成人急性淋巴细胞白血病的治疗和预后.ppt
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参见附件(160KB)。
成人急性淋巴细胞白血病
治疗和预后
? 成人ALL免疫分型：T细胞--20%-25%
前B细胞--70%-75%
成熟B细胞--5%
? 成熟B细胞：Burkitt型(FAB--L3)
? ALL--淋巴母细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤
骨髓受累程度不同：若25%骨髓为恶性淋巴样细胞侵犯--ALL
成人ALL亚型特征和结果
亚型临床特征复发部位LFS(%)
ProB ALLt(4; 11)/ALL 1-AF4(70%)主要骨髓~40-50
高WBC>100,000(26%)(>90%)
髓系共表达(>50%)
C-ALL/ 年龄常>50y(24%)主要骨髓~30-40
Pre-B ALL (90%)
B-ALLPh/BCR-ABL(40-50%)~10
器官累及(32%)常为CNS~40-50
CNS涉及(13%)(10%)
年龄>50岁(27%)
成人ALL亚型特征和结果
成人急淋预后因子
有利特征不利特征
诊断时
年龄青少年(15-20岁)高龄(>50y)
WBC(B一系)<30,000/ul>30,000/ul
免疫表型胸腺TALL B,早TALL,成熟TALL
细胞遗传学正常二倍体核型(?)t(9;22)/BCR-ABL
分子基因超二倍体核型(?)t(4;11)/ALL1-AF4
对治疗反应
达CR时间CR<2-4WCR>2-4W
诱导后MRD <10-3-10-4 >10-3-10-4
巩固治疗期MRD< 10-4或(-) >10-4或?
成人ALL不良预后因素
? 年龄>60岁
? 发病时WBC计数>30,000/ul(尤对B-ALL)
? 细胞遗传学：t(9;22), t(4;11), 8三体
? CR的延迟>4-6周
? 免疫表型：成熟B，前B
成熟B-ALL(FAB-L3)
? 成人B-ALL：男性为主，1/3患者>50岁
传统方案CR--30-40%
长期存活很少
? 儿童B-ALL：Burkitt淋巴瘤治疗成功
HD-Ara-C，HD-MTX，VDP，CTX或IFO
在4-6W分次应用--CR90%，DFS80%
? 成人B-ALL：参照儿童B-ALL治疗
CR率70-80%，DFS近50%
成熟B-ALL
采用上述强烈短期治疗策略
B-ALL复发：几乎都在第一年内复发
预后因素：高WBC计数
LDH(>500)
髓外或CNS受累
老年：较强不良预后因素
(与其他成人ALL亚型不同)
成熟B-ALL
? 治疗前诱导阶段：Pred+CTX
避免和限制肿瘤溶解综合症
? VDR+HD-CTX/HD-IFO(分次给予)
? HD-MTX/HD-Ara-C延长患者DFS
? B-ALL患者CNS受累率较高
HD-Ara-C+HD-MTX+鞘内注射
? 若CNS放疗+MTX鞘内--毒性较大，故CNS放疗常省略
成熟B-ALL：BMT
ALL-L3，Sig(+), t(8;14)及变异型--BMT
移植时机：1)接受上述强烈化疗未能CR者
2)获CR者：DFS近50%，故不主张在DR1进行BMT
前B，T-ALL诱导缓解治疗
? VDLP：CR率为72-92%
成人ALL的多药联合诱导缓解方案
参考文献患者中位诱导方案完全缓解率
数量年龄 (%)
Hoelzer等368 25V, P, D, Asp,Cy, Ara-C, 6-MP74
Hussein等168 28V, P, Dox, Cy68
Linker等109 25V, P, Asp, D88
Mandelli等541 30V, P, D, Asp, +/- Cy80
Fiere等511 33V, P, D, Cy或V, P, Cy, Z76
Larson等197 32V, P, Asp, Cy, D85
Kantarjan等128 39V, Dex, Cy, Dox91
前B，T-ALL诱导缓解治疗
? VDLP基础上加用CTX或Ara-C：
总CR率不可能明显变化
对某些特殊亚型有益，尤其为T-ALL--CR率，DFS和OS
? HD-Ara-C+MTN作为ALL诱导方案--快速诱导缓解
? 诱导期间在G-CSF支持下，加强柔红霉素剂量，延长DFS
成人ALL缓解后治疗
前B，T-ALL缓解后治疗
? 药物：诱导缓解相似4-5种药物
加用MTX，6-MP，6-TG，CTX，HD-Ara-C，Vp-16
? 时间：1-3年
? 方案：6-MP/d，MTX/w，VP/qm
? 结论：任何随机研究均未显示维持治疗优越，但不进行维持治疗，与历史对照相比 --疗效差，强烈诱导--缓解治疗 --OS 25-50%
成人ALL缓解后治疗随机化研究
