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    6 · 辽宁实用糖尿病杂志 2 0 0 3~ I z 第 鲞筮 塑

    2型糖尿病与脂毒性的临床联系及新进展

    青岛市内分泌糖尿病 医院( 2 6 6 0 7 1 ) 王 娜 ( 潍坊医学院研究生培养基地) 高维国 董砚虎

    2型 糖 尿病 是 遗 传 因素 和环 境 因 素长 期 作 用 的结

    果， 胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足是 目前公认 的重 要

    的发病机制。代谢因素诸如糖 毒性 、 脂毒性 参与胰岛

    素抵抗和胰岛 8细 胞功能衰竭 的病理过 程， 是促进 2

    型糖尿病发病的因素之一。脂毒性是指持续的高水平

    的游离脂肪酸( F F A) 所造成的 8细胞和胰岛素靶组织

    的结 构和 功能 的损 害 ； FF A增 加 ， 一 方 面加 尉 胰 岛 8细

    胞的7 岗亡 ； 另一方面脂质积聚在非脂肪组织， 造成该组

    织的胰岛素抵抗。本文就脂毒性与胰岛素抵抗、 胰 岛 8

    细胞功能衰竭及其防治做一简单概述。

    1 脂毒性 与胰岛素抵抗 肥胖是 2型糖尿病的 主要

    危险因素， F F A是肥胖和胰岛素抵抗/ 2型糖尿病 的主

    要连接物。肥胖尤其是腹型肥胖 的个体， 脂肪分解增

    加 . 血 F FA水平 增 加 。血浆 F FA水平 升高 能 够解 释 肥

    胖 2型糖尿病患者 5 0 %的胰岛素抵抗( 。这是因为一

    方面 脂肪 细 胞 是 内 分 泌 系统 ， 能 分 泌 许 多 与 外 周 胰 岛

    素 抵 抗 的 物 质 ，如 脂 联 素，抵 抗 素 、肿 瘤 坏 死 因 子 a

    ( T NF—a ) ， 白细胞介索 6 ( I L一6 ) ， 另一方面 F F A能直

    接阻断细胞内糖代谢量且具有脂毒性。

    研究发现 Z n c k e r 糖尿病肥胖( Z D V—d r t ) 大 鼠血糖

    升高的前 2周， 血浆 F F A开始进行性增加， 此时葡萄糖

    刺激的胰岛素分泌( G S I S ) 下降， 8细胞葡萄糖转运子 2

    ( G L UT一2 ) 下降， 糖尿病前期胰 岛的三酰甘油的浓度

    比正常对照组增加 1 0倍 ， 将 TG的浓度降低到 1 . 3 mM

    左右 ， 防 止 了高 血 糖和 减少 了 8细 胞的 异常 【 2 J 。

    Mi n g r o n e等研 究 发现 由于 脂 蛋 白脂 酶 ( LP L) 基 因

    突变引起 的遗传性脂蛋 白脂酶缺乏患者， 在 出现高乳

    糜微粒血症后的 1 ～2年， 发生高血糖。 伴 随严重 的胰

    岛素抵抗 ； 而手术后病人的血浆 TG和非酯化脂肪 酸

    ( NE F A) 和胆固醇水平降低， 空腹血糖水平降低， 胰 岛

    素刺激 的葡萄糖的摄取 、 氧化和储存明显改善， 这些病

    历说明高水平的 T G能够导致胰岛素抵抗【 4 ] 。

    1 . 1 脂毒性与肝脏胰岛素 抵抗 肝脏胰 岛素抵抗和

    脂毒性有关， 腹型肥胖患者 由于腹腔内脂肪组织 8 一肾

    上腺能占优势和胰 岛素抑制脂肪分解的作用减 弱， 因

    此内脏脂肪 分解形成 F F A的能力明显高 于其 他部位

    的脂肪组织。内脏甘油三脂 ( TG) 储存增加时， 经过 门

    静脉 输送 到 肝脏 的 FF A增 加 ， 此谓 “ 门静 脉假 说 ” 。

    F F A升高能降低胰 岛素在肝脏中的作用， 导致肝

    脏胰 岛素抵抗， 这可能 与胰 岛素激活的胰 岛素受体底

    物 一2( I RS一2) 酪氨 酸 磷酸化 及 I RS一2相关 的磷脂 酰

    肌醇 3激酶 ( P I 一3 K) 活性显著降低有关 。雄性 s—D

    大 鼠进食高脂食 物( 脂肪含量 6 0 %) 与进食普食 ( 脂肪

