POEMS综合征 .doc
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POEMS 综合征(讲座)
中国人民解放军总医院神经内科 孙 斌
一、 POEMS综合征的病因病机
(一) 与浆细胞增生产生异常免疫球蛋白有关的自身免疫性疾病。
临床应用免疫抑制剂对孤立性浆细胞瘤切除或放疗后,病情可显著好转,血中γ球蛋白下降、M蛋白转阴,支持上述观点。 而这种异常免疫球蛋白是产生于恶性B淋巴细胞或浆细胞, 还是染色体的基因异常所致,尚无定论。
(二)IL-6与其发病机制有关
最近有报道，患者血液、胸水、腹水、肾小球和血管内皮细胞中白介素-6(IL-6)升高，经治疗后下降，已知IL-6除诱导B细胞终末分化外，还能刺激浆细胞增殖，故IL-6与其发病机制有关。还有人认为与骨髓内浆细胞染色体变异有关。有资料表明：患者经类固醇治疗症状好转后，血管内皮生长因子(VEGF)浓度下降，提示VEGF在发病中起了重要的作用。
(三)机理有待研究
发病机理亦不十分清楚。可能与M蛋白或浆细胞分泌的淋巴活素对周围神经系统、内分泌腺体、骨骼、网状内皮系统、造血系统和自身免疫系统的毒性作用有关；也可能与高粘稠血症有关。与淀粉样物质沉积的关系看法不一，多认为无关。由于对局灶骨髓瘤的治疗可以使周围神经病、皮肤改变等症状改善，所以也有认为此证是肿瘤的远隔效应。有一部分患者有三氯乙烯、农药、有机溶剂等接触史，故有人认为它与中毒有关。
POEMS综合征的浆细胞病具有一定特殊性,而为什么一般类型的MM即使M蛋白水平很高,乃至晚期,也不一定出现POEMS综合征。
二、 POEMS综合征的临床诊断
(一) 首发症状
首发症状以四肢麻木、无力多见，其次为肢体水肿、内分泌改变。少见的有消瘦、乏力、皮肤改变。
(二) 主要临床表现
1、多发性周围神经病(PNP)
以周围感觉-运动型神经病最突出,见于全部病例。常感觉受累在先,运动在后。下肢受累较上肢早且重,向近端发展, 左右可不对称。颅神经很少受累。常有CFS压力高、视乳头水肿,部分有多汗、 阳痿等自主神经障碍。
肌电图：呈神经性损害,运动、感觉传导速度早期可以减慢。腓肠神经活检:早期以脱髓鞘为主,晚期轴索华氏变性。有髓纤维丢失,可见非致密髓板(UML)。进展性远端型感觉-运动型神经病,与癌性非转移性神经病的改变颇相似。
2、脏器肿大
肝肿大最常见(63～82%), 脾大约占1/3,多为中等大小,但肝功能正常;弥漫性淋巴结肿大; 约半数有肾脏损害,呈膜增殖性肾小球肾炎改变。
3、内分泌障碍
由于促性腺激素不足导致男性阳痿、女性化乳房;女性闭经,痛性乳房增大、溢乳。雌激素、泌乳素分泌可增高,睾丸酮、甲状腺素降低。部分高血钙,约半数血糖升高。
4、M蛋白和骨髓异常
约60-80%可检出M蛋白,多为lgG或lgA型。M 成分的轻链多为λ型,极少为κ型。M蛋白阴性的原因①浆细胞不分泌M蛋白或因跨膜能力差;②常规电泳中因隐匿泳峰而不能识别M蛋白;③目前方法灵敏度是M蛋白含量>5g/L方能测到,故在病程中当浓度<3g/L时呈阴性。11%患者尿中本周氏蛋白(+)。
骨髓活检:浆细胞增生[正常1.0-2.1%],50%患者轻度增生(2.1-5%);8.5% 呈中度(5.1-10%);5%呈重度增生(>10%)。1/3患者可以正常。少数骨髓中虽未见浆细胞增生,但可有髓外浆细胞瘤。可有血小板增多或其它有形成分增多。
5、皮肤改变
皮肤色素沉着、粗糙增厚、多毛。
活检可见基底层细胞内黑色素明显增加,局灶血管周围炎,淋巴细胞浸润为主。
