微生物药物学ppt课件:第1章——绪论.ppt
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第一章 绪 论
第一节 微生物药物的定义和组成
以及微生物药学的研究内容
抗生素的定义(Waksman ，1942)
* "抗生素是微生物在其代谢过程中所产生的、具有抑制它种微生物生长及活动甚至杀灭它种微生物性能的化学物质。"
抗生素的一般定义
* "抗生素"是在低微浓度下有选择地抑制或影响它种生物机能的、是在微生物生命过程中产生的具有生物活性的次级代谢产物及其衍生物。"
抗生素与抗菌药物的区别
* 完全通过化学合成方法制备的磺胺类、氟喹诺酮类和恶唑烷酮类等抗细菌药物，以及像酮康唑类抗真菌药物被称之为抗菌药物，而不属于抗生素的范畴。
* 而对于像磷霉素和氯霉素这些原来是来源于微生物的次级代谢产物，但由于结构简单而用化学合成的方法代替微生物发酵法来生产制备的品种，以及像源于微生物次级代谢产物硫霉素，后完全用化学合成方法制备的一系列碳青霉烯类β-内酰胺抗生素等，通常将其归纳在抗生素的范畴。
有关专业名词
* 在很多国外的文献中通常可以看到的有：
* antibiotics;
* anti-infective agents;
* anti-microbial agents;
* anti-bacterial agents等。
微生物药物的定义
* 由微生物(包括重组微生物)在其生命活动过程中产生的、在低微浓度下具有生理活性的次级代谢产物及其衍生物。
* 这些具有生理活性的次级代谢产物包括：具有抗微生物感染、抗肿瘤和抗病毒的所谓传统的抗生素,以及具有调节原核生物和真核生物生长、复制等生理功能的特异性酶抑制、免疫调节、受体拮抗、抗氧化等作用的化学物质。
初级代谢产物与次级代谢产物
作为药物的差别
* 第一，初级代谢和次级代谢是完全不同的两个代谢系统；
* 第二，初级代谢物和次级代谢物的理化特性有着很大的区别，后者为小分子物质，其分子量小于3000，且化学结构多样性；
初级代谢产物与次级代谢产物
作为药物的差别
* 第三，次级代谢物对产生它的微生物的作用不明显或没有作用；
* 第四，初级代谢物作为药物使用时尽管也有药理活性作用，但一般往往没有确定的作用靶点且更多的是作为辅助或营养药物，而次级代谢物具有确切的作用靶点和明显的治疗效果。
初级代谢产物与次级代谢产物
作为药物的差别
* 微生物产生的初级代谢产物和次级代谢产物都属于微生物制药的范畴，但由于前者大多可以从动物脏器中获得，因此，也常常被作为生化药物进行描述)。
药物的归类--根据功能
* 预防药
* 治疗药
* 诊断药
* 保健药
* 有些药物同时具有预防、治疗和保健康复的作用。
药物的归类--根据来源
* 天然药物(产物)
* 化学合成药物
* 广义的天然药物强调"来源于各种生物体的化合物"，可以是初级代谢产物也可以是次级代谢产物；
* 而化学合成药物一般是指通过化学方法合成的小分子化合物。
天然药物的种类
* 生物制品
* 生化药物
* 抗生素
* 微生物药物
* 植物药物
* 中草药
* 基因工程药物
* 生物技术药物等
* 同一种药物，如果以不同的方式生产，那它可以被归纳在不同的范畴。
微生物药学研究的内容
* 微生物药学是药学的一个分支，它与生化药学一起构成微生物与生化药学二级学科。
* 微生物药学的研究内容包括：微生物药物生物合成的代谢调控、产物的分离纯化、作用机制和耐药机制的研究、产生菌的菌种选育及寻找新微生物药物的方法和途径等。
微生物药物的英文名称
* Monaghan(1990年): Biopharmaceutin
