kDa的唾液酸糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族中的一员(正常值<20IU/ml)。它被认为与癌肿的侵袭和转移行为有关，参与肿瘤细胞的黏附、贴壁、侵润等活动。SCLC中有21~25%患者有NCAM的浓度明显升高，而健康人群和NSCLC患者血清浓度不会升高。它的血浓度升高提示生存期更短。
NSCLC分子标志物
* 1. P53
* 2. c-erbB-2
* 3. Ras
* 4. BCL-2
* 5.视网膜母细胞瘤(Rb)基因
* 6.细胞周期蛋白E
P53
* P53是一种位于染色体17p13.1上的抑癌基因，表达一种分子量为53kDa的核蛋白，是NSCLC中最常见的突变基因，突变率为32%~52%。最常见的突变位点是GC转化为TA，吸烟产生的苯并芘可导致这类突变的发生。当p53基因发生错义突变时，免疫组化方法可发现p53蛋白的高表达和蛋白半衰期延长。 p53基因免疫染色阳性能提示可手术的NSCLC患者的预后较差，但目前p53蛋白的过表达于生存期的关系还不明确。
c-erbB-2
* c-erbB-2基因也被称为HER2基因，它属于跨膜受体基因家族的一员，可表达上皮细胞生长因子(EGFR、erbB-1)，能表达跨膜受体酪氨酸激酶。 HER2基因过表达可出现染色阳性，可见于13~80%的腺癌、2~45%的鳞癌和0~20%的大细胞癌。大部分研究都提示ECFR高表达与疾病预后没有关系。
Ras
*ras基因家族(H-ras 、K-ras和 N-ras)可表达分子量为21-kDa膜蛋白， K-ras突变可见于30%~80%的NSCLC，尤其是K-ras密码子12的突变已证实 与吸烟相关的腺癌有密切关系。K-ras基因突变与生存期的关系目前还有争论。K-ras密码子12突变的NSCLC患者痰液中有45%出现相同类型的突变。
BCL-2
* BCL-2原癌基因表达的蛋白能保护细胞防止凋亡发生，这种抑制凋亡的功能产生是通过阻碍细胞色素C从线粒体中释放和阻抑凋亡蛋白激活酶1活化半胱天冬蛋白水解酶的作用，后者的水解酶能使DNA发生退变而凋亡。用免疫组化方法研究提示BCL-2表达蛋白在SCLC中的表达率是75~90%，高于SCLC的10~35%，后者中鳞癌的表达水平又高于腺癌。
细胞周期蛋白E
* 细胞周期蛋白依赖的激酶(cdk2)介导细胞由G1期向S期的转化。cdk2能与几种周期蛋白发生相互作用，在许多癌症中可见周期蛋白E和A2 的过表达，周期蛋白A1、A2和E2的表达水平与疾病预后没有显著相关性，但是周期蛋白E的低水平表达和高表达所对应的中位生存期分别为69.4 和47.2个月，两者间的差异有统计学意义(p=0.03)，周期蛋白E与疾病的远道转移也有密切相关性(p=0.01) 。
视网膜母细胞瘤(Rb)基因
* 它是第一个被发现的肿瘤抑制基因，它位于染色体13q14.11上，表达分子量为105kDa的蛋白，这种蛋白在调控细胞周期G0~G1期的转化十分重要。 Rb蛋白是p16/细胞周期蛋白D1/CKD4/Rb通路中的一个组份，现在认为大部分肺癌中均存在这种通路，几乎所有的肿瘤都有至少一个组份的异常，NSCLC中Rb蛋白异常比例为15~30%。
SCLC分子标志物
* 1. myc
* 2. BCL-2
* 3. P53
* 4.视网膜母细胞瘤(Rb)基因
myc
*myc癌基因家族包括：c-myc、N-myc和L-myc，它们编码DNA结合核蛋白，参与转录调节。c- myc基因在原发肿瘤中的扩增与生存期呈负性相关，在先前接受过化疗的患者中出现myc基因的扩增强烈提示预后不佳。与未接受过治疗的患者相比，接受化疗后的患者肿瘤标本中myc基因的扩增更常见。在接受过化疗的肿瘤细胞中有28%~36%有基因扩增，而未接受过治疗者的瘤细胞中仅8~11%有扩增。另外在转移灶中有扩增的瘤细胞数比例要高于原发灶。
