药物不良反应的分析与评价.ppt
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参见附件(1474KB)。
药物不良反应的分析与评价
复旦大学 临床流行病学/循征医学中心
复旦大学 附属中山医院
朱畴文
2006年6月
Self-introduction
* 副教授
* 1984-1992 中国协和医科大学
* 1992-今中山医院，内科，消化科
* 1994-1996 泰国 Chulalongkorn University
临床流行病学 硕士
* 1995-今上海医科大学，复旦大学
临床流行病学 / 循征医学 中心
* 1999 美国 Rochester University 访问学者
* 1999-2003 中山医院 医务处 副处长
* 2003-今复旦大学 外事处 副处长
国际严重药害灾难事件举例
药物不良反应定义
* Adverse Drug Reaction，ADR
* 一般是指在正常用量和用法情况下。由于药物或药物相互作用，在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能时所发生意外的、与防治目的无关的不利或有害的反应。包括副作用、毒性作用、后遗效应、过敏反应、继发反应和特异性遗传素质等。
* 药物不良事件
*(Adverse Drug Event，ADE)
某种药品在治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，但该事件并不一定与该药品有因果关系。
严重不良事件或者严重不良反应
(SADR)
* 1)导致死亡
* 2)危及生命
* 3)需要住院治疗或者长期不能出院
* 4)持续性地功能障碍
* 5)先天性畸形或者生殖异常
未曾遇见/尚未备案的药物不良事件
* 未曾遇见的药物不良事件是指在新药临床试验过程中所出现的；以前尚未观察到的药物不良事件。
* 对于上市药物，药品生产厂家已经建立了药物的安全档案。同时，药品生产厂家必须持续的记录在产品的上市使用过程中所出现的不良事件。尚未备案的药物不良反应是指在药品生产厂家的药物安全档案中尚未收录的药物不良事件。
新药临床试验
* I期(Phase I)临床试验
本期为在人体上进行新药试验的起始期，包 括：
*药物耐受性试验(Tolerance)
*药物动力学试验(Pharmacokinetics)
*生物利用度试验(Bioavailability)
此期确定可用于临床的安全有效剂量和合理的给药方案
* II期 (Phase II) 临床试验：
本期对新药疗效、适应症和不良反应进行考察，通过随机对照试验对新药的安全有效性作出确切评价。
* III期 (Phase III) 临床试验：
本期为扩大临床试验，在多数医院或全国范围内进行，目的是在较大范围内对新药的疗效、适应症、不良反应和药物相互作用等进行评价。
* IV期(Phase IV)临床试验：
本期的目的是对已在临床广泛应用的新药进行社会性考察，着重于新药的不良反应监测。
《药品注册管理办法》(试行)
* 第七十三条
监测期内的新药，药品生产企业应当经常考察生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，每年向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局报告。
有关药品生产、经营、使用或者检验、监督的单位发现新药有严重质量问题、严重的或者非预期的不良反应，必须及时向省、自治区、直辖市药品监督管理局报告。
* 第七十四条
省、自治区、直辖市药品监督管理局对于新药有严重质量问题、严重的或者非预期的不良反应，应当立即组织调查，并报告国家药品监督管理局。
* 第七十五条
药品生产企业不按规定履行新药监测期责任的，省、自治区、直辖市药品监督管理局应当责令其改正。
* 随着新药的不断开发，药物安全性的重要意义日益突出，药源性疾病已引起人们的高度重视。
* 国外早在60年代后期进行药物不良反应流行病学调查研究，并已形成体系，药物不良反应监测已成为药物流行病学的主要内容。
* 国外报道
* 因ADR急诊入院者占 3- 5%，其中约 30%再发生；17-36%的住院病人经历一次ADR。
