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胺碘酮的现代观点 .doc
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    胺碘酮的现代观点

    胺碘酮(amiodarone)又称乙胺碘呋酮，已在临床应用4O年，其强大的抗心律失常作用已被越来越多的循证医学结果所证实。目前，胺碘酮是临床应用最多、最广泛的抗心律失常药物，在美国和欧洲。其占抗心律失常药物处方的1/3，而在拉美国家高达70% 。

    我国从8O年代初开始应用胺碘酮。目前。临床应用的范围越来越广，从大的省和国家级的教学医院到小的基层和社区医院都在应用。但其临床应用还存在着较多问题。诸如使用剂量不足的情况十分普遍，对其严重副作用尚有过度恐惧的倾向，对不同适应证的不同应用剂量。静脉用药后如何转变为口服用药等还存在困惑和不解。因此。临床医生建立胺碘酮的现代观点十分重要。

    胺碘酮的药代动力学

    胺碘酮是一个含碘苯呋喃的衍生物。结构类似于甲状腺素的含碘剂(图1)。其由Charlier发现，并于1962年在比利时的Ladas实验室合成。由于胺碘酮具有扩张血管、减慢心率的作用。1968年做为一个血管扩张剂在法国上市，用于心绞痛治疗。一次偶然的机会，胺碘酮明显的抗心律失常作用被发现，随后，Rosenbaum首先在南非将其用于各种快速性心律失常的治疗。并获得较好的临床疗效，其后，在欧美国家也逐渐应用。1985年。美国食品药物管理局(FDA)正式批准胺碘酮可用于危及生命、反复发生的室性心律失常，如心室颤动或血液动力不稳定的室性心动过速。应用适应证还包括对其他抗心律失常药物治疗反应不好或不能耐受的心律失常。与此同时。胺碘酮在心房颤动和心房扑动中的应用也日趋广泛。

    1.吸收

    胺碘酮口服后在胃肠道吸收缓慢且不完全，这是其药代动力学最大的特点之一。单次口服剂量后，达到血浆浓度的峰值约需4-7h，与食物同时服用时可增加胺碘酮口服吸收程度和速率。健康受试者分别在空腹和高脂肪餐后服用胺碘酮600mg，其结果表明，进餐后服用时，血浆峰浓度和药时曲线下面积分别是空腹时的3.8和2.4倍。达峰时间从7.1h缩短为4.5h。药物经胃肠道吸收到达体循环之前，部分在肝脏脱乙基后生成去乙基胺碘酮(desethyiamiodarone)。去乙基胺碘酮的吸收也受食物影响，但不如原药明显。进食后去乙基胺碘酮的血浆峰浓度可增加36% 食物提高胺碘酮吸收的原因是进食能增加胆汁的分泌，提高胺碘酮片剂在消化道的崩解速率，因此胺碘酮片剂最好与食物同服。

    胺碘酮的肠道吸收率个体差异大，一般情况时每口服lOOmg的胺碘酮可产生0.5μg/ml的血药浓度，服用的剂量与平均血药浓度呈线性关系，而有效的治疗血药浓度为1.0μg/ml～2.5μg/ml。

    2.生物利用度

    生物利用度是指药物口服后，经胃肠道吸收并以药物原形进入体循环的比例。胺碘酮口服后生物利用度波动于30%～60%之间，绝对生物利用度为50% ，但其生物利用度不稳定，老年人服用胺碘酮的生物利用度较低。胃肠道吸收后首次通过肝脏的效应相对较弱，提示肝脏的摄取量低，但去乙基胺碘酮大量产生时，肝脏的摄取量相应增多。