* (与 Biopharmacetics的区别)
* 中国抗生素专业委员会(1992年)：
* Microbial Medicine
* (扩大了Antibiotics的内容)
生物转化与现代制药
微生物或酶的生物转化过去大多仅涉及到"生物有机"或"生物化工"的领域，而近年来，应用生物转化技术在很多药物以及重要中间体的制备过程中发挥了重要作用。
而这一技术所涉及的很多内容与微生物药学所研究的内容相关如，微生物转化菌种的筛选和选育、生物转化过程的调节和控制以及转化产物的分离和纯化等。
第二节
从抗生素到微生物药物
的发展概况
开创抗生素时代的渊源
* 1876年，发现"Tyndall现象"的物理学家Tyndall曾记载过青霉菌属的一个菌株对细菌的生长有抑制作用，但他认为青霉菌的作用是妨碍细菌吸收氧气;
* 1877年，Pasteur和Jonbert发现空气中某些细菌能够抑制炭疽杆菌的生长，但他们的注意力似乎集中在免疫学上面，而未注意到细菌间的拮抗作用。
开创抗生素时代的渊源
* 1885年，Babes用固体培养基及液体培养基试验出一种微生物可以产生一种物质来阻止另一种微生物的生长。
* 1887年，Garre记述了用明胶培养基检测拮抗性细菌的方法。
* 1889年，Bouchard注意到铜绿假单胞菌有拮抗其他细菌的能力。
1894年，Мечииков 研究了微生物间的拮抗作用并指出：
* "散布在自然界和人类机体内的微生物，会在对抗传染病的斗争中给予我们很大的帮助"。
* 他建议应用乳酸杆菌来抑制在肠中生长的腐败微生物。他又详细描述了细菌给予霍乱弧菌的影响致使霍乱弧菌变成巨大的细胞。
* 这种细菌细胞受到细菌代谢产物作用而引起的形态学上的变化，在其后研究青霉素的作用机制时也有发现。
微生物产生拮抗作用的可能原因
1、营养物质被消耗。
2、培养基的理化性质被改变。
3、微生物产生的酶的作用。
4、产生毒物或抗生素。
5、空间的争夺。
抗生素时代的开创--青霉素发现的前后(1916~1940年)
1912年，从某种真菌中分离得到曲酸
1913年，从上述真菌中分离得到青霉素酸
1924年，报道白放线菌素和绿脓菌蓝素
1927年，报道紫色杆菌素
1929年，报道青霉素(但不受重视)
1931年，发现橘霉素
1936年，枝霉粘毒素
1939年，Dubos发现短杆菌素
抗生素时代的开创--青霉素的发现
青霉素发现者Alexander Fleming
抗生素时代的开创--青霉素的发现
* 1929年，Fleming偶尔发现音符型青霉菌对葡萄球菌有拮抗作用。这种青霉菌的液体培养液能够抑制或杀死多种病原菌，并得到了粗品。但没有做进一步的研究。
* 1932年Clutterbuck,，1935年Reid对这种青霉菌的代谢产物进行过研究，都认为其性质不稳定而不值得研究。另外，当时都热衷于飞黄腾达的磺胺类药物的研究而将其放弃。
青霉素的发现--Florey and Chain的作用
* Florey是使青霉素重见天日的中心人物，他早期邀请Chain研究Fleming发现的具有抗菌作用的溶菌酶，从而熟悉了关于自然界的抗生物质的大量文献。
* 他们计划系统研究这些抗生物质的动机有两个：
* 一是他们的研究兴趣(这是主要的)；
* 二是当时的资助即将结束，而目前申请的课题对医药又有一定的用途，容易获得资助。
青霉素的发现--Flory and Chain具体选择
青霉素研究的原因
* 第一，Fleming已经指出青霉素对葡萄球菌有抗菌作用，他用纯度不到5%的粗品进行小鼠实验，取得了惊人的效果。而当时普遍使用的磺胺药对葡萄球菌相对来说已经没有作用。
