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编号:27882
诺和龙氧化应激-冯主任.ppt
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    2型糖尿病中的氧化应激及其瑞格列奈的干预

    讨论内容

    * 血糖控制达标与餐后高血糖

    * 餐后高血糖与心脑血管并发症

    * 氧化应激--"共同土壤"理论

    * 瑞格列奈对氧化应激及心脑血管并发症的干预

    血糖控制达标与餐后高血糖

    一天的大部分时间均处于餐后的糖代谢状态

    HbA1c控制要求越高,餐后血糖越重要

    长期高血糖vs. 血糖波动

    是不是达到HbA1c控制标准,全天血糖谱就相同?

    血糖波动影响生存率

    14日后的人脐静脉内皮细胞形态

    正常和高葡萄糖交替使细胞凋亡及

    其调控基因的表达改变

    正常和高葡萄糖交替增加人脐静脉内皮细胞凋亡

    控制血糖波动的重要

    餐后高血糖与心脑血管病并发症

    餐后高血糖 - "糖尿病的早期预警"

    餐后2小时血糖与死亡率的关系

    2小时餐后血糖每升高 1mmol/L， 与收缩压升高 7 mmHg 所引起的死亡(危害)相当

    DIS: 餐后血糖预测心肌梗塞的死亡率

    餐后血糖是与动脉粥样硬化最相关的因素

    RIAD 研究:餐后血糖与颈动脉内中膜厚度(IMT)

    最直接相关

    RIAD 研究:餐后血糖预测颈动脉内中膜厚度(IMT),独立于空腹血糖和HbA1c

    餐后高血糖的危害

    氧化应激--引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的"共同土壤"

    高血糖导致组织损害的4大途径

    * 多元醇途径激活

    * AGE增加

    * PKC激活

    * 己糖胺途径激活

    多元醇途径在糖尿病血管并发症中的作用

    AGE前体结合蛋白导致血管细胞损伤

    PKC途径激活

    己糖胺途径激活

    * 过多的GlcNAc可与转录因子的丝氨酸、苏氨酸磷酸化位点结合，促进PAI-1、TGFβ1的产生

    共同机制-线粒体超氧化物生成过多

    * 葡萄糖诱导的反应性氧化产物(ROS)产自线粒体电子转运系统

    ROS通过激活聚(ADP-核糖基)聚合酶(PARP)抑制GAPDH

    氧化应激--引起胰岛素抵抗、糖尿病

    和心血管疾病的?°共同土壤?±

    餐后高血糖通过氧化应激引致动脉功能受损

    2型糖尿病患者的氧化应激

    随血糖水平升高而增加

    瑞格列奈对氧化应激

    及心脑血管并发症的干预

    瑞格列奈对2型糖尿病患者抗氧化应激作用的研究

    * 研究设计

    - 为期2个月的随机、对照、开放试验

    - 入组的2型糖尿病患者

    * 之前采用饮食或以稳定剂量的二甲双胍治疗至少6个月

    * HbA1c: 7-10%

    * 餐后血糖大于8.0mmol/L

    患者基本资料和分组

    * 患者分二组

    - 瑞格列奈组(单用瑞格列奈或联用瑞格列奈与二甲双胍)

    - 对照组(饮食治疗或二甲双胍)

    瑞格列奈显著恢复患者第一时相胰岛素分泌

    瑞格列奈显著改善各项血糖指标

    糖尿病患者的氧化应激指标均较

    正常对照有显著下降

    瑞格列奈显著增加总血清抗氧化物含量

    和血清SOD活性

    结论

    * 瑞格列奈显著增加第一时相胰岛素

    * 单用瑞格列奈或与二甲双胍联合应用均显著改善各项血糖控制

    * 瑞格列奈对氧化应激指标具有有益的作用-显著改善总血清抗氧化物含量和血清SOD活性

    - 这主要是由于血糖控制的改善，尤其是餐后血糖，但也可能是由于苯甲酸衍生物药物本身具有抗氧化剂的活性

    排除血糖因素，瑞格列奈对

    糖尿病兔氧化应激改善的研究

    * 目的

    - 评价瑞格列奈在糖尿病兔中的抗氧化作用

    * 静脉内注射80mg/kg的四氧嘧啶诱导产生糖尿病,血糖水平 >11 mmol/L

    * 兔分为4组,每组10只：

    - 对照组

    - 糖尿病对照组

    - 瑞格列奈对照组

    - 接受瑞格列奈糖尿病组

    实验设计

    * 每周测量血糖和体重

    * 每组一半的兔子在给药4周后处死，另一半在给药8周后处死

    * 每天瑞格列奈 0.3 mg/kg，治疗4周与8周后监测

    - 谷光苷肽(GSH)

    - 谷胱苷肽过氧化物酶(GSH-Px)