    含量 5%) 相 比， 三天 后 肝 脏 甘 油 三 脂 和 总脂 酰 辅 酶 A

    含量增加 3倍。 行高胰岛素 一正血糖钳夹实验， 则肝脏

    内生葡萄糖在对照组( 普食组 ) 受抑 8 0 %， 而高脂饮食

    组仅下降 8%。高脂饮食组： I RS一2酪氨酸磷酸化及

    I R S一2相关的 P I 一3 K活性显著降低。

    F F A能加速肝脏糖异生， 产生胰 岛素抵抗。这 与

    糖异生限速酶活性增 加有关。给狗喂食 高脂肪食 物

    ( 含脂 4 4 % ) ， 测 定 网膜及 皮 下脂 肪组 织 的储脂 量 ， 并 以

    No r t h e m杂交法技术观察脂肪组织及肝脏 的基 因表达

    状 况 ， 结 果表 明 ， 网膜 与皮 下 脂肪 组 织 中激 素敏 感性 脂

    酶 ( HS L) 和 脂蛋 白脂 酶 ( U) L) mRNA的 比值 均增 加 ， 而

    肝脏中糖异 生限速酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 ( P E P

    —

    CK) 、 葡 萄糖 6磷 酸酶 mRNA表达 增 加。

    1 . 2 脂毒性与肌肉胰岛素抵抗 多数研究报道， 脂毒

    性参与肌 肉组织胰 岛素抵抗的病理生理过程。在对正

    常 男性 进行 高 胰 岛 素正 血 糖 钳 夹 实验 中 ， 静 脉 注 射 脂

    肪。 6 h后葡萄糖的清除率下降 4 3 %， 与此相应， 肌细胞

    内 P K C的活性、 D AG的含量增加了 4倍。研究者认 为

    F F A能抑制胰岛素介导 的体 内葡萄糖的清除率， 此过

    程与肌肉细胞内TG和二酰甘油( D AG) 升高及蛋 白激

    酶 C( PKC) 的活化 有 关。

    在含 5 0 M 的油酸或亚 油酸的介质中培养的肌细

    胞， 2 4小时后， 其摄取葡萄糖的能力下降， 胰 岛素介导

    的肌动蛋白的重组下调。胰岛素作用下葡萄糖转运子

    4 ( GL uT4 ) 从胞浆向胞膜的转位增加， 肌动蛋白丝位于

    胰岛素信号下游， 介导 GL UT 4的作用， GL UT4转位增

    加是通过肌动蛋白丝的重组实现的。F F A对于胰岛素

    作用下葡萄糖的摄取和肌动 蛋白丝的重塑是剂量依赖

    的。F F A对葡萄糖摄取 的抑制可能是通过重组肌动蛋

    白网络 实现 的 。

    F F A能干预胰 岛素信号 的传导 ， 此传导经过 蛋白

    激酶 C诱导胰岛素受体底物 一1的丝氨酸磷酸化。胰

    岛素信 号 传导 途 径 下 调 和/ 或 由于 血 流 或 胰 岛 素 通 过

    毛细血管转运改变， 胰 岛素进入肌 肉的通路减少。

    糖耐量减低( I GT) 的青少年， 肌细胞 内脂质含量与

    维普资讯 http://www.cqvip.com 辽 宁实用 糖尿病 杂 志 2 0 0 3年 第 1 1卷第 3期

    OGTT2小 时血 糖 呈 强 正 相 关 ( r=0. 6 1， P< 0. 0 5) ， 空

    腹胰 岛素水 平 较 正 常 糖 耐 量 ( NGT) 者 显 著 升 高 ( P<

    0. 01 ) ， 胰 岛素敏 感 指数 降低 。 处于 糖 尿病 前 期 的 男性

    个体同 2型糖尿病个体一样， 利用 F F A存在缺陷， 这说

    明这些 失 调在 I GT 向 2型糖 尿 病进 展过 程 中 . 发 挥 重

    要 的作 用 。

    2 脂毒性与胰岛 p细胞功 能衰竭 短期的 F F . A升高

    ( <2 4 h ) ， 通过增加 AT P的利用和线粒 体外甘 油二脂

    和三磷酸肌醇( I P 3 ) 的产生， 刺激葡萄糖依赖性胰 岛素

    分泌， B细胞长期暴露于脂肪酸( >2 4 h ) ， 使得葡萄糖依

    赖性胰岛素分 泌下降， 可能是因为： ①F F A通过 P P A Rs

    对 B细 胞 基因 表 达 发 挥 作 用 ......