可见多发性血管球状血管瘤,结构类似于肾小球样。(反应性内皮增殖)。下肢常见凹陷性水肿。
6、骨损害
约50%病人骨骼X线有孤立性或多灶性骨病。为骨硬化型、 骨硬化兼融骨混合型和融骨型,前者常见。躯干、四肢近端和骨盆受累多见。全身同位素骨扫描有助于诊断。
7、其他
低热,血沉快,早期体重下降,渗出性胸、腹水、心包积液(三腔积液)。踝部水肿；杵状指及白甲。部分患者骨骼X线检查有孤立性或多灶性骨病，分为骨硬化型、骨硬化兼融骨混合型和融骨型，以躯干、四肢远端和骨盆受累多见。
(三)诊断要点
1、 基本诊断条件：应具备PNP(包括CSF、EMG、SEP异常,视乳头水肿等);异常免疫球蛋白血症(包括M蛋白(+)、单克隆IgG或IgA升高、孤立性浆细胞瘤或浆细胞病);并有证据能除外伴PNP的其它疾病(如SLE、MM等)。
2、Nakanishi将102例复杂的临床表现归纳为7条,95%具有5条或更多。Nakanishi1984 年提出本病的基本临床特点及诊断标准。①慢性进行性多发性周围神经病，视乳头水肿，脑脊液蛋白量增加。②肝脾及淋巴结肿大。③皮肤改变：色素沉着，变厚，毛发增多。④内分泌改变：性功能障碍，阳痿，闭经，乳腺增生，合并糖尿病。⑤水肿：肢体水肿，胸腔积液，腹水。⑥异常蛋白血症：出现M蛋白，骨骼损害等。其他可有发热，多汗，杵状指等。实验室检查：血清蛋白电泳可呈现M蛋白，血沉增快，尿内出现本-周蛋白，类风湿因子阳性。以上6条中具备3条以上即可诊断本病。
(四) 辅助检查
实验室的检查多方面可以发现异常。通过查血、尿检查可以发现异常的单克隆蛋白及轻链。骨X线片和骨髓检查对诊断本病有重要意义。骨X线片可以发现单发或多发的骨损害，大多数情况下表现为孤立的骨硬化性改变，而弥漫性的骨硬化的改变相当少见。脊柱可出现绒毛刺状骨质增生，此为POEMS综合征的特征性骨改变。
(五)病理学图片特征
(六)鉴别诊断
1、慢性炎性脱髓鞘性神经病(CIDP)及合并周围神经病的MM、SLE相鉴别。
周围神经损害见于全部患者, 且2/3为首发症状,为对称性感觉-运动型周围神经病。CSF呈"细胞蛋白分离"现象。应与慢性炎性脱髓鞘性神经病(CIDP)及合并周围神经病的MM、SLE相鉴别。
2、与多发性骨髓瘤(MM)
合并周围神经损害相鉴别 对伴有骨损害或孤立性浆细胞瘤时,应与多发性骨髓瘤(MM) 合并周围神经损害相鉴别。同位素骨扫描、骨髓象有助于鉴别。
3、与慢性格林-巴利综合征相鉴别
主要表现为多发性周围神经病变及脑脊液蛋白的增高，一般不出现皮肤损害及内分泌功能障碍，无骨骼损害及M蛋白、浆细胞浸润等
4、其他
对肝、脾肿大伴PNP者,除内分泌有关检查外, 还应进行必要的血液学、骨、血清球蛋白及抗体测定,以资除外其它病。 M-蛋白(monoclonal):多为IgG或为IgA型,轻链多为λ型，阳性率约1/2～2/3。但不作为诊断的必备条件。
三、 POEMS综合征的治疗
(一) 药物治疗
目前临床用皮质激素和免疫抑制剂(如CTX、硫唑嘌呤等),可使大多数患者病情有明现改善,但停药易复发。最近，有人用三苯氧胺( Tamoxifen) 20-30mg/d,治疗对激素和免疫抑制剂无效者,取得较好疗效。
(二) 血浆置换术
血浆置换术 沈鸣九等报道1例患者经血浆置换治疗后，临床症状明显改善，血IgA水平，血雌二醇和泌乳素水平等均有下降趋势。但随后患者的血IgA水平再次显著升高，再次治疗后其有降低趋势，但未降至正常，临床症状再度好转。血浆置换术能在某种程度上改善症状，尤其早期治疗可获得较好的近期疗效，但其远期效果欠佳。