    - 谷胱苷肽还原酶类(GSSG-R)

    - 碳酰蛋白类(PCG)

    监测抗氧化指标

    * 谷胱苷肽(GSH)

    - 对抗 ROS，清除自由基, 减少H2O2

    * 谷胱苷肽过氧化物酶(GSH-Px)

    - 清除H2O2 和脂过氧化物，有辅助催化活性

    * 碳酰蛋白类(PCG)

    - 在严重氧化应激下，自由基产生引致蛋白质变构，碳酰族是氧化变构的标志物

    瑞格列奈不影响糖尿病兔的血糖浓度

    谷胱苷肽过氧化物酶(GSH-Px)活性

    谷胱苷肽过氧化物酶(GSH-Px)活性总结

    * 肝脏

    - 糖尿病对照组的GSH-Px活性明显低于对照组

    - 瑞格列奈治疗后，糖尿病组的GSH-Px活性显著增加，8周后GSH-Px活性恢复正常

    * 肾脏

    - 糖尿病对照组的GSH-Px活性与对照组相似

    - 瑞格列奈治疗8周后，糖尿病组的GSH-Px活性也显著增高

    谷胱苷肽还原酶(GSSG-R)活性

    谷胱苷肽还原酶(GSSG-R)活性总结

    * 肝脏

    - 与对照组相比，糖尿病组的GSSG-R活性4周后显著下降

    - 瑞格列奈治疗后，糖尿病组的GSH-Px活性显著增加，8周后GSH-Px活性恢复正常

    * 肾脏

    - 与对照组相比，糖尿病组的GSSG-R活性显著降低

    - 瑞格列奈治疗4周和8周后，糖尿病组的GSSG-R活性显著增加，比健康对照组的水平还要高

    谷胱苷肽(GSH)水平

    谷胱苷肽(GSH)活性总结

    * 肝脏

    - 与对照组相比，糖尿病组的GSH含量显著下降

    - 4周治疗后,瑞格列奈增加糖尿病组织的GSH水平

    * 肾脏

    - 与对照组比较，糖尿病组的GSH含量均显著下降

    - 4周和8周瑞格列奈治疗后，糖尿病组的GSH水平均显著增加，并显著高于对照组

    碳酰蛋白类(PCG)水平

    碳酰蛋白类(PCG)水平总结

    * 肝脏

    - 糖尿病组的PCG水平显著高于对照组

    - 瑞格列奈治疗后，糖尿病组的PCG水平无显著改变

    * 肾脏

    - 糖尿病组的PCG水平显著高于对照组

    - 在糖尿病兔，在治疗8周后瑞格列奈显著减低PCG水平

    实验总结

    * 接受瑞格列奈治疗后,糖尿病兔的氧化应激减轻,一些抗氧化活性恢复至接近正常的水平

    - 上调肾脏GSSG-R活性和GSH水平，增加抗氧化防御

    - 肾脏蛋白质氧化下降

    - 增加肝脏的GSH-Px活性和GSH水平

    * 瑞格列奈治疗剂量能产生可测到的抗氧化效应，并有效治疗糖尿病

    * 瑞格列奈本身具有抗氧化作用，可能由于苯甲酸衍生物的药物具有抗氧化能力

    - 瑞格列奈不影响糖尿兔的血糖浓度,排除血糖变化因素

    使用瑞格列奈使颈动脉粥样硬化消退研究

    研究方法

    * 为随机、单盲试验

    * 以往未使用口服降糖药物治疗的2型糖尿病患者，病程 < 3 年

    * 随机分组进行瑞格列奈及格列本脲治疗1年

    颈动脉内膜中层厚度 (CIMT)

    * 可以很好的反影全身的动脉粥样硬化情况

    * 颈动脉内膜中层的增厚可以作为预测心血管疾病及死亡的良好指标

    炎性标志物

    * 血管炎性标志物的监测包括: IL-6、IL-18、IL-10以及CRP的水平

    * 2型糖尿病患者促炎性细胞因子IL-6，IL-18的浓度较正常人更高，而抗炎细胞因子IL-10较正常人低

    * CRP与颈动脉粥样硬化的进展速率直接相关

    两组的血糖参数自基线的变化

    治疗后的炎性标志物和CIMT自基线的变化

    结果总结

    * 瑞格列奈使IL-6和CRP浓度显著下降，与餐后血糖峰值下降相关，而与空腹血糖或HbA1c无关

    * 瑞格列奈可引起颈动脉内膜中层厚度减退

    结论

    总结

    * 餐后血糖对降低HbA1c有重要影响

    * 血糖波动引发细胞氧化应激增强，导致内皮细胞损伤, 促使心脑血管并发症的发生

    * 2型糖尿病中的氧化应激

    * 瑞格列奈有效降低氧化应激和心脑血管病发症的危险因素