*在1986年，美国FDA证实在26,753份ADR报告中，24%是严重的，其中18%导致住院，6%死亡
* 美国估计有14万人死于ADR，为死因的第四位；且因ADR导致医疗费用增加几十亿。
药物上市后监测的必要性
(Post Marketing Surveillance, PMS)
* 动物实验的局限性
* 临床试验的局限性
上市后监测的重要性
* 注册/许可，不可能完全保证药物安全
- 病人数量的有限
- 偏倚的选择
? 排除了严重/急性并发症
? 儿童、老年人和孕妇有限的/没有暴露
- 关键实验观察时间短
? 6-12 月, 可能延伸到2年
上市后监测
* 上市后监测是基本必需的
尤其是人群大量/大比例长期使用的药物，特别是预防用药
- 例如：降脂药、抗高血压药等
* 关键是临床试验的人要尽可能代表上市后预计使用的人
上市前临床试验的缺陷主要表现
* 试验对象少，时间短，因此不可能探测到不很常见的不良反应和长期使用过程中可能出现的不良反应；
* 大多数临床试验有选择性，病人病情不很复杂；
* 试验限制在特定人群。
各国建立ADR监测制度
* 1877年英国医学协会正式报告氯仿可因抑制呼吸而导致死亡；
* 1960年美国实行ADR监测制度；WHO于1963年提出报告要求；
* 1963年日本开始实行ADR监测制度；
* 1970年WHO正式设立国际药物监测合作中心，由世界医学组织联合会(CIMOS)组织；
* 亚洲的日本、泰国、印尼已加入了WHO的国际药物监测中心；
* 越南国内已建立ADR报告制度，并已申请加入WHO监测中心；
* 印度、菲律宾、斯里兰卡已在国内进行全国性ADR监测试点工作多年。
《Erice药物安全信息交流宣言》
( The Erice Declaration on Communicating Drug Safety Information )
"药物安全性的监测、评价和交流是有关公共健康的事宜，具有深远的意义，取决于所有相关人员，包括：卫生从业人员、研究人员、高等院校、新闻媒体、制药厂商、药品监督员、消费者(病人)、政府及国际性组织的整体合作与责任。该事宜需要具有较高的科学、伦理及职业标准和道德准则来规范协调。药物利弊的不确定性必须告知公众并加以阐明，基于药物利弊不确定性的决策和行动，在考虑了社会现实后，从科学和临床两方面公之于众。"
与药物有关人员的职责
与药物有关人员的职责
WHO药物不良反应合作中心
* WHO国际药物合作中心(WHO Collaboration Center for International Drug Monitoring),简称乌普萨拉监测中心(Uppsala Monitoring Center)
* 成立于己于1968年,1978年搬迁到瑞典的Uppsala市。
* 是一全球性的药物安全性组织，共设三个部门即内务部，外务部和研究开发部。
* 全部工作人员20名(2000年4月)，主要为医生，药师和计算机程序员。
WHO药物不良反应合作中心
* 经过30多年的发展，该中心从成立初的10个国家，到目前(2002年12月)已有
- 70个正式成员国(Participating countries)和
-6个副成员国(Associate member countries)
* 覆盖世界范围约90%的人口
* 在世界范围形成药物不良反应监测的国际网络。
WHO Drug Monitoring Programme
WHO Drug Monitoring Programme
国际医学科学组织理事会
1)早在1986年，CIOMS就提出了药物不良反应报告的国际化要求。
2)CIOMS首先提出未曾遇见过的严重药物不良事件是最重要的药物不良事件。
3)CIOMS认为进行上市后不良反应监控是保证上市产品安全的关键措施。
4)CIOMS提出在一个国家发生的药物不良事件，需要向所有使用该药物的国家和地区报告。
国际协调大会
(International Conference on Harmonisation)
* ICH的参加国家和地区包括欧盟、日本和美国。此外，世界卫生组织( WHO)，欧洲自由贸易联盟、和加拿大以观察员身份加入ICH。
一个药物大量的报告受许多因素影响
* 新的市场
* 大量使用
* 公共 (公开的新闻, 法规和生产者的沟通!)
* 与潜在的报告者的良好工作关系
* 事件的类型和严重性 (专业的判断!)
