微生物药物学ppt课件:第二十四章－生物转化与甾体药物.ppt
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参见附件(1428KB)。
生物转化与甾体药物
陈代杰
上海来益生物药物研究开发中心
Shanghai Health-Creation Centre for Biopharmaceuticals R & D
生物转化与甾体类药物制备----目前主要研究内容
1)应用基因工程技术来构建具有高度专一性和高转化率的基因工程菌；
2)增加底物在水相中的溶解性；
3)改良固定化酶或固定化细胞的技术；
4)开发连续转化和产物回收的技术；
5)在培养基中应用像环糊精类物质来提高底物转化率。
甾体类药物生物转化的种类----边链的裂解反应
尽管有不少用于不饱和甾体边链氧化的有效的化学方法，但对饱和的脂肪族C-17边链的氧化反应的收率非常低，而用微生物转化技术除去植物甾醇的边链是一种非常有效的方法。
甾体类药物生物转化的种类----羟化反应
尽管在甾体的分子结构中有许多可以被微生物进行羟基化的基团，但目前在工业规模大量用微生物转化技术进行的羟基化反应主要是11?-、11?-和16?-位点的羟基化反应。其它一些可以在工业规模用微生物转化技术进行羟基化反应的位点包括有7?-、9?-和14?-。
作为甾体药物合成常用起始原料
的天然甾醇的分子结构
甾醇结构及碳原子编号顺序
对甾类化合物的微生物转化反应类型
(5)双键的导入反应
① 饱和3-酮和Δ4-3-酮甾体的1位脱氢
② 饱和3-酮和Δ'-3-酮甾体的4位脱氢
③ 伴着A环芳香化的1位脱氢
④ Δ1(10)5-3β-甾醇的芳香 化
⑤ 羟基、酯或过氧化合的消除
(6)过氧化反应
① 5，7-双烯间形成5α、8α-表二氢化合物
②氢过氧化(Hydroperoxidation)
7)杂原子氧化
① 立体专一性氧化硫醚到亚砜
② 胺 被 氧 化 到 酮
? 还 原 反 应
(1) 还 原 酮 到 醇
(2) 还 原 醛 到 醇
(3) 还 原某氢过氧化物到醇
(4) 还 原 烯 醇 到 伯 醇
(5) 双 键 饱 和
① 还 原Δ1，4-3-酮到Δ4-3-酮
② 还 原Δ4-3-酮到饱和3- 酮
③ 还 原Δ4，6-3-酮到Δ4-3-酮
④ 还 原Δ1，6-20-酮到饱和20-酮
⑤ 厌 氧 性 脱 羟 基
* 异 构 化
(k)Δ6-3-酮异构化成Δ4-3-酮
(2)D-高环化(D-Homoannulation)
(3)反频哪酮重排(Retropinacolic rearrangement)
(4)醇差向(立体)异构
(5)5α-?-表二氢化合物重排到桥氧醇
* 结 合
( 1 ) 羟 基 乙 酰化
(2) 糖苷化
(3) 酚 醚 形 成
(4) 胺 的 乙酰 化
(5)甾体生物碱与碳酸相结合
* 水 解
(1 )酯化
① 碳 酸 酯
② 内 酯
③ 硫 酸 酯
( ?) 醚 开 裂
① 烯 醇 醚 开 裂 为 酮
② 酚 醚 开 裂 为 酚
③ 苷 开 裂 为 醇
* 引入 杂 原 子 ：
(1)氮 ：由21位醇基甾体形成21-乙酰胺甾体
(2)卤 素 ：卤过氢化酶催化导入
微生物裂解胆甾醇边链的反应
微生物裂解谷甾醇和菜油甾醇边链的反应
甾醇边链的选择性裂解
* 1)添加有关的酶抑制剂
* 2)利用被修饰的底物进行生物转化
* 3)利用阻断突变株用于定向生物转化
部分边链降解的甾醇产物
一些可能从ADD和AD获得的甾体药物的结构
生物羟基化反应与甾体药物制备---C-9α羟化
生物羟基化反应与甾体药物制备---C-11α羟化
生物羟基化反应与甾体药物制备---C-11?羟化
生物羟基化反应与甾体药物制备---C-16α羟化
生物羟基化反应与甾体药物制备---C-17α羟化
生物羟基化反应与甾体药物制备---C-19α羟化
微生物对甾体羟化的位置
生物脱氢反应与甾体药物制备
其它有关的生物转化反应与甾体药物制备--- 环氧化反应
其它有关的生物转化反应与甾体药物制备--- 酯化反应
其它有关的生物转化反应与甾体药物制备--- 芳构化和炔化反应
醋酸可的松