* 第二，青霉素是一个不稳定的化学物质，对作为生物化学家的Chain来说具有挑战性，他希望在青霉素提纯过程中有所创新。
青霉素的发现--希特利的功劳
* 由于Chain受溶菌酶的影响，认为青霉素也是一种蛋白质，故一直得不到纯品。希特利发明了反萃取，使得到了纯度很高的青霉素。
抗生素时代的开创--青霉素的工业化生产
1941年，美国政府邀请Chain和Florey到美国帮助开发青霉素的生产。
最早采用牛奶瓶固体培养后分离提取。
抗生素时代的开创--实现青霉素工业化生产的主要贡献
1、有机酸等浸没深层发酵技术已经成熟。
2、用X-线照射进行青霉素菌种的诱变育种取得了成功。
3、使用玉米浆发酵使青霉素发酵单位有了很大的提高。
抗生素发展的黄金时代
* 这一时期抗生素研究的各个方面都非常活跃，发展迅速，成就也特别多，归纳起来主要是三个方面的贡献：
* 一是研究系统化--进行了有目的、有计划的科学研究，并且所使用的方法也十分严谨；
* 二是生产方法工业化--建立了大规模的抗生素制药工业，且产品达到一定的纯度以及有明确的作用和疗效；
* 三是传染病治疗方式的改变--推广了化学治疗的范围并开辟了新的用途。
链霉素发现者Worksman
表1-1早期发现并在临床应用的一些重要的抗生素品种
其他抗生素的发展
* 抗肿瘤抗生素柔红霉素、丝裂霉素C、博莱霉素；
* 抗虫抗生素盐霉素、莫能菌素、阿弗米丁；农用抗生素春雷霉素、有效霉素、井岗霉素;
* 抗病毒抗生素 阿糖腺苷、偏端霉素A等都是目前具有应用价值的天然抗生素。
抗生素的发展--
历年上市的新抗生素数量
抗生素的发展--
2001年以来上市的新抗生素 (6种)
半合成抗生素的发展
半合成抗生素的发展--6-APA的发现
推动半合成青霉素研究的主要原因是由于当时大量使用青霉素而引起的严重的细菌耐药性问题。
1959年，英国的Chain利用大肠杆菌酰胺酶裂解青霉素G获得了6-氨基青霉烷酸(6-aminopenicillanic, 6-APA).
同年，英国Beecham公司从6-APA合成了苯乙青霉素，以后又合成了一系列具有抗耐药菌作用的半合成青霉素
半合成抗生素的发展--7-ACA的发现
* 受半合成青霉素研究成功的启发，英国Glanxo公司的研究人员，从低活性的头孢菌素C经化学裂解得到了7-氨基头孢烷酸(7-aminocephalosporin acid, 7-ACA)，从此，半合成头孢菌素的工作开始活跃起来，并大大地推动了整个天然抗生素结构改造工作的开展。
* 目前临床使用的抗感染抗生素中，发达国家beta-内酰胺类占60%以上，我国占20~30%左右
化学修饰的目的--
1)扩展抗菌谱的修饰
* 通过向青霉素G侧链导入氨基等的修饰，开发出氨苄西林(ampicillin)与阿莫西林(amoxicillin)等广谱青霉素；
* 向侧链导入羧基等的修饰，研制出对铜绿假单胞菌等难控制的革兰阴性菌也有良好作用的抗菌谱更广的羧苄西林(carbenicillin)与磺苄西林(sulbenicillin)，继而开发出哌拉西林(piperacil- lin)与美洛西林(mezlocillin)等活性更强的广谱青霉素。
化学修饰的目的--
2)增强抗菌活性的修饰
* 天然头孢菌素C、头霉素(cephamycins)与头菌素(cephabacins)抗菌谱广，但抗菌活性极低，都不能应用。经过适当的修饰非但提高了抗菌活性，而且扩展了抗菌谱。临床应用的头孢菌素类抗生素已由第一代发展到第四代，成为当前最重要的一类抗感染药物。
化学修饰的目的--
2)增强抗菌活性的修饰
* 利用超敏感菌株筛选出的磺酰胺菌素(sulfazecin)等单环β-内酰胺类化合物抗菌活性低微，不能应用。经过大量结构修饰，筛选出的安曲南(azteronam)与卡鲁莫南(carumonam)具有很强抗革兰阴性细菌，包括铜绿假单胞菌活性，已临床应用。