肺癌的甲基化标志物
*在人类癌症中，DNA的甲基化是一种常见的基因改变，它能使基因的表达、染色体的结构和染色质的组成均发生异常。异常的甲基化作用可发生在CpG丰富区域，又称为CpG孤岛，它常位于许多基因的增强子附近，它能抑制转录的发生，所以被认为是一种抑癌基因(TSGs)，而甲基化作用可使TSG的基因功能丧失。。
第三节肺癌微转移标志物
*一些研究提示免疫组化方法检测淋巴结是否有转移是预测早期复发的独立指标，可能会改变许多病人的分期。Chen等用多克隆抗角蛋白抗体检测60位病理N0的NSCLC的局部淋巴结，结果发现有微转移的比例很高，有微转移者的中位生存期为65.9个月，而无转移者是81.2个月 。Passlick等用抗上皮单抗Ber-EP-4检测常规淋巴结病理阴性的72例NSCLC，结果发现有微转移灶的占15.2%。
NSCLC患者血液中的循环癌细胞
* 用PCR技术检测NSCLC患者血液中游离癌细胞的研究越来越多。这项检测的原理是在癌细胞中有特异的mRNA转录表达，而在正常细胞中这种表达是没有的。这种转录的存在是样品中有肿瘤细胞的间接证据，因为RNA一旦从肿瘤细胞内释放出来便会立即发生降解。用RT-PCR技术进行CK19-mRNA，CEA-mRNA，EGFR-mRNA，前胃泌素释放肽 mRNA的扩增检测外周血标本。最近一项研究提示不同试验室的RT-PCR检测结果间的比较是困难。......（后略) ......
肺癌血清标志物的应用与进展
上海市胸部肿瘤研究所
上海市肺部肿瘤临床医学中心
肺癌肿瘤标志物
*肺癌的肿瘤标志物是一种很有价值的工具，这些标志物应用于临床将对肺癌的诊断和治疗带来巨大帮助。 "肿瘤标志物"是一个宽泛的概念，它不仅包括患者血中可测量的物质(血清标志物)，还包括肺部肿瘤或转移灶中不正常的指标如：分子标志物、治疗缓解预测物(辅助化疗、新辅助治疗、骨髓或淋巴结微转移)。
NSCLC的血清标志物
* 1.鳞状细胞癌抗原(SCC-Ag)
* 2.血清抗p53抗体
* 3. 角蛋白19(CK19)片段和CYFRA21-1
* 4.单克隆抗体5E8、5C7和1F10
* 5.前胃液素释放肽(ProGRP)
* 6.癌胚抗原(CEA)
* 7.组织多肽抗原(TPA)
鳞状细胞癌抗原(SCC-Ag)
*35%的鳞癌患者SCC-Ag血清浓度升高，在非鳞癌患者中仅有17%是升高的。与癌胚抗原(CEA)和乳酸脱氢酶(LDH)不同，SCC-Ag不是检测肿瘤播散的标志物，它在NSCLC诊断中的价值并不高。术前和术后的SCC-Ag的变化对于估计疾病预后的意义不如疾病分期重要。
血清抗p53抗体
*临床上包括肺癌在内的各种肿瘤患者的血清中均可检测出p53抗体，但在正常人群中几乎检测不到。在最近一项研究中，109名肺癌患者中有35名(32.1%)的血清中检测到p53抗体。57名NSCLC中有17名(29.8%)和52名SCLC中有18名(34.6%)的血清p53自身抗体阳性。p53自身抗体特异度可达100%，诊断准确率可达69%，因此它是一项简便、有效、低成本的方法，可以与其它肿瘤标志物联合应用于肺癌的诊断。
角蛋白19(CK19)片段和
CYFRA21-1
CK19是蛋白质中间代谢物中的一种组分，CYFRA21-1是CK19片段。 对于NSCLC患者CYFRA21-1是一种很有价值的标志物，吸烟对其血清浓度没有影响。各种类型的肺癌CYFRA21-1均可升高，鳞癌和腺癌升高更显著，尤其是鳞癌。在所有肺癌中它的特异度是92.3%，灵敏度是52.2%。NSCLC的灵敏度是65.5%，鳞癌的灵敏度是70.5%，腺癌是45.5%，灵敏度最高的是ⅢA/ⅢB期的鳞癌(87.5%),其次是Ⅳ期鳞癌(75%)。NSCLC患者经过治疗后CYFRA21-1血清浓度可以明显下降，若CYFRA21-1的血清浓度升高均表示预后不良。