醋酸强的松
醋酸氢化泼尼松
炔雌醇
醋酸地塞米松
生物转化与甾体药物
陈代杰
上海来益生物药物研究开发中心
Shanghai Health-Creation Centre for Biopharmaceuticals R & D
生物转化与甾体类药物制备----目前主要研究内容
1)应用基因工程技术来构建具有高度专一性和高转化率的基因工程菌；
2)增加底物在水相中的溶解性；
3)改良固定化酶或固定化细胞的技术；
4)开发连续转化和产物回收的技术；
5)在培养基中应用像环糊精类物质来提高底物转化率。
甾体类药物生物转化的种类----边链的裂解反应
尽管有不少用于不饱和甾体边链氧化的有效的化学方法，但对饱和的脂肪族C-17边链的氧化反应的收率非常低，而用微生物转化技术除去植物甾醇的边链是一种非常有效的方法。
甾体类药物生物转化的种类----羟化反应
尽管在甾体的分子结构中有许多可以被微生物进行羟基化的基团，但目前在工业规模大量用微生物转化技术进行的羟基化反应主要是11?-、11?-和16?-位点的羟基化反应。其它一些可以在工业规模用微生物转化技术进行羟基化反应的位点包括有7?-、9?-和14?-。
作为甾体药物合成常用起始原料
的天然甾醇的分子结构
甾醇结构及碳原子编号顺序
对甾类化合物的微生物转化反应类型
(5)双键的导入反应
① 饱和3-酮和Δ4-3-酮甾体的1位脱氢
② 饱和3-酮和Δ'-3-酮甾体的4位脱氢
③ 伴着A环芳香化的1位脱氢
④ Δ1(10)5-3β-甾醇的芳香 化
⑤ 羟基、酯或过氧化合的消除
(6)过氧化反应
① 5，7-双烯间形成5α、8α-表二氢化合物
②氢过氧化(Hydroperoxidation)
7)杂原子氧化
① 立体专一性氧化硫醚到亚砜
② 胺 被 氧 化 到 酮
? 还 原 反 应
(1) 还 原 酮 到 醇
(2) 还 原 醛 到 醇
(3) 还 原某氢过氧化物到醇
(4) 还 原 烯 醇 到 伯 醇
(5) 双 键 饱 和
① 还 原Δ1，4-3-酮到Δ4-3-酮
② 还 原Δ4-3-酮到饱和3- 酮
③ 还 原Δ4，6-3-酮到Δ4-3-酮
④ 还 原Δ1，6-20-酮到饱和20-酮
⑤ 厌 氧 性 脱 羟 基
* 异 构 化
(k)Δ6-3-酮异构化成Δ4-3-酮
(2)D-高环化(D-Homoannulation)
(3)反频哪酮重排(Retropinacolic rearrangement)
(4)醇差向(立体)异构
(5)5α-?-表二氢化合物重排到桥氧醇
* 结 合
( 1 ) 羟 基 乙 酰化
(2) 糖苷化
(3) 酚 醚 形 成
(4) 胺 的 乙酰 化
(5)甾体生物碱与碳酸相结合
* 水 解
(1 )酯化
① 碳 酸 酯
② 内 酯
③ 硫 酸 酯
( ?) 醚 开 裂
① 烯 醇 醚 开 裂 为 酮
② 酚 醚 开 裂 为 酚
③ 苷 开 裂 为 醇
* 引入 杂 原 子 ：
(1)氮 ：由21位醇基甾体形成21-乙酰胺甾体
(2)卤 素 ：卤过氢化酶催化导入
微生物裂解胆甾醇边链的反应
微生物裂解谷甾醇和菜油甾醇边链的反应
甾醇边链的选择性裂解
* 1)添加有关的酶抑制剂
* 2)利用被修饰的底物进行生物转化
* 3)利用阻断突变株用于定向生物转化
部分边链降解的甾醇产物
一些可能从ADD和AD获得的甾体药物的结构
生物羟基化反应与甾体药物制备---C-9α羟化
生物羟基化反应与甾体药物制备---C-11α羟化
生物羟基化反应与甾体药物制备---C-11?羟化
生物羟基化反应与甾体药物制备---C-16α羟化
生物羟基化反应与甾体药物制备---C-17α羟化
生物羟基化反应与甾体药物制备---C-19α羟化
微生物对甾体羟化的位置
生物脱氢反应与甾体药物制备
其它有关的生物转化反应与甾体药物制备--- 环氧化反应
其它有关的生物转化反应与甾体药物制备--- 酯化反应
其它有关的生物转化反应与甾体药物制备--- 芳构化和炔化反应
醋酸可的松
醋酸强的松
醋酸氢化泼尼松
炔雌醇
醋酸地塞米松
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