化学修饰的目的--
2)增强抗菌活性的修饰
* 去掉土霉素的6位氧，制得多西环素(doxycycline)，抗菌谱同四环素，但抗菌活性比四环素强2～8倍。将四环素4位的二甲氨基再导入7位，合成出米诺环素(minocycline)，抗菌活性比四环素强8～12倍。
化学修饰的目的--
3)克服耐药性的修饰
(降低底物对酶的结构适应性)
* ①向青霉素分子中受β-内酰胺酶攻击部位附近导入障碍性基团，使酶难与之结合，从而保护青霉素免遭分解。如甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、二氯西林、氟氯西林等都在β-内酰胺基附近有甲氧基、乙氧基、苯基等空间位阻较大的基团，对青霉素酶稳定，用于治疗产青霉素酶的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌感染。
化学修饰的目的--
3)克服耐药性的修饰
(降低底物对酶的结构适应性)
* ②向侧链导入Z-氧亚胺基(肟基)或O-烷基取代的肟基可增强对广谱β内酰胺酶的稳定性，如头孢呋辛(cefuroxime)、头孢噻肟(cefotaxime)与头孢地尼(cefdinir)等氨噻肟型第三代以及第四代头孢菌素等，但可被超广谱β内酰胺酶(氧亚胺β内酰胺酶)分解。
化学修饰的目的--
3)克服耐药性的修饰
(降低底物对酶的结构适应性)
* ③向β-内酰胺环上引入甲氧基或甲酰氨基，增强酶稳定性。如头孢西丁(cefoxitin)、头孢美唑(cefmetazole)、头孢替坦(cefotetan)、头孢拉腙(cefbuperazone)与头孢米诺(cefminox)等头霉素对超广谱β-内酰胺酶稳定。......（后略) ......
第一章 绪 论
第一节 微生物药物的定义和组成
以及微生物药学的研究内容
抗生素的定义(Waksman ，1942)
* "抗生素是微生物在其代谢过程中所产生的、具有抑制它种微生物生长及活动甚至杀灭它种微生物性能的化学物质。"
抗生素的一般定义
* "抗生素"是在低微浓度下有选择地抑制或影响它种生物机能的、是在微生物生命过程中产生的具有生物活性的次级代谢产物及其衍生物。"
抗生素与抗菌药物的区别
* 完全通过化学合成方法制备的磺胺类、氟喹诺酮类和恶唑烷酮类等抗细菌药物，以及像酮康唑类抗真菌药物被称之为抗菌药物，而不属于抗生素的范畴。
* 而对于像磷霉素和氯霉素这些原来是来源于微生物的次级代谢产物，但由于结构简单而用化学合成的方法代替微生物发酵法来生产制备的品种，以及像源于微生物次级代谢产物硫霉素，后完全用化学合成方法制备的一系列碳青霉烯类β-内酰胺抗生素等，通常将其归纳在抗生素的范畴。
有关专业名词
* 在很多国外的文献中通常可以看到的有：
* antibiotics;
* anti-infective agents;
* anti-microbial agents;
* anti-bacterial agents等。
微生物药物的定义
* 由微生物(包括重组微生物)在其生命活动过程中产生的、在低微浓度下具有生理活性的次级代谢产物及其衍生物。
* 这些具有生理活性的次级代谢产物包括：具有抗微生物感染、抗肿瘤和抗病毒的所谓传统的抗生素,以及具有调节原核生物和真核生物生长、复制等生理功能的特异性酶抑制、免疫调节、受体拮抗、抗氧化等作用的化学物质。
初级代谢产物与次级代谢产物
作为药物的差别
* 第一，初级代谢和次级代谢是完全不同的两个代谢系统；