*
角蛋白19(CK19)片段和
CYFRA21-1
* CYFRA21-1具有监测疾病复发的诊断价值，86名行手术切除的NSCLC患者中有22名在术后的随访中出现局部复发或远道转移，22名中有8名在复发前的2~15个月出现CYFRA21-1的升高。CYFRA21-1水平是提示疾病预后的重要信息，它独立于其它因素如:PS评分、疾病分期等，它对于提示预后信息是终身有效的。
前胃液素释放肽(ProGRP)
* 前胃液素释放肽是一种含27个氨基酸的胃液素释放肽的一种前体，ProGRP是SCLC的一种特异性肿瘤标志物，在NSCLC患者中ProGRP升高者很少(<3%)。如果NSCLC患者的ProGRP血清浓度>100pg/ml，那么临床上就应怀疑是否混合小细胞成分、神经内分泌亚型或肾功能不良。
癌胚抗原(CEA)
* CEA是一种癌胚蛋白，1965年Gold和Freedman首先在结肠腺癌患者中发现它。CEA被广泛研究于包括肺癌在内的许多肿瘤，在一些正常情况下CEA水平也会升高，重度吸烟患者中有13.6%有CEA升高，不吸烟者中仅1.8%有CEA的升高。慢性阻塞性肺病(COPD)和肺部感染患者包括肺结核也经常出现CEA的升高。另外一些良性疾病如肝炎、肝硬化、胰腺炎、溃疡性结肠炎和Crohn氏病也会有CEA升高现象，但它们与恶性肿瘤相比，无论是升高的幅度还是出现的频率均远不及后者。
癌胚抗原(CEA)
*在NSCLC中CEA的水平在肿瘤早期较低，而在不可手术切除或有远道转移的患者中水平较高，并且腺癌患者CEA水平较其它病理类型肿瘤更高。它与肿瘤瘤体的大小呈密切相关性，瘤体越大，CEA就越高。术前的CEA的水平对于评估预后具有重要意义，对于Ⅰ期NSCLC患者，若术前血CEA<2.5ng/ml术后复发率为12%，如果术前CEA>2.5ng/ml术后复发率将达到42%(p=0.009)。
* 有远道转移的不可手术的NSCLC患者的CEA升高明显，故CEA也能用于帮助有无远道转移。在进行化疗的患者中，有缓解的患者常表现为CEA水平的下降。因此，CEA是一种监测疾病进展、帮助判断治疗效果和提示疾病预后的重要标志物。
单克隆抗体5E8、5C7和1F10
*单克隆抗体5E8+5C7+1F10组合在诊断NSCLC中的灵敏度明显高于SCC-Ag+CEA组合(p<0.05)，被认为是最准确的肿瘤标志物组合。这种标志物的组合对疾病的诊断有一定帮助。5E8+5C7+1F10组合对提示疾病预后也有一定的价值。
组织多肽抗原(TPA)
*TPA是一种单链的多肽，包含细胞角蛋白8、18、19。能从恶性肿瘤细胞的细胞膜和滑面内质网中分离得到。在一些良性疾病中TPA也可以升高如：肝炎、肝硬化、糖尿病和胆囊炎。NSCLC患者的血清TPA>100U/L提示生存期更短。TPA的升高常早于临床可见的疾病复发和进展。TPS是TPA的主要成分，其抗原为细胞角蛋白18，有效率远远高于TPA及其他肿瘤标志。
SCLC的血清标志物
* 1.神经元特异性烯醇酶(NSE)
* 2.乳酸脱氢酶(LDH)
* 3.肌酸激酶BB(CK-BB)
* 4.嗜铬粒蛋白A(CgA)
* 5.神经元黏附分子(NCAM)
神经元特异性烯醇酶(NSE)
* 在神经元和有神经内分泌分化(NE)的肿瘤中可以检测到高浓度的NSE，它被称为神经内分泌肿瘤的标志物和肿瘤神经内分泌分化亚型的标志物。NSE是可溶的糖酵解金属酶，它能提供需氧酵解所必需的组分。另外在红细胞、桨细胞和血小板中也有NSE存在，若静脉穿刺抽血后的60分钟内未进行红细胞分离，那么NSE便会释放到血浆中。