    3.药物分布

    胺碘酮在体内分布的特点是其另一个药代学特征，胺碘酮及其代谢产物具有高度的脂溶性，吸收后，大量与蛋白和脂肪结合，与蛋白的结合率高达96%，与脂肪组织的亲和力也十分强。药物从中央室向周围室的不断运送，使其广泛分布在全身脂肪组织、肝脏、肺脏、骨髓、睾丸、皮肤及其他组织。胺碘酮在体内分布的有效容积高达5000 L，而且不稳定。分布容积是一个假定的容积，药物在此容积内稀释为一定的血浓度，因此通过测定分布容积可知药物在血管外的分布情况。胺碘酮的分布容积很大，超过了实际体液量的上百倍，说明胺碘酮在血管外多种组织的浓度比血浆浓度高。以心肌为例，胺碘酮在体内达到稳态后，药物在心肌的浓度高出血浆浓度的l0～50倍，脂肪中的药物浓度则比血浆浓度高出500倍，而且主要含胺碘酮原药。但在肝脏、肺脏、皮肤中去乙基胺碘酮的浓度却比胺碘酮高出7倍。因此心脏部位胺碘酮达到稳态血浆浓度时，位于心外膜的脂肪垫中药物浓度比心肌浓度高出l0倍，心肌中浓度又比血浆浓度高出50倍。

    胺碘酮在体内分布容积大的特征还提示药物口服后达到体内稳态血药浓度所需时间长。稳态血药浓度又称坪值，是指按照固定的时间间隔连续给药过程中，血药浓度随给药次数的增多而上升，最后将达到一个相对稳定值，此时进入体内的药量与体内消除的药量达到平衡状态。胺碘酮服用后常需数周或一个月以上才能达到稳态血药浓度。为了更快达到体内稳态血药浓度，胺碘酮初始服用时应给予负荷量，负荷量越大起效越快，可缩短达效时间30% ，同时也缩短达到体内稳态血药浓度所需时间。

    胺碘酮在体内分布的另一个特点是呈三室开放模型。药物摄入后在体内分布的模型虽然对描述体内药物的代谢过程有些简单化，但对如何选择服用的负荷量及维持量有重要意义。单室开放模型是把整个人体看成一个单一的均质容器，单一的中央室(房室)，药物进入人体后很快均匀地分布到全身(全室)，故体内的药物浓度等于体内药量除以房室的容积，而房室的容积等于药量除以药物浓度。

    双室开放模型是把整个机体分为两部分，即中央室和周围室。中央室是药物首先进入的部位，包括血浆和细胞外液，以及血液循环良好、血管丰富的的心、肝、脑、肺、肾等器官，而周围室则由灌注不良 血管稀少、血流缓慢的肌肉、皮肤、脂肪等组织构成。药物进入人体后可在很短的时间分布到整个中央室，然后再从中央室缓慢分布到周围室或直接排泄。药物在体内达到稳态血药浓度后，中央室与周围室之间的血药浓度处于动态平衡，此时药物的摄入量与排泄量相等。双室开放模型中分布容积及药物的分布比单室开放模型更加复杂。对于多数抗心律失常药物而言，周围室一般要比中央室大。双室开放模型药物的代谢过程分成：①α相：药物从中央室排泄，同时进入周围室，此时体内尚未达到稳态血药浓度，因此，血药浓度下降较快，静脉注射药物的代谢过程与 相相似；②β相：此时，中央室和周围室的血药浓度处于动态平衡，因此，仅表现出中央室的排泄。

    三室开放模型是在双室开放模型的基础上，中央室不变，将循环不好的周围室进而分为浅室和深室。浅室：与中央室药物交换的速度相对较快，包括皮肤、肌肉等，而深室则与中央室的药物交换速度较慢，主要是脂肪(图4)。因此，中央室的药物浓度由四个同时并存的药物分布过程决定，即药物进入中央室时的生物利用度、中央室分别与浅室、深室之间的药物分布，以及中央室的药物清除速度。

    了解药物进入人体后分布的三个不同类型对药物的应用有重要意义。一般的口服药物在体内分布过程近似单室开放模型。静脉给药近似双室开放模型，即在给药的初期，血药浓度下降较快(α相)，给药一定剂量与时间后，血药浓度下降呈现缓慢的β相。因此，当静脉给予胺碘酮的时间长短不同，而又需转变为口服时，口服衔接的剂量完全不同。脂溶性较好的药物在体内分布可能呈三室开放模型，胺碘酮的脂溶性很强，体内分布表现为典型的三室开放模型。其对脂肪组织有很强的亲和性，用药后，药物先进入中央室，然后进入浅室和深室，最后达到体内稳态的血药浓度，此时，中央室的排泄量与摄入量相等或近似相等，在这之后，只需服用维持这一平衡的维持剂量则可。