* 第二，初级代谢物和次级代谢物的理化特性有着很大的区别，后者为小分子物质，其分子量小于3000，且化学结构多样性；
初级代谢产物与次级代谢产物
作为药物的差别
* 第三，次级代谢物对产生它的微生物的作用不明显或没有作用；
* 第四，初级代谢物作为药物使用时尽管也有药理活性作用，但一般往往没有确定的作用靶点且更多的是作为辅助或营养药物，而次级代谢物具有确切的作用靶点和明显的治疗效果。
初级代谢产物与次级代谢产物
作为药物的差别
* 微生物产生的初级代谢产物和次级代谢产物都属于微生物制药的范畴，但由于前者大多可以从动物脏器中获得，因此，也常常被作为生化药物进行描述)。
药物的归类--根据功能
* 预防药
* 治疗药
* 诊断药
* 保健药
* 有些药物同时具有预防、治疗和保健康复的作用。
药物的归类--根据来源
* 天然药物(产物)
* 化学合成药物
* 广义的天然药物强调"来源于各种生物体的化合物"，可以是初级代谢产物也可以是次级代谢产物；
* 而化学合成药物一般是指通过化学方法合成的小分子化合物。
天然药物的种类
* 生物制品
* 生化药物
* 抗生素
* 微生物药物
* 植物药物
* 中草药
* 基因工程药物
* 生物技术药物等
* 同一种药物，如果以不同的方式生产，那它可以被归纳在不同的范畴。
微生物药学研究的内容
* 微生物药学是药学的一个分支，它与生化药学一起构成微生物与生化药学二级学科。
* 微生物药学的研究内容包括：微生物药物生物合成的代谢调控、产物的分离纯化、作用机制和耐药机制的研究、产生菌的菌种选育及寻找新微生物药物的方法和途径等。
微生物药物的英文名称
* Monaghan(1990年): Biopharmaceutin
* (与 Biopharmacetics的区别)
* 中国抗生素专业委员会(1992年)：
* Microbial Medicine
* (扩大了Antibiotics的内容)
生物转化与现代制药
微生物或酶的生物转化过去大多仅涉及到"生物有机"或"生物化工"的领域，而近年来，应用生物转化技术在很多药物以及重要中间体的制备过程中发挥了重要作用。
而这一技术所涉及的很多内容与微生物药学所研究的内容相关如，微生物转化菌种的筛选和选育、生物转化过程的调节和控制以及转化产物的分离和纯化等。
第二节
从抗生素到微生物药物
的发展概况
开创抗生素时代的渊源
* 1876年，发现"Tyndall现象"的物理学家Tyndall曾记载过青霉菌属的一个菌株对细菌的生长有抑制作用，但他认为青霉菌的作用是妨碍细菌吸收氧气;
* 1877年，Pasteur和Jonbert发现空气中某些细菌能够抑制炭疽杆菌的生长，但他们的注意力似乎集中在免疫学上面，而未注意到细菌间的拮抗作用。
开创抗生素时代的渊源
* 1885年，Babes用固体培养基及液体培养基试验出一种微生物可以产生一种物质来阻止另一种微生物的生长。
* 1887年，Garre记述了用明胶培养基检测拮抗性细菌的方法。
* 1889年，Bouchard注意到铜绿假单胞菌有拮抗其他细菌的能力。
1894年，Мечииков 研究了微生物间的拮抗作用并指出：
* "散布在自然界和人类机体内的微生物，会在对抗传染病的斗争中给予我们很大的帮助"。
* 他建议应用乳酸杆菌来抑制在肠中生长的腐败微生物。他又详细描述了细菌给予霍乱弧菌的影响致使霍乱弧菌变成巨大的细胞。
* 这种细菌细胞受到细菌代谢产物作用而引起的形态学上的变化，在其后研究青霉素的作用机制时也有发现。
微生物产生拮抗作用的可能原因
1、营养物质被消耗。
2、培养基的理化性质被改变。
3、微生物产生的酶的作用。
4、产生毒物或抗生素。
5、空间的争夺。