(三) 手术治疗和放射治疗
对于孤立性硬化性骨质破坏或浆细胞瘤病灶需要侵入性治疗-手术切除或伴以放射治疗，也可单纯放射治疗，其症状既可明显缓解，甚至治愈，但有的病例可再度出现新的骨病灶，最终而导致本征相关症状复发。
(四) Tamoxifen治疗
Harding等报道1例对放疗和化疗均耐受的患者加用Tamoxifen后，临床症状发生戏剧性变化，肌力明显改善，生活能自理，其具体作用机制不详，目前认为可能与其抗肿瘤作用相关，但其具体疗效及作用机制有待研究。
(五) 细胞因子拮抗剂
Hashiguchi等报道POEMS综合征患者血清和血浆VEGF含量与正常人有显著性差异，另外VEGF源自血小板，是血小板在生理刺激下黏附聚集于血管壁后释放的。因而阻断VEGF过高表达或降低VEGF活性可能有助于改善POEMS综合征患者的症状。随着对细胞因子在其发病机制中的重要性逐步认识，对细胞因子进一步研究及对细胞因子拮抗剂的生物学和临床研究有望为POEMS综合征的诊治开拓广泛的前景
(六) 中医中药治疗
采用纯中药治疗此病比较好，标本兼治，采用中医药治疗，治疗效果稳定、理想且无任何副作用。中医根据患者的征候辨证施治，制定出治疗方案，控制病情，缓解症状，使病人逐渐康复。
四、 POEMS综合征的预后
预后:发病后平均存活期33个月,5年生存率约60%。病程中病情大多有波动。多死于恶液质、心衰、PNP的并发症，心衰是其常见死因。
POEMS综合征的病程多数呈慢性经过，若能获得早期诊断及时治疗，部分病人可达到长期稳定症状、控制病情发展的目的。Angela等研究显示放疗1个月后患者的皮肤症状开始改善，3～6个月后神经系统症状才有所缓解。POEMS综合征的病程和预后,取决于伴发疾病的性质和患者的具体状态等因素。
POEMS 综合征(讲座)
中国人民解放军总医院神经内科 孙 斌
一、 POEMS综合征的病因病机
(一) 与浆细胞增生产生异常免疫球蛋白有关的自身免疫性疾病。
临床应用免疫抑制剂对孤立性浆细胞瘤切除或放疗后,病情可显著好转,血中γ球蛋白下降、M蛋白转阴,支持上述观点。 而这种异常免疫球蛋白是产生于恶性B淋巴细胞或浆细胞, 还是染色体的基因异常所致,尚无定论。
(二)IL-6与其发病机制有关
最近有报道，患者血液、胸水、腹水、肾小球和血管内皮细胞中白介素-6(IL-6)升高，经治疗后下降，已知IL-6除诱导B细胞终末分化外，还能刺激浆细胞增殖，故IL-6与其发病机制有关。还有人认为与骨髓内浆细胞染色体变异有关。有资料表明：患者经类固醇治疗症状好转后，血管内皮生长因子(VEGF)浓度下降，提示VEGF在发病中起了重要的作用。
(三)机理有待研究
发病机理亦不十分清楚。可能与M蛋白或浆细胞分泌的淋巴活素对周围神经系统、内分泌腺体、骨骼、网状内皮系统、造血系统和自身免疫系统的毒性作用有关；也可能与高粘稠血症有关。与淀粉样物质沉积的关系看法不一，多认为无关。由于对局灶骨髓瘤的治疗可以使周围神经病、皮肤改变等症状改善，所以也有认为此证是肿瘤的远隔效应。有一部分患者有三氯乙烯、农药、有机溶剂等接触史，故有人认为它与中毒有关。
POEMS综合征的浆细胞病具有一定特殊性,而为什么一般类型的MM即使M蛋白水平很高,乃至晚期,也不一定出现POEMS综合征。
二、 POEMS综合征的临床诊断
(一) 首发症状
首发症状以四肢麻木、无力多见，其次为肢体水肿、内分泌改变。少见的有消瘦、乏力、皮肤改变。
(二) 主要临床表现
1、多发性周围神经病(PNP)