    胺碘酮超大的体内分布容积及其进入体内呈现三室开放模型的分布特点决定了胺碘酮治疗时的几个特征。

    (1)达到稳态血药浓度的时间较长，约2～4周或更长。初始服用给予较大的负荷量时，可缩短达到稳态血药浓度约30%的时间。

    (2)达到稳态血药浓度前，过早评价药物的临床疗效显然不妥。

    (3)考虑到个体化因素、体重和脂肪量的多少不同，服药的负荷量和维持量也应个体化。

    (4)三室开放模型药物的清除半衰期同样较长，因为药物消除的过程实际是体内分布的反过程。胺碘酮停药后的清除半衰期大约为50～60d，少数人长达3～4个月，而5个半衰期的时间将更长。所以临床应用时，当胺碘酮的维持剂量消减或药物停服后一段时期，心律失常没有发作时，不能过早地断言" 心律失常已被根治"，或"该维持量十分恰当"，因为药物此时还可能处于缓慢的排泄过程中。

    4.有效的血药浓度

    药代动力学中的药峰时间(Tmax)是指单次给药后，血药浓度达到峰值所需时间。静脉注射时，在注射完即刻血药浓度即达峰值。口服给药则因药物吸收快慢不一。药峰时间各有差异。药峰时间短，表示药物吸收快，起效迅速，同时消除也快；药峰时间长，则表示药物吸收和起效较慢，但药物作用的持续时间也往往延长。药峰时间是应用药物时应当考虑的一个重要指标。胺碘酮口服后的药峰时间为4～12h，相对较长。

    药峰浓度(Cmax)又称峰值，是另一个药代动力学指标。药峰浓度是指用药后所能达到的最高血药浓度。药峰浓度与药物的临床应用密切相关。当药峰浓度达到有效浓度时才能显效。而高出药物的安全范围时又可显示毒性反应。

    胺碘酮的药峰时间长。说明服用后起效时间缓慢。一般约需2～3d，而静脉给药时起效较快(1O～30min)。起效的时间与给药方法、给药剂量有关。胺碘酮给药剂量与平均血药浓度呈线性关系。资料表明，服用后起效较快的患者，停药后心律失常会较早复发，同时毒性作用的发生率较低，提示其消除快，组织的蓄积量少。胺碘酮要使全身脂肪及组织达到稳态血药浓度时约需要15g药物。目前，胺碘酮的应用指南中常建议较高的负荷量服用达l0g后，则改服不同的维持量，这给医生对不同的个体给予个体化治疗留出了空间。

    一般情况下，药代动力学的观点认为血药浓度的高低与疗效及毒副作用之间有明显的相关性，因而用药时应严密监测血药浓度、调整药物剂量，以增强药物的疗效，预防毒副作用的发生。但胺碘酮及代谢产物去乙基胺碘酮的血药浓度与临床疗效及毒性之间的相关性很差，应用现代药代动力学的原则不能可靠地预测胺碘酮的稳定疗效，因此服用胺碘酮期间测定血药浓度，借此评价疗效、监测毒副作用的意义不大。相反，胺碘酮有效治疗的血浆药物浓度的个体差异很大，临床应用时只能根据疗效调整负荷量和维持量，才能取得理想的临床疗效。所以，胺碘酮的应用实际是一个经验用药的过程。

    文献认为，胺碘酮有效的血药浓度范围1.6～3.5μg/ml，最低的有效血药浓度1.0~2.0μg/ml，而血药浓度<1.0μg/ml时，心律失常可能复发。对心律失常有强烈抑制作用而不良反应也明显增加时的血药浓度为>3.5μg/ml，所以最适宜的治疗浓度为1.O~2.5μg/ml 。

    5.胺碘酮的代谢与排泄

    胺碘酮在体内的清除主要通过肝细胞代谢。代谢时先脱碘(deiodination)，进而在肝脏通过细胞色素氧化酶脱乙基。生成胺碘酮在体内的最主要的代谢产物去乙基胺碘酮。应当了解，肝脏内有多种细胞色素氧化酶，每种酶对胺碘酮的代谢能力都有个体差异，差异的大小取决于肝脏中这些酶的含量和胺碘酮浓度，不同酶的不同代谢类型将影响体内胺碘酮和去乙基胺碘酮的浓度，最终导致疗效的个体差异。