监测的产品
* 新化学结构
- 保健专业人员/制药工业报告，来自其他法规机构的药物利用信息
* 疫苗
- 公共健康项目管理者
* 普通药
- 处方者 (不太可能制药企业报告)
* OTC药
- 健康专业人员、顾客
* 传统的 &补充的医药产品
- 专业人员、顾客、TCM开业者
中国的卫生保健
* ~15% 的人口有医疗保险
* 310,000 医疗卫生机构 (> 13,000 医院)
* 16,000 分销商/亚分销商
* 有所有主要的跨国公司
* 向西方健康问题发展
潜在的巨大的，世界规模的ADR数据库
我国建立ADR监测制度
* 起步晚
* 1984年由上医大在上海9所医院开始试点；
* 1988年由卫生部主持在上海、北京两地正式试点；
* 1989年进行了扩大试点，同年11月在北京正式成立国家ADR监测中心。
* 1998年中国加入WHO药物监测项目
中国1998年加入WHO药物监测项目的头3年，总共900份ADR报告。
然而，同样的时间，乌普沙拉中心每年收到15万-20万份病例报告。
中国的难题
* OTC药
* 非专利药
* 传统 &补充的药物
* 假药 & GMP 问题
药物不良反应监测方法
1. 自发呈报系统 (Spontaneous reporting system)
2. 医院集中监测系统(Intensive hospital monitoring system)
3. 病例对照研究 (Case control study)
4. 队列研究 (Cohort study)
5. 记录联接 (Recorded linkage)
例如： 牛津记录联接
处方事件监测
自发呈报系统
自发报告系统的评价方法
* 是指医务人员在医疗实践中，对某种药物所引起的ADR通过医药学文献杂志进行报道，或直接呈报给药政机构、制药厂商等
*也可由使用者(即患者)直接报告
自发呈报的基本作用
* 自发呈报的基本作用是发现ADR信号。
* 尽管呈报的ADR报告没有详尽的因果关系判断，但基于这样一种假设：
* 如果某药品确实会产生某ADR，只要可疑即报，则在国家ADR中心或全球ADR中心必然会收到大量有关该药物的该ADR的报告，当报告累计多了到一定程度，则强烈提示该药物会引起该ADR，其一一对应之因果关系自然明了。
自发呈报系统
自发呈报是药物上市后ADR监测最简单也是最常用的形式，至今仍是PMS最重要的方法之一。
自发呈报的优缺点
优点：
*监测范围广，参与人员多
* 不受时间、空间限制
* 是ADR的主要信息源
缺点：
* 自发呈报最大的缺陷是漏报
* 不能计算ADR的发生率
* 报告的随意性易导致资料偏差
如：过度归因(over-ascertainment)
低归因(under-ascertainment)
自发呈报在ADR监测中的地位
* 自发呈报可以极早地发现潜在的ADR问题的信号，形成假说，使药物不良反应得到早期警告；
* 对于罕见ADR的发现，自发呈报是唯一可行的方式
* 因此该方法可称得上是发现任何药物罕见的、新的、发生在特殊人群中的以及和其它药合用引起的ADR最经济的方式
* 在药物不良反应监测中占有极其重要的地位，在今后相当长的时期里，仍将是ADR监测的主要方式
* 当务之急是提高医务人员对此的充分认识和责任感。
自发报告在国内存在的问题
自发报告在国内存在的问题
* 多少医师知道如何报告？
- 如何发现？
- 报告什么？
- 向谁报告？
- 报告后的反馈或反应？
* 多少厂家、药店知道如何报告？
* 是否鼓励报告？如何鼓励？
* 与医疗纠纷相关？
医院集中监测系统......（后略) ......
药物不良反应的分析与评价
复旦大学 临床流行病学/循征医学中心
复旦大学 附属中山医院
朱畴文
2006年6月
Self-introduction
* 副教授
* 1984-1992 中国协和医科大学
* 1992-今中山医院，内科，消化科
* 1994-1996 泰国 Chulalongkorn University
临床流行病学 硕士
* 1995-今上海医科大学，复旦大学
临床流行病学 / 循征医学 中心
* 1999 美国 Rochester University 访问学者
* 1999-2003 中山医院 医务处 副处长
* 2003-今复旦大学 外事处 副处长
国际严重药害灾难事件举例
药物不良反应定义
* Adverse Drug Reaction，ADR
* 一般是指在正常用量和用法情况下。由于药物或药物相互作用，在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能时所发生意外的、与防治目的无关的不利或有害的反应。包括副作用、毒性作用、后遗效应、过敏反应、继发反应和特异性遗传素质等。
* 药物不良事件
*(Adverse Drug Event，ADE)
某种药品在治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，但该事件并不一定与该药品有因果关系。
严重不良事件或者严重不良反应
(SADR)
* 1)导致死亡
* 2)危及生命
* 3)需要住院治疗或者长期不能出院
* 4)持续性地功能障碍
* 5)先天性畸形或者生殖异常
未曾遇见/尚未备案的药物不良事件
* 未曾遇见的药物不良事件是指在新药临床试验过程中所出现的；以前尚未观察到的药物不良事件。
* 对于上市药物，药品生产厂家已经建立了药物的安全档案。同时，药品生产厂家必须持续的记录在产品的上市使用过程中所出现的不良事件。尚未备案的药物不良反应是指在药品生产厂家的药物安全档案中尚未收录的药物不良事件。
新药临床试验
* I期(Phase I)临床试验
本期为在人体上进行新药试验的起始期，包 括：
*药物耐受性试验(Tolerance)
*药物动力学试验(Pharmacokinetics)
*生物利用度试验(Bioavailability)
此期确定可用于临床的安全有效剂量和合理的给药方案
* II期 (Phase II) 临床试验：