参考文献 患者 缓解后方案 维持 中位无白血病 (年)
数量 缓解生存持续时间(月)
Sackman-Muriel等112 L-Asp或 是20NG
无 是13NG
Fiere等146 D+Ara-C或是NG38% (3年)
无是NG 0
Ellison等 277 6-MP, MTX或是 20.4NG
Ara-C, D是 21 NG
Stryckman等100MTX, Ara-C, 6-TG,是NG 40%(5年)
然后+/-L-Asp是NG 40%(5年)
Fiere等572 Ara-C, L-Asp, D或Z 是 2229% (8年)
或强化，然后auto-BMT否 15 34% (8年)
或强化，然后allo-BMT否 2046%(8年)
Forman等117 是，但不特异 是NG 55% (2年)
或allo-BMT 否NG 66% (2年)
Attal等135 MTX, Ara-C,然后allo-BMT否NG71%(3年)
或强化，然后auto-BMT否729%(3年)
或强化,然后auto-BMT+?L2否 10 27%(3年)
缓解后治疗新策略
? 成人ALL--大多数CR--大多数复发
? 既往方案--未解决上述问题
? 新策略--据预后因素选择缓解后治疗方案
前B和T-ALL(低危组)
? 无不良细胞遗传学异常
? 年龄<30岁
? 获得CR<4-6周
前B和T-ALL(低危组)
? 严格进行风险分组大型研究较少
? 一项最近研究：30岁以下患者3年DFS可达69%
? CALGB：年轻T-ALL患者预后更佳，预计3年存 活率可达100%
? T-ALL：不考虑年龄或WBC，T-ALL预后较好，几个研究提示3年DFS>50%
? T-ALL： 预后改善--部分和诱导缓解方案中加入CTX和Ara-C有关
前B和T-ALL(低危组)
? SCT--缓解后强化治疗
疗效并不优于标准化疗
? 研究任务：新的药物应用于巩固治疗
以改善其长期生存
治疗ALL有效的新药
参考文献药物作用机制临床前作用临床作用
Consolini等 TaxotereTubulin抑制有NT
Gore等 Topotecan拓朴异构酶抑制剂有有
Waselenko等 Flavopridol周期素激酶抑制剂有NT
Byrd等 FR901228不明确; 下调c-myc有NT
Shinn等 UCN-01蛋白激酶C抑制剂有NT
Kurtzburg等 506U78Ara-G的前体药物, 有 有
嘌呤类似物
Uckun等 GenisteinCD19特异性免疫毒素有US
结合Ab
Koltz等 Campath-1H抗CD52单克隆抗体NT有
缩写：Ara-G,9-?-Darabinofuranosylguanine;NT,未测定;US,研究中
中危组
? 标准：不具备低和高危组预后特征的ALL
? 患者特点：主要由前B-ALL患者组成
年龄常<60岁
DFS异质性(有独特但不明确生物学特征)
? 任务：据疾病生物学发现新的预后因素更准确发现相对高危患者--CR1--AlloSCT
? 如儿童ALL--强化治疗时进行MRD测定 --发现高危患者--AlloSCT
? SCT--对中危组患者整体DFS--无益 --对中危中某些亚型对强烈治疗有益
前B和T-ALL(高危组)
? 不良细胞遗传学：t(9; 22)
t(4; 11)
8号三体
? 年龄>60岁
? 前B细胞类型，WBC>100,000/ul
? 获得CR>4-6周
高危组
? 特征：B细胞
WBC>100,000/ul
和/或不良预后因素
标准方案预后差
3年DFS预计0-20%
60岁以上也是预后不佳患者
高危组
年轻高危患者：
若有合适供体--CR1--AlloSCT
法国LA87方案：高危成人ALL缓解治疗后
AlloSCT ______ AutoSCT或化疗
随访中位97个月：AlloSCT OS 44%
p=0.009
化疗11%
Ph1(+)ALL
? 占成人ALL 1/4
? 缓解：Ph1(+)和(-)患者频率相同
? 长期疗效：但尚无标准联合化疗显示良好DFS
? AlloSCT：唯一获长期DFS治疗方法(达30%)
无关供体资料也有类似结果
? 方法：有合适供体：CR1--AlloSCT
应在缓解后马上进行否则易于复发
? 方法：>60岁Ph1+ ALL患者
微小移植免疫治疗
? 新策略：针对BCR/ABL融合基因产物--反义分子或特异酪氨酸激酶抑制剂
t(4;11)ALL
? 约占成人ALL5%
? 表型为前B细胞，常表达髓系抗原
? 高危亚型中进行异基因SCT(CR1)
疗效最为显著，DFS>60%
? HD-Ara-C和MTN强化治疗--改善延长DFS
? 强化治疗后PCR检测t(4; 11)为可靠预测指标
年龄>60岁ALL患者
? 约占成人ALL 1/3
? 特点：年迈--化疗耐受性?