    胺碘酮代谢后通过肝脏经胆汁排泄，单次给药后的清除半衰期18-36h，多次给药后清除半衰期20～60d，长期给药后清除半衰期可达数月。代谢后胺碘酮部分进入肝肠循环。肝肠循环是指经肝排泄的药物，随胆汁进入肠道排出过程中。肠道可以对剩余的药物原形或有效的代谢产物部分再吸收。再吸收的药物再次经门静脉及肝脏进入全身循环。具有肝肠循环的药物作用时间一般较长。胺碘酮长期服用，去乙基胺碘酮大量产生时。被肝肠循环的再摄取量也将增多。

    去乙基胺碘酮的抗心律失常作用与原药相同，其比胺碘酮的清除半衰期更长，去乙基胺碘酮的浓度随治疗时间的延长逐渐增加，两者的体内比值可以固定，也可以在一定范围内有动态改变。服用初期，胺碘酮浓度高，其与去乙基胺碘酮的比例为3：2，但长期服用后，两者的比例可能达到1：1，甚至去乙基胺碘酮的浓度还要高。实验表明，胺碘酮的抗心律失常作用很大程度是去乙基胺碘酮在体内蓄积后产生的。

    体内胺碘酮只有极少量(1%)经肾脏清除，因此胺碘酮可用于肾功能减退者而无需减量。此外，胺碘酮及其代谢产物均不能经血透或腹透而排出体外在体内10%～15%的胺碘酮可以通过胎盘。并能在乳汁中被检测出。

    停服胺碘酮后，血药浓度下降的曲线呈α和β双相曲线。β相又称浅终末相(shallow terminal phase)，该相时胺碘酮从中央室能较快地被清除。但同时，药物从灌注差的组织中又缓慢进入中央室再进一步被清除。胺碘酮在体内排泄速度缓慢，停药30d时，体内血药浓度仅降低16%～34%，最终半衰期26～180d，平均50～60d，停药9个月时在血浆内还能检测到胺碘酮。清除半衰期较长的原因是与药物结合的脂肪组织内血流灌注较差，药物不易被清除。静脉注射后，血浆药物浓度下降较快的原因不是药物代谢的速度快，而是相当部分的药物从中央室再分布到周围室，从血浆进入周围组织的结果。胺碘酮药代动力学的主要参数见表l。

    表1 口服胺碘酮的药代动力学参数

    口服生物利用度30%~60%

    药峰时间(Tmax)4~12h

    分布容积(Vd)>5000L

    主要消除途径肝代谢、胆道排泄

    主要代谢产物去乙基胺碘酮

    消除半衰期26~107(50~60)d

    蛋白结合率高

    治疗浓度1.0~2.5μg/ml

    胺碘酮的心血管作用

    胺碘酮做为抗心律失常药物在临床应用的几十年中，应用地位及重要性不断上升，这种情况的出现绝非偶然，这与胺碘酮在体内多重有益作用密切相关。当今冠心病、高血压、心律失常是心血管领域最常见的三大疾病，而胺碘酮兼有扩冠、降压、抗心律失常的三重作用实属少见。临床医生为了用好胺碘酮，必须全面深入地了解其多方面的心血管作用，才能更加主动和有效的用好此药。

    一、胺碘酮在心血管方面的作用

    1.扩张冠脉血管、抗心肌缺血

    胺碘酮最初做为一个抗心绞痛药物上市而在临床应用，应用几年后其身份改变为一个抗心律失常药物，因而，对其抗心肌缺血的作用很少详细阐述。

    胺碘酮抗心肌缺血的作用来自两个方面，一是松弛血管平滑肌，直接扩张冠脉血管，降低冠脉阻力，增加心肌血供；二是非竞争性肾上腺素的拮抗作用，对仅受体的抑制可使冠状动脉扩张。动物试验表明，静脉注射5mg/kg胺碘酮后，扩张冠脉的作用则能出现。临床应用时口服胺碘酮对劳力型心绞痛、冠脉痉挛引起的变异型心绞痛均有治疗作用，而静脉注射对不稳定型心绞痛、冠脉痉挛引起的心绞痛有治疗作用。其在缩小心肌梗死面积、改善心梗患者的预后等方面均有肯定作用。......（后略) ......