本期对新药疗效、适应症和不良反应进行考察，通过随机对照试验对新药的安全有效性作出确切评价。
* III期 (Phase III) 临床试验：
本期为扩大临床试验，在多数医院或全国范围内进行，目的是在较大范围内对新药的疗效、适应症、不良反应和药物相互作用等进行评价。
* IV期(Phase IV)临床试验：
本期的目的是对已在临床广泛应用的新药进行社会性考察，着重于新药的不良反应监测。
《药品注册管理办法》(试行)
* 第七十三条
监测期内的新药，药品生产企业应当经常考察生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，每年向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局报告。
有关药品生产、经营、使用或者检验、监督的单位发现新药有严重质量问题、严重的或者非预期的不良反应，必须及时向省、自治区、直辖市药品监督管理局报告。
* 第七十四条
省、自治区、直辖市药品监督管理局对于新药有严重质量问题、严重的或者非预期的不良反应，应当立即组织调查，并报告国家药品监督管理局。
* 第七十五条
药品生产企业不按规定履行新药监测期责任的，省、自治区、直辖市药品监督管理局应当责令其改正。
* 随着新药的不断开发，药物安全性的重要意义日益突出，药源性疾病已引起人们的高度重视。
* 国外早在60年代后期进行药物不良反应流行病学调查研究，并已形成体系，药物不良反应监测已成为药物流行病学的主要内容。
* 国外报道
* 因ADR急诊入院者占 3- 5%，其中约 30%再发生；17-36%的住院病人经历一次ADR。
*在1986年，美国FDA证实在26,753份ADR报告中，24%是严重的，其中18%导致住院，6%死亡
* 美国估计有14万人死于ADR，为死因的第四位；且因ADR导致医疗费用增加几十亿。
药物上市后监测的必要性
(Post Marketing Surveillance, PMS)
* 动物实验的局限性
* 临床试验的局限性
上市后监测的重要性
* 注册/许可，不可能完全保证药物安全
- 病人数量的有限
- 偏倚的选择
? 排除了严重/急性并发症
? 儿童、老年人和孕妇有限的/没有暴露
- 关键实验观察时间短
? 6-12 月, 可能延伸到2年
上市后监测
* 上市后监测是基本必需的
尤其是人群大量/大比例长期使用的药物，特别是预防用药
- 例如：降脂药、抗高血压药等
* 关键是临床试验的人要尽可能代表上市后预计使用的人
上市前临床试验的缺陷主要表现
* 试验对象少，时间短，因此不可能探测到不很常见的不良反应和长期使用过程中可能出现的不良反应；
* 大多数临床试验有选择性，病人病情不很复杂；
* 试验限制在特定人群。
各国建立ADR监测制度
* 1877年英国医学协会正式报告氯仿可因抑制呼吸而导致死亡；
* 1960年美国实行ADR监测制度；WHO于1963年提出报告要求；
* 1963年日本开始实行ADR监测制度；
* 1970年WHO正式设立国际药物监测合作中心，由世界医学组织联合会(CIMOS)组织；
* 亚洲的日本、泰国、印尼已加入了WHO的国际药物监测中心；
* 越南国内已建立ADR报告制度，并已申请加入WHO监测中心；
* 印度、菲律宾、斯里兰卡已在国内进行全国性ADR监测试点工作多年。
《Erice药物安全信息交流宣言》
( The Erice Declaration on Communicating Drug Safety Information )
"药物安全性的监测、评价和交流是有关公共健康的事宜，具有深远的意义，取决于所有相关人员，包括：卫生从业人员、研究人员、高等院校、新闻媒体、制药厂商、药品监督员、消费者(病人)、政府及国际性组织的整体合作与责任。该事宜需要具有较高的科学、伦理及职业标准和道德准则来规范协调。药物利弊的不确定性必须告知公众并加以阐明，基于药物利弊不确定性的决策和行动，在考虑了社会现实后，从科学和临床两方面公之于众。"
与药物有关人员的职责
与药物有关人员的职责
WHO药物不良反应合作中心
* WHO国际药物合作中心(WHO Collaboration Center for International Drug Monitoring),简称乌普萨拉监测中心(Uppsala Monitoring Center)
* 成立于己于1968年,1978年搬迁到瑞典的Uppsala市。
* 是一全球性的药物安全性组织，共设三个部门即内务部，外务部和研究开发部。
* 全部工作人员20名(2000年4月)，主要为医生，药师和计算机程序员。
WHO药物不良反应合作中心
* 经过30多年的发展，该中心从成立初的10个国家，到目前(2002年12月)已有
- 70个正式成员国(Participating countries)和
-6个副成员国(Associate member countries)
* 覆盖世界范围约90%的人口
* 在世界范围形成药物不良反应监测的国际网络。
WHO Drug Monitoring Programme
WHO Drug Monitoring Programme
国际医学科学组织理事会
1)早在1986年，CIOMS就提出了药物不良反应报告的国际化要求。
2)CIOMS首先提出未曾遇见过的严重药物不良事件是最重要的药物不良事件。
3)CIOMS认为进行上市后不良反应监控是保证上市产品安全的关键措施。
4)CIOMS提出在一个国家发生的药物不良事件，需要向所有使用该药物的国家和地区报告。
国际协调大会
(International Conference on Harmonisation)
* ICH的参加国家和地区包括欧盟、日本和美国。此外，世界卫生组织( WHO)，欧洲自由贸易联盟、和加拿大以观察员身份加入ICH。
一个药物大量的报告受许多因素影响
* 新的市场
* 大量使用
* 公共 (公开的新闻, 法规和生产者的沟通!)