神经元特异性烯醇酶(NSE)
*在单变量研究中，血清NSE值可用于预测SCLC患者的预后，NSE每升高5ug/l会使中位生存期缩短10%，治疗前的NSE水平可以预测患者的预期寿命。血清NSE的高表达是SCLC的重要特征。它在SCLC中的敏感度是55~99%，而在NSCLC中仅为5~21%。血清NSE水平与肿瘤转移灶的数目呈正相关，但与转移的部位没有相关性并且脑转移与其无关。总之，血清NSE在疾病分期中的价值有限，不能代替传统的临床分期。NSE在初次治疗后一个半衰期(约24小时)后下降是治疗有效、预后好的第一个信号。
乳酸脱氢酶(LDH)
*LDH是一中常见的糖酵解酶，它能催化可逆的氧化反应，使乳酸变为丙酮酸。它广泛存在于各种组织中。SCLC细胞中可表达LDH，但传统上认为它的高表达提示肝脏受累及，近25%的SCLC患者会发生肝转移。LDH值升高和白细胞计数增高提示预后不良的独立预测因子。 LDH值升高和白细胞计数增高提示预后不良的独立预测因子，LDH的升高患者对治疗的敏感性较差，完全缓解的概率很低。
肌酸激酶BB(CK-BB)
*SCLC患者的血CK-BB浓度可以升高(正常值<10ng/ml)。它与瘤体的大小密切相关，在晚期病人中升高更明显[9]。CK-BB的水平与转移灶的数目呈密切相关性(单发转移灶有19%是升高的，而多发转移灶近100%是升高的)。它的浓度变化与化疗后的缓解程度呈密切相关性。
嗜铬粒蛋白A(CgA)
*CgA是一种分子量为68kDa的蛋白，有65%的SCLC患者血CgA浓度升高。在NSCLC患者和肺部良性疾病患者中，CgA升高者的比例分别是33%和28%。由于良性疾病中CgA也有较高比例的升高，故它区分良恶性疾病的能力较差。绝大部分化疗失败的SCLC患者的血CgA较前进一步升高，另外在疾病复发时有78%的患者CgA会升高。
神经元黏附分子(NCAM)
*NCAM是一种分子量为140~180kDa的唾液酸糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族中的一员(正常值<20IU/ml)。它被认为与癌肿的侵袭和转移行为有关，参与肿瘤细胞的黏附、贴壁、侵润等活动。SCLC中有21~25%患者有NCAM的浓度明显升高，而健康人群和NSCLC患者血清浓度不会升高。它的血浓度升高提示生存期更短。
NSCLC分子标志物
* 1. P53
* 2. c-erbB-2
* 3. Ras
* 4. BCL-2
* 5.视网膜母细胞瘤(Rb)基因
* 6.细胞周期蛋白E
P53
* P53是一种位于染色体17p13.1上的抑癌基因，表达一种分子量为53kDa的核蛋白，是NSCLC中最常见的突变基因，突变率为32%~52%。最常见的突变位点是GC转化为TA，吸烟产生的苯并芘可导致这类突变的发生。当p53基因发生错义突变时，免疫组化方法可发现p53蛋白的高表达和蛋白半衰期延长。 p53基因免疫染色阳性能提示可手术的NSCLC患者的预后较差，但目前p53蛋白的过表达于生存期的关系还不明确。
c-erbB-2
* c-erbB-2基因也被称为HER2基因，它属于跨膜受体基因家族的一员，可表达上皮细胞生长因子(EGFR、erbB-1)，能表达跨膜受体酪氨酸激酶。 HER2基因过表达可出现染色阳性，可见于13~80%的腺癌、2~45%的鳞癌和0~20%的大细胞癌。大部分研究都提示ECFR高表达与疾病预后没有关系。
Ras
*ras基因家族(H-ras 、K-ras和 N-ras)可表达分子量为21-kDa膜蛋白， K-ras突变可见于30%~80%的NSCLC，尤其是K-ras密码子12的突变已证实 与吸烟相关的腺癌有密切关系。K-ras基因突变与生存期的关系目前还有争论。K-ras密码子12突变的NSCLC患者痰液中有45%出现相同类型的突变。