较差生物学预后特征--Ph1(+) 比例高
尽管大多数患者可达CR ，DFS 较差
大部分研究不包括老年患者
?方向：支持治疗(G-CSF ，GM-CSF ) 改进
自体SCT 和" 微小" 移植开展新型药物
小剂量阿糖胞苷和阿克拉霉素联合G-CSF治疗急性髓系白血病
多中心临床研究
CAG临床治疗协作组
沈志祥
研究背景
? 60~80%初次诊断AML患者获得缓解
? 20~40%对化疗原发耐药成为难治患者
? 大部分获得缓解患者在3年之内会复发
? 复发难治的AML预后较差......（后略) ......
成人急性淋巴细胞白血病
治疗和预后
? 成人ALL免疫分型：T细胞--20%-25%
前B细胞--70%-75%
成熟B细胞--5%
? 成熟B细胞：Burkitt型(FAB--L3)
? ALL--淋巴母细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤
骨髓受累程度不同：若25%骨髓为恶性淋巴样细胞侵犯--ALL
成人ALL亚型特征和结果
亚型临床特征复发部位LFS(%)
ProB ALLt(4; 11)/ALL 1-AF4(70%)主要骨髓~40-50
高WBC>100,000(26%)(>90%)
髓系共表达(>50%)
C-ALL/ 年龄常>50y(24%)主要骨髓~30-40
Pre-B ALL (90%)
B-ALLPh/BCR-ABL(40-50%)~10
器官累及(32%)常为CNS~40-50
CNS涉及(13%)(10%)
年龄>50岁(27%)
成人ALL亚型特征和结果
成人急淋预后因子
有利特征不利特征
诊断时
年龄青少年(15-20岁)高龄(>50y)
WBC(B一系)<30,000/ul>30,000/ul
免疫表型胸腺TALL B,早TALL,成熟TALL
细胞遗传学正常二倍体核型(?)t(9;22)/BCR-ABL
分子基因超二倍体核型(?)t(4;11)/ALL1-AF4
对治疗反应
达CR时间CR<2-4WCR>2-4W
诱导后MRD <10-3-10-4 >10-3-10-4
巩固治疗期MRD< 10-4或(-) >10-4或?