* 与潜在的报告者的良好工作关系
* 事件的类型和严重性 (专业的判断!)
监测的产品
* 新化学结构
- 保健专业人员/制药工业报告，来自其他法规机构的药物利用信息
* 疫苗
- 公共健康项目管理者
* 普通药
- 处方者 (不太可能制药企业报告)
* OTC药
- 健康专业人员、顾客
* 传统的 &补充的医药产品
- 专业人员、顾客、TCM开业者
中国的卫生保健
* ~15% 的人口有医疗保险
* 310,000 医疗卫生机构 (> 13,000 医院)
* 16,000 分销商/亚分销商
* 有所有主要的跨国公司
* 向西方健康问题发展
潜在的巨大的，世界规模的ADR数据库
我国建立ADR监测制度
* 起步晚
* 1984年由上医大在上海9所医院开始试点；
* 1988年由卫生部主持在上海、北京两地正式试点；
* 1989年进行了扩大试点，同年11月在北京正式成立国家ADR监测中心。
* 1998年中国加入WHO药物监测项目
中国1998年加入WHO药物监测项目的头3年，总共900份ADR报告。
然而，同样的时间，乌普沙拉中心每年收到15万-20万份病例报告。
中国的难题
* OTC药
* 非专利药
* 传统 &补充的药物
* 假药 & GMP 问题
药物不良反应监测方法
1. 自发呈报系统 (Spontaneous reporting system)
2. 医院集中监测系统(Intensive hospital monitoring system)
3. 病例对照研究 (Case control study)
4. 队列研究 (Cohort study)
5. 记录联接 (Recorded linkage)
例如： 牛津记录联接
处方事件监测
自发呈报系统
自发报告系统的评价方法
* 是指医务人员在医疗实践中，对某种药物所引起的ADR通过医药学文献杂志进行报道，或直接呈报给药政机构、制药厂商等
*也可由使用者(即患者)直接报告
自发呈报的基本作用
* 自发呈报的基本作用是发现ADR信号。
* 尽管呈报的ADR报告没有详尽的因果关系判断，但基于这样一种假设：
* 如果某药品确实会产生某ADR，只要可疑即报，则在国家ADR中心或全球ADR中心必然会收到大量有关该药物的该ADR的报告，当报告累计多了到一定程度，则强烈提示该药物会引起该ADR，其一一对应之因果关系自然明了。
自发呈报系统
自发呈报是药物上市后ADR监测最简单也是最常用的形式，至今仍是PMS最重要的方法之一。
自发呈报的优缺点
优点：
*监测范围广，参与人员多
* 不受时间、空间限制
* 是ADR的主要信息源
缺点：
* 自发呈报最大的缺陷是漏报
* 不能计算ADR的发生率
* 报告的随意性易导致资料偏差
如：过度归因(over-ascertainment)
低归因(under-ascertainment)
自发呈报在ADR监测中的地位
* 自发呈报可以极早地发现潜在的ADR问题的信号，形成假说，使药物不良反应得到早期警告；
* 对于罕见ADR的发现，自发呈报是唯一可行的方式
* 因此该方法可称得上是发现任何药物罕见的、新的、发生在特殊人群中的以及和其它药合用引起的ADR最经济的方式
* 在药物不良反应监测中占有极其重要的地位，在今后相当长的时期里，仍将是ADR监测的主要方式
* 当务之急是提高医务人员对此的充分认识和责任感。
自发报告在国内存在的问题
自发报告在国内存在的问题
* 多少医师知道如何报告？
- 如何发现？
- 报告什么？
- 向谁报告？
- 报告后的反馈或反应？
* 多少厂家、药店知道如何报告？
* 是否鼓励报告？如何鼓励？
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医院集中监测系统......（后略) ......
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