BCL-2
* BCL-2原癌基因表达的蛋白能保护细胞防止凋亡发生，这种抑制凋亡的功能产生是通过阻碍细胞色素C从线粒体中释放和阻抑凋亡蛋白激活酶1活化半胱天冬蛋白水解酶的作用，后者的水解酶能使DNA发生退变而凋亡。用免疫组化方法研究提示BCL-2表达蛋白在SCLC中的表达率是75~90%，高于SCLC的10~35%，后者中鳞癌的表达水平又高于腺癌。
细胞周期蛋白E
* 细胞周期蛋白依赖的激酶(cdk2)介导细胞由G1期向S期的转化。cdk2能与几种周期蛋白发生相互作用，在许多癌症中可见周期蛋白E和A2 的过表达，周期蛋白A1、A2和E2的表达水平与疾病预后没有显著相关性，但是周期蛋白E的低水平表达和高表达所对应的中位生存期分别为69.4 和47.2个月，两者间的差异有统计学意义(p=0.03)，周期蛋白E与疾病的远道转移也有密切相关性(p=0.01) 。
视网膜母细胞瘤(Rb)基因
* 它是第一个被发现的肿瘤抑制基因，它位于染色体13q14.11上，表达分子量为105kDa的蛋白，这种蛋白在调控细胞周期G0~G1期的转化十分重要。 Rb蛋白是p16/细胞周期蛋白D1/CKD4/Rb通路中的一个组份，现在认为大部分肺癌中均存在这种通路，几乎所有的肿瘤都有至少一个组份的异常，NSCLC中Rb蛋白异常比例为15~30%。
SCLC分子标志物
* 1. myc
* 2. BCL-2
* 3. P53
* 4.视网膜母细胞瘤(Rb)基因
myc
*myc癌基因家族包括：c-myc、N-myc和L-myc，它们编码DNA结合核蛋白，参与转录调节。c- myc基因在原发肿瘤中的扩增与生存期呈负性相关，在先前接受过化疗的患者中出现myc基因的扩增强烈提示预后不佳。与未接受过治疗的患者相比，接受化疗后的患者肿瘤标本中myc基因的扩增更常见。在接受过化疗的肿瘤细胞中有28%~36%有基因扩增，而未接受过治疗者的瘤细胞中仅8~11%有扩增。另外在转移灶中有扩增的瘤细胞数比例要高于原发灶。
肺癌的甲基化标志物
*在人类癌症中，DNA的甲基化是一种常见的基因改变，它能使基因的表达、染色体的结构和染色质的组成均发生异常。异常的甲基化作用可发生在CpG丰富区域，又称为CpG孤岛，它常位于许多基因的增强子附近，它能抑制转录的发生，所以被认为是一种抑癌基因(TSGs)，而甲基化作用可使TSG的基因功能丧失。。
第三节肺癌微转移标志物
*一些研究提示免疫组化方法检测淋巴结是否有转移是预测早期复发的独立指标，可能会改变许多病人的分期。Chen等用多克隆抗角蛋白抗体检测60位病理N0的NSCLC的局部淋巴结，结果发现有微转移的比例很高，有微转移者的中位生存期为65.9个月，而无转移者是81.2个月 。Passlick等用抗上皮单抗Ber-EP-4检测常规淋巴结病理阴性的72例NSCLC，结果发现有微转移灶的占15.2%。
NSCLC患者血液中的循环癌细胞
* 用PCR技术检测NSCLC患者血液中游离癌细胞的研究越来越多。这项检测的原理是在癌细胞中有特异的mRNA转录表达，而在正常细胞中这种表达是没有的。这种转录的存在是样品中有肿瘤细胞的间接证据，因为RNA一旦从肿瘤细胞内释放出来便会立即发生降解。用RT-PCR技术进行CK19-mRNA，CEA-mRNA，EGFR-mRNA，前胃泌素释放肽 mRNA的扩增检测外周血标本。最近一项研究提示不同试验室的RT-PCR检测结果间的比较是困难。......（后略) ......
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