成人ALL不良预后因素
? 年龄>60岁
? 发病时WBC计数>30,000/ul(尤对B-ALL)
? 细胞遗传学：t(9;22), t(4;11), 8三体
? CR的延迟>4-6周
? 免疫表型：成熟B，前B
成熟B-ALL(FAB-L3)
? 成人B-ALL：男性为主，1/3患者>50岁
传统方案CR--30-40%
长期存活很少
? 儿童B-ALL：Burkitt淋巴瘤治疗成功
HD-Ara-C，HD-MTX，VDP，CTX或IFO
在4-6W分次应用--CR90%，DFS80%
? 成人B-ALL：参照儿童B-ALL治疗
CR率70-80%，DFS近50%
成熟B-ALL
采用上述强烈短期治疗策略
B-ALL复发：几乎都在第一年内复发
预后因素：高WBC计数
LDH(>500)
髓外或CNS受累
老年：较强不良预后因素
(与其他成人ALL亚型不同)
成熟B-ALL
? 治疗前诱导阶段：Pred+CTX
避免和限制肿瘤溶解综合症
? VDR+HD-CTX/HD-IFO(分次给予)
? HD-MTX/HD-Ara-C延长患者DFS
? B-ALL患者CNS受累率较高
HD-Ara-C+HD-MTX+鞘内注射
? 若CNS放疗+MTX鞘内--毒性较大，故CNS放疗常省略
成熟B-ALL：BMT
ALL-L3，Sig(+), t(8;14)及变异型--BMT
移植时机：1)接受上述强烈化疗未能CR者
2)获CR者：DFS近50%，故不主张在DR1进行BMT
前B，T-ALL诱导缓解治疗
? VDLP：CR率为72-92%
成人ALL的多药联合诱导缓解方案
参考文献患者中位诱导方案完全缓解率
数量年龄 (%)
Hoelzer等368 25V, P, D, Asp,Cy, Ara-C, 6-MP74
Hussein等168 28V, P, Dox, Cy68
Linker等109 25V, P, Asp, D88
Mandelli等541 30V, P, D, Asp, +/- Cy80
Fiere等511 33V, P, D, Cy或V, P, Cy, Z76
Larson等197 32V, P, Asp, Cy, D85
Kantarjan等128 39V, Dex, Cy, Dox91
前B，T-ALL诱导缓解治疗
? VDLP基础上加用CTX或Ara-C：
总CR率不可能明显变化
对某些特殊亚型有益，尤其为T-ALL--CR率，DFS和OS
? HD-Ara-C+MTN作为ALL诱导方案--快速诱导缓解
? 诱导期间在G-CSF支持下，加强柔红霉素剂量，延长DFS
成人ALL缓解后治疗
前B，T-ALL缓解后治疗
? 药物：诱导缓解相似4-5种药物
加用MTX，6-MP，6-TG，CTX，HD-Ara-C，Vp-16
? 时间：1-3年
? 方案：6-MP/d，MTX/w，VP/qm
? 结论：任何随机研究均未显示维持治疗优越，但不进行维持治疗，与历史对照相比 --疗效差，强烈诱导--缓解治疗 --OS 25-50%
成人ALL缓解后治疗随机化研究
参考文献 患者 缓解后方案 维持 中位无白血病 (年)
数量 缓解生存持续时间(月)
Sackman-Muriel等112 L-Asp或 是20NG
无 是13NG
Fiere等146 D+Ara-C或是NG38% (3年)
无是NG 0
Ellison等 277 6-MP, MTX或是 20.4NG
Ara-C, D是 21 NG
Stryckman等100MTX, Ara-C, 6-TG,是NG 40%(5年)
然后+/-L-Asp是NG 40%(5年)
Fiere等572 Ara-C, L-Asp, D或Z 是 2229% (8年)
或强化，然后auto-BMT否 15 34% (8年)
或强化，然后allo-BMT否 2046%(8年)
Forman等117 是，但不特异 是NG 55% (2年)
或allo-BMT 否NG 66% (2年)
Attal等135 MTX, Ara-C,然后allo-BMT否NG71%(3年)
或强化，然后auto-BMT否729%(3年)
或强化,然后auto-BMT+?L2否 10 27%(3年)
缓解后治疗新策略
? 成人ALL--大多数CR--大多数复发
? 既往方案--未解决上述问题
? 新策略--据预后因素选择缓解后治疗方案
前B和T-ALL(低危组)
? 无不良细胞遗传学异常
? 年龄<30岁
? 获得CR<4-6周
前B和T-ALL(低危组)
? 严格进行风险分组大型研究较少
? 一项最近研究：30岁以下患者3年DFS可达69%
? CALGB：年轻T-ALL患者预后更佳，预计3年存 活率可达100%