以周围感觉-运动型神经病最突出,见于全部病例。常感觉受累在先,运动在后。下肢受累较上肢早且重,向近端发展, 左右可不对称。颅神经很少受累。常有CFS压力高、视乳头水肿,部分有多汗、 阳痿等自主神经障碍。
肌电图：呈神经性损害,运动、感觉传导速度早期可以减慢。腓肠神经活检:早期以脱髓鞘为主,晚期轴索华氏变性。有髓纤维丢失,可见非致密髓板(UML)。进展性远端型感觉-运动型神经病,与癌性非转移性神经病的改变颇相似。
2、脏器肿大
肝肿大最常见(63～82%), 脾大约占1/3,多为中等大小,但肝功能正常;弥漫性淋巴结肿大; 约半数有肾脏损害,呈膜增殖性肾小球肾炎改变。
3、内分泌障碍
由于促性腺激素不足导致男性阳痿、女性化乳房;女性闭经,痛性乳房增大、溢乳。雌激素、泌乳素分泌可增高,睾丸酮、甲状腺素降低。部分高血钙,约半数血糖升高。
4、M蛋白和骨髓异常
约60-80%可检出M蛋白,多为lgG或lgA型。M 成分的轻链多为λ型,极少为κ型。M蛋白阴性的原因①浆细胞不分泌M蛋白或因跨膜能力差;②常规电泳中因隐匿泳峰而不能识别M蛋白;③目前方法灵敏度是M蛋白含量>5g/L方能测到,故在病程中当浓度<3g/L时呈阴性。11%患者尿中本周氏蛋白(+)。
骨髓活检:浆细胞增生[正常1.0-2.1%],50%患者轻度增生(2.1-5%);8.5% 呈中度(5.1-10%);5%呈重度增生(>10%)。1/3患者可以正常。少数骨髓中虽未见浆细胞增生,但可有髓外浆细胞瘤。可有血小板增多或其它有形成分增多。
5、皮肤改变
皮肤色素沉着、粗糙增厚、多毛。
活检可见基底层细胞内黑色素明显增加,局灶血管周围炎,淋巴细胞浸润为主。
可见多发性血管球状血管瘤,结构类似于肾小球样。(反应性内皮增殖)。下肢常见凹陷性水肿。
6、骨损害
约50%病人骨骼X线有孤立性或多灶性骨病。为骨硬化型、 骨硬化兼融骨混合型和融骨型,前者常见。躯干、四肢近端和骨盆受累多见。全身同位素骨扫描有助于诊断。
7、其他
低热,血沉快,早期体重下降,渗出性胸、腹水、心包积液(三腔积液)。踝部水肿；杵状指及白甲。部分患者骨骼X线检查有孤立性或多灶性骨病，分为骨硬化型、骨硬化兼融骨混合型和融骨型，以躯干、四肢远端和骨盆受累多见。
(三)诊断要点
1、 基本诊断条件：应具备PNP(包括CSF、EMG、SEP异常,视乳头水肿等);异常免疫球蛋白血症(包括M蛋白(+)、单克隆IgG或IgA升高、孤立性浆细胞瘤或浆细胞病);并有证据能除外伴PNP的其它疾病(如SLE、MM等)。
2、Nakanishi将102例复杂的临床表现归纳为7条,95%具有5条或更多。Nakanishi1984 年提出本病的基本临床特点及诊断标准。①慢性进行性多发性周围神经病，视乳头水肿，脑脊液蛋白量增加。②肝脾及淋巴结肿大。③皮肤改变：色素沉着，变厚，毛发增多。④内分泌改变：性功能障碍，阳痿，闭经，乳腺增生，合并糖尿病。⑤水肿：肢体水肿，胸腔积液，腹水。⑥异常蛋白血症：出现M蛋白，骨骼损害等。其他可有发热，多汗，杵状指等。实验室检查：血清蛋白电泳可呈现M蛋白，血沉增快，尿内出现本-周蛋白，类风湿因子阳性。以上6条中具备3条以上即可诊断本病。
(四) 辅助检查
实验室的检查多方面可以发现异常。通过查血、尿检查可以发现异常的单克隆蛋白及轻链。骨X线片和骨髓检查对诊断本病有重要意义。骨X线片可以发现单发或多发的骨损害，大多数情况下表现为孤立的骨硬化性改变，而弥漫性的骨硬化的改变相当少见。脊柱可出现绒毛刺状骨质增生，此为POEMS综合征的特征性骨改变。
(五)病理学图片特征
(六)鉴别诊断