抗生素时代的开创--青霉素发现的前后(1916~1940年)
1912年，从某种真菌中分离得到曲酸
1913年，从上述真菌中分离得到青霉素酸
1924年，报道白放线菌素和绿脓菌蓝素
1927年，报道紫色杆菌素
1929年，报道青霉素(但不受重视)
1931年，发现橘霉素
1936年，枝霉粘毒素
1939年，Dubos发现短杆菌素
抗生素时代的开创--青霉素的发现
青霉素发现者Alexander Fleming
抗生素时代的开创--青霉素的发现
* 1929年，Fleming偶尔发现音符型青霉菌对葡萄球菌有拮抗作用。这种青霉菌的液体培养液能够抑制或杀死多种病原菌，并得到了粗品。但没有做进一步的研究。
* 1932年Clutterbuck,，1935年Reid对这种青霉菌的代谢产物进行过研究，都认为其性质不稳定而不值得研究。另外，当时都热衷于飞黄腾达的磺胺类药物的研究而将其放弃。
青霉素的发现--Florey and Chain的作用
* Florey是使青霉素重见天日的中心人物，他早期邀请Chain研究Fleming发现的具有抗菌作用的溶菌酶，从而熟悉了关于自然界的抗生物质的大量文献。
* 他们计划系统研究这些抗生物质的动机有两个：
* 一是他们的研究兴趣(这是主要的)；
* 二是当时的资助即将结束，而目前申请的课题对医药又有一定的用途，容易获得资助。
青霉素的发现--Flory and Chain具体选择
青霉素研究的原因
* 第一，Fleming已经指出青霉素对葡萄球菌有抗菌作用，他用纯度不到5%的粗品进行小鼠实验，取得了惊人的效果。而当时普遍使用的磺胺药对葡萄球菌相对来说已经没有作用。
* 第二，青霉素是一个不稳定的化学物质，对作为生物化学家的Chain来说具有挑战性，他希望在青霉素提纯过程中有所创新。
青霉素的发现--希特利的功劳
* 由于Chain受溶菌酶的影响，认为青霉素也是一种蛋白质，故一直得不到纯品。希特利发明了反萃取，使得到了纯度很高的青霉素。
抗生素时代的开创--青霉素的工业化生产
1941年，美国政府邀请Chain和Florey到美国帮助开发青霉素的生产。
最早采用牛奶瓶固体培养后分离提取。
抗生素时代的开创--实现青霉素工业化生产的主要贡献
1、有机酸等浸没深层发酵技术已经成熟。
2、用X-线照射进行青霉素菌种的诱变育种取得了成功。
3、使用玉米浆发酵使青霉素发酵单位有了很大的提高。
抗生素发展的黄金时代
* 这一时期抗生素研究的各个方面都非常活跃，发展迅速，成就也特别多，归纳起来主要是三个方面的贡献：
* 一是研究系统化--进行了有目的、有计划的科学研究，并且所使用的方法也十分严谨；
* 二是生产方法工业化--建立了大规模的抗生素制药工业，且产品达到一定的纯度以及有明确的作用和疗效；
* 三是传染病治疗方式的改变--推广了化学治疗的范围并开辟了新的用途。
链霉素发现者Worksman
表1-1早期发现并在临床应用的一些重要的抗生素品种
其他抗生素的发展
* 抗肿瘤抗生素柔红霉素、丝裂霉素C、博莱霉素；
* 抗虫抗生素盐霉素、莫能菌素、阿弗米丁；农用抗生素春雷霉素、有效霉素、井岗霉素;
* 抗病毒抗生素 阿糖腺苷、偏端霉素A等都是目前具有应用价值的天然抗生素。
抗生素的发展--
历年上市的新抗生素数量
抗生素的发展--
2001年以来上市的新抗生素 (6种)
半合成抗生素的发展
半合成抗生素的发展--6-APA的发现
推动半合成青霉素研究的主要原因是由于当时大量使用青霉素而引起的严重的细菌耐药性问题。
1959年，英国的Chain利用大肠杆菌酰胺酶裂解青霉素G获得了6-氨基青霉烷酸(6-aminopenicillanic, 6-APA).