? T-ALL：不考虑年龄或WBC，T-ALL预后较好，几个研究提示3年DFS>50%
? T-ALL： 预后改善--部分和诱导缓解方案中加入CTX和Ara-C有关
前B和T-ALL(低危组)
? SCT--缓解后强化治疗
疗效并不优于标准化疗
? 研究任务：新的药物应用于巩固治疗
以改善其长期生存
治疗ALL有效的新药
参考文献药物作用机制临床前作用临床作用
Consolini等 TaxotereTubulin抑制有NT
Gore等 Topotecan拓朴异构酶抑制剂有有
Waselenko等 Flavopridol周期素激酶抑制剂有NT
Byrd等 FR901228不明确; 下调c-myc有NT
Shinn等 UCN-01蛋白激酶C抑制剂有NT
Kurtzburg等 506U78Ara-G的前体药物, 有 有
嘌呤类似物
Uckun等 GenisteinCD19特异性免疫毒素有US
结合Ab
Koltz等 Campath-1H抗CD52单克隆抗体NT有
缩写：Ara-G,9-?-Darabinofuranosylguanine;NT,未测定;US,研究中
中危组
? 标准：不具备低和高危组预后特征的ALL
? 患者特点：主要由前B-ALL患者组成
年龄常<60岁
DFS异质性(有独特但不明确生物学特征)
? 任务：据疾病生物学发现新的预后因素更准确发现相对高危患者--CR1--AlloSCT
? 如儿童ALL--强化治疗时进行MRD测定 --发现高危患者--AlloSCT
? SCT--对中危组患者整体DFS--无益 --对中危中某些亚型对强烈治疗有益
前B和T-ALL(高危组)
? 不良细胞遗传学：t(9; 22)
t(4; 11)
8号三体
? 年龄>60岁
? 前B细胞类型，WBC>100,000/ul
? 获得CR>4-6周
高危组
? 特征：B细胞
WBC>100,000/ul
和/或不良预后因素
标准方案预后差
3年DFS预计0-20%
60岁以上也是预后不佳患者
高危组
年轻高危患者：
若有合适供体--CR1--AlloSCT
法国LA87方案：高危成人ALL缓解治疗后
AlloSCT ______ AutoSCT或化疗
随访中位97个月：AlloSCT OS 44%
p=0.009
化疗11%
Ph1(+)ALL
? 占成人ALL 1/4
? 缓解：Ph1(+)和(-)患者频率相同
? 长期疗效：但尚无标准联合化疗显示良好DFS
? AlloSCT：唯一获长期DFS治疗方法(达30%)
无关供体资料也有类似结果
? 方法：有合适供体：CR1--AlloSCT
应在缓解后马上进行否则易于复发
? 方法：>60岁Ph1+ ALL患者
微小移植免疫治疗
? 新策略：针对BCR/ABL融合基因产物--反义分子或特异酪氨酸激酶抑制剂
t(4;11)ALL
? 约占成人ALL5%
? 表型为前B细胞，常表达髓系抗原
? 高危亚型中进行异基因SCT(CR1)
疗效最为显著，DFS>60%
? HD-Ara-C和MTN强化治疗--改善延长DFS
? 强化治疗后PCR检测t(4; 11)为可靠预测指标
年龄>60岁ALL患者
? 约占成人ALL 1/3
? 特点：年迈--化疗耐受性?
较差生物学预后特征--Ph1(+) 比例高
尽管大多数患者可达CR ，DFS 较差
大部分研究不包括老年患者
?方向：支持治疗(G-CSF ，GM-CSF ) 改进
自体SCT 和" 微小" 移植开展新型药物
小剂量阿糖胞苷和阿克拉霉素联合G-CSF治疗急性髓系白血病
多中心临床研究
CAG临床治疗协作组
沈志祥
研究背景
? 60~80%初次诊断AML患者获得缓解
? 20~40%对化疗原发耐药成为难治患者
? 大部分获得缓解患者在3年之内会复发
? 复发难治的AML预后较差......（后略) ......
相关资料1：
- 日本慢性骨髄性白血病 _CML[2].pdf
- 急性髓性白血病治疗指南.pdf
- 《两个太阳》（电影《我们一起摇太阳》原著）.pdf .epub
- 蒽环类药物在白血病治疗中的应用.pdf
- 慢性粒细胞白血病治疗指南.pdf
- 日本慢性骨髄性白血病 _CML.pdf
- [现代名中医白血病治疗绝技].吴大真等.扫描版.pdf
- 《女儿，爸爸要救你：一个白血病患者求医的生死实录》汪浙成.epub
- 15-急性髓细胞型白血病基础及临床研究的回顾与展望.pdf
- Imatinib治疗慢粒白血病的机制及临床2007年最新.pdf
- 现代名中医白血病治疗绝技.pdf
- 中枢神经系统白血病的早期诊断.pdf
- 白血病的胸部表现.pdf
- 白血病中医治验实录（高清版）.pdf
- 白血病.pdf