1、慢性炎性脱髓鞘性神经病(CIDP)及合并周围神经病的MM、SLE相鉴别。
周围神经损害见于全部患者, 且2/3为首发症状,为对称性感觉-运动型周围神经病。CSF呈"细胞蛋白分离"现象。应与慢性炎性脱髓鞘性神经病(CIDP)及合并周围神经病的MM、SLE相鉴别。
2、与多发性骨髓瘤(MM)
合并周围神经损害相鉴别 对伴有骨损害或孤立性浆细胞瘤时,应与多发性骨髓瘤(MM) 合并周围神经损害相鉴别。同位素骨扫描、骨髓象有助于鉴别。
3、与慢性格林-巴利综合征相鉴别
主要表现为多发性周围神经病变及脑脊液蛋白的增高，一般不出现皮肤损害及内分泌功能障碍，无骨骼损害及M蛋白、浆细胞浸润等
4、其他
对肝、脾肿大伴PNP者,除内分泌有关检查外, 还应进行必要的血液学、骨、血清球蛋白及抗体测定,以资除外其它病。 M-蛋白(monoclonal):多为IgG或为IgA型,轻链多为λ型，阳性率约1/2～2/3。但不作为诊断的必备条件。
三、 POEMS综合征的治疗
(一) 药物治疗
目前临床用皮质激素和免疫抑制剂(如CTX、硫唑嘌呤等),可使大多数患者病情有明现改善,但停药易复发。最近，有人用三苯氧胺( Tamoxifen) 20-30mg/d,治疗对激素和免疫抑制剂无效者,取得较好疗效。
(二) 血浆置换术
血浆置换术 沈鸣九等报道1例患者经血浆置换治疗后，临床症状明显改善，血IgA水平，血雌二醇和泌乳素水平等均有下降趋势。但随后患者的血IgA水平再次显著升高，再次治疗后其有降低趋势，但未降至正常，临床症状再度好转。血浆置换术能在某种程度上改善症状，尤其早期治疗可获得较好的近期疗效，但其远期效果欠佳。
(三) 手术治疗和放射治疗
对于孤立性硬化性骨质破坏或浆细胞瘤病灶需要侵入性治疗-手术切除或伴以放射治疗，也可单纯放射治疗，其症状既可明显缓解，甚至治愈，但有的病例可再度出现新的骨病灶，最终而导致本征相关症状复发。
(四) Tamoxifen治疗
Harding等报道1例对放疗和化疗均耐受的患者加用Tamoxifen后，临床症状发生戏剧性变化，肌力明显改善，生活能自理，其具体作用机制不详，目前认为可能与其抗肿瘤作用相关，但其具体疗效及作用机制有待研究。
(五) 细胞因子拮抗剂
Hashiguchi等报道POEMS综合征患者血清和血浆VEGF含量与正常人有显著性差异，另外VEGF源自血小板，是血小板在生理刺激下黏附聚集于血管壁后释放的。因而阻断VEGF过高表达或降低VEGF活性可能有助于改善POEMS综合征患者的症状。随着对细胞因子在其发病机制中的重要性逐步认识，对细胞因子进一步研究及对细胞因子拮抗剂的生物学和临床研究有望为POEMS综合征的诊治开拓广泛的前景
(六) 中医中药治疗
采用纯中药治疗此病比较好，标本兼治，采用中医药治疗，治疗效果稳定、理想且无任何副作用。中医根据患者的征候辨证施治，制定出治疗方案，控制病情，缓解症状，使病人逐渐康复。
四、 POEMS综合征的预后
预后:发病后平均存活期33个月,5年生存率约60%。病程中病情大多有波动。多死于恶液质、心衰、PNP的并发症，心衰是其常见死因。
POEMS综合征的病程多数呈慢性经过，若能获得早期诊断及时治疗，部分病人可达到长期稳定症状、控制病情发展的目的。Angela等研究显示放疗1个月后患者的皮肤症状开始改善，3～6个月后神经系统症状才有所缓解。POEMS综合征的病程和预后,取决于伴发疾病的性质和患者的具体状态等因素。
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