同年，英国Beecham公司从6-APA合成了苯乙青霉素，以后又合成了一系列具有抗耐药菌作用的半合成青霉素
半合成抗生素的发展--7-ACA的发现
* 受半合成青霉素研究成功的启发，英国Glanxo公司的研究人员，从低活性的头孢菌素C经化学裂解得到了7-氨基头孢烷酸(7-aminocephalosporin acid, 7-ACA)，从此，半合成头孢菌素的工作开始活跃起来，并大大地推动了整个天然抗生素结构改造工作的开展。
* 目前临床使用的抗感染抗生素中，发达国家beta-内酰胺类占60%以上，我国占20~30%左右
化学修饰的目的--
1)扩展抗菌谱的修饰
* 通过向青霉素G侧链导入氨基等的修饰，开发出氨苄西林(ampicillin)与阿莫西林(amoxicillin)等广谱青霉素；
* 向侧链导入羧基等的修饰，研制出对铜绿假单胞菌等难控制的革兰阴性菌也有良好作用的抗菌谱更广的羧苄西林(carbenicillin)与磺苄西林(sulbenicillin)，继而开发出哌拉西林(piperacil- lin)与美洛西林(mezlocillin)等活性更强的广谱青霉素。
化学修饰的目的--
2)增强抗菌活性的修饰
* 天然头孢菌素C、头霉素(cephamycins)与头菌素(cephabacins)抗菌谱广，但抗菌活性极低，都不能应用。经过适当的修饰非但提高了抗菌活性，而且扩展了抗菌谱。临床应用的头孢菌素类抗生素已由第一代发展到第四代，成为当前最重要的一类抗感染药物。
化学修饰的目的--
2)增强抗菌活性的修饰
* 利用超敏感菌株筛选出的磺酰胺菌素(sulfazecin)等单环β-内酰胺类化合物抗菌活性低微，不能应用。经过大量结构修饰，筛选出的安曲南(azteronam)与卡鲁莫南(carumonam)具有很强抗革兰阴性细菌，包括铜绿假单胞菌活性，已临床应用。
化学修饰的目的--
2)增强抗菌活性的修饰
* 去掉土霉素的6位氧，制得多西环素(doxycycline)，抗菌谱同四环素，但抗菌活性比四环素强2～8倍。将四环素4位的二甲氨基再导入7位，合成出米诺环素(minocycline)，抗菌活性比四环素强8～12倍。
化学修饰的目的--
3)克服耐药性的修饰
(降低底物对酶的结构适应性)
* ①向青霉素分子中受β-内酰胺酶攻击部位附近导入障碍性基团，使酶难与之结合，从而保护青霉素免遭分解。如甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、二氯西林、氟氯西林等都在β-内酰胺基附近有甲氧基、乙氧基、苯基等空间位阻较大的基团，对青霉素酶稳定，用于治疗产青霉素酶的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌感染。
化学修饰的目的--
3)克服耐药性的修饰
(降低底物对酶的结构适应性)
* ②向侧链导入Z-氧亚胺基(肟基)或O-烷基取代的肟基可增强对广谱β内酰胺酶的稳定性，如头孢呋辛(cefuroxime)、头孢噻肟(cefotaxime)与头孢地尼(cefdinir)等氨噻肟型第三代以及第四代头孢菌素等，但可被超广谱β内酰胺酶(氧亚胺β内酰胺酶)分解。
化学修饰的目的--
3)克服耐药性的修饰
(降低底物对酶的结构适应性)
* ③向β-内酰胺环上引入甲氧基或甲酰氨基，增强酶稳定性。如头孢西丁(cefoxitin)、头孢美唑(cefmetazole)、头孢替坦(cefotetan)、头孢拉腙(cefbuperazone)与头孢米诺(cefminox)等头霉素对超广谱β-内酰胺酶稳定。......（后略) ......
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