早期非小细胞肺癌治疗的争论
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广东省人民医院、广东省肺癌研究所 吴一龙
一直以来，早期非小细胞肺癌的治疗金标准是肺叶或全肺手术切除和淋巴结清扫，近 3 年来，更建立了早期非小细胞肺癌术后辅助化疗的模式。但这种金标准或治疗模式仍然不能令人满意， I 期肺癌的术后 5 年生存率只有 56% ， 2 期则下降至 36% ，远处转移是治疗失败的主要原因，对这些病人施以术后辅助化疗，仅能提高 5 年生存率 12%~15% 左右。即使如此，目前仍然没有其他有效的手段可取代早期非小细胞肺癌的手术治疗。
一、早期非小细胞肺癌术后辅助化疗再起波澜
1995 年的 meta 分析，提示了含铂方案在非小细胞肺癌术后辅助化疗的地位，之后的 IALT 研究，首次肯定了含铂方案术后辅助化疗可提高 4% 的 5 年生存率。 2004 、 2005 相继发表的 BR.10 研究和 ANINTA 研究，进一步明确了 II 期、 IIIa 期非小细胞肺癌术后辅以长春瑞滨顺铂化疗的价值，术后 5 年生存率提高了 15% 和 8.2% 。 2005 年引起轰动的 CALGB9633 研究，借助泰素卡铂方案，把 IB 期非小细胞肺癌的 4 年生存率提高了 12% 。至此，有些专家戏称，非小细胞肺癌辅助化疗是云开雾散，至此，有关非小细胞肺癌术后辅助化疗的争辩销声匿迹，国际国内各大肺癌临床指引，均把早期非小细胞肺癌辅助化疗列为具有高级别循证医学证据的治疗模式。
令人大跌眼镜的是，今年 ASCO 大会上大家期望的 CALGB9633 研究的 5 年生存率结果，居然是一个阴性结果， 5 年生存率辅助化疗组为 59% ，单纯手术组为 57%( P =0.375) ，中位生存时间为 95 个月对 78 个月( P =0.10 ) [1] 。 2005 年所报道的辅助化疗 4 年 12% 的生存率优势，居然消失得无影无踪。无疑，这对早期非小细胞肺癌的辅助化疗，尤其是 IB 期的辅助化疗自是一种打击。人们不禁要问：为什么会这样？ IB 期非小细胞肺癌还需要不需要辅助化疗？
从方案的设计来看，该临床试验是一个被提前终止的研究， 1996 年原设计需入组 500 例，因各种原因， 2000 年修改为 384 例。因 4 年生存率出现了统计学上的意义，经过伦理委员会的研究而提前终止，实际入组只有 344 例，这意味是 1996 年原设计所需 500 例的 69% ，是 2000 年修改后所需例数的 90% ( 344/384 )，因而这注定是一个小样本的研究。例数少是影响长期结果的重要原因之一，从这一点上看，提前终止研究的做法值得商榷。其次，要保证统计学上的意义，必须在观察期间内观察到一定量事件的发生。如果观察期未满，同时又没有观察到满足要求的事件量，则下结论需十分谨慎。按 1996 年 500 例之设计，需要观察到 200 例死亡；按 2000 年之设计，需观察到 155 例之死亡，但直至 2006 年之报告，也只观察到 137 例死亡，即只观察到 80% ( 137/155 )的时间。另外，中位随访时间为 57 个月，不满 5 年，因此，在某种程度上， 2006 年之 CALGB9633 研究，仍然是一个 " 初步结果 " 。俗话说，没有不可能发生的事情，因此，对临床试验而言，在观察期满了之后才下结论是唯一正确的做法。这一事件无疑对我国的医学科研论文的发表有莫大的借鉴作用，对哪些失访率过高而又只观察近期效果的临床观察文章，各杂志应拒绝发表，千万不可因此而误导临床实践。
从目前的几个临床研究结果来看， 1B 期非小细胞肺癌的辅助化疗不应大力推行。虽然 CALGB9633 研究认为，对原发肿瘤大于 4 厘米的 1B 期亚组，辅助化疗还是有益的，但这只是该临床研究中的回顾性分析，只是一种探索性研究，还不能下这么明确的结论，还需做更多更有针对性地研究。至此，我们有充分的理由提出疑问，作为标榜为全身治疗的手段，它对肺癌微转移的作用究竟有多大？看来是不容乐观的。
二、靶向治疗能否用于辅助治疗？
毫无疑问， 2003 年以来，肺癌的分子靶向治疗异军独起，先是小分子的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 gefitinib 和 erlotinib ，之后是大分子的 VEGF 单克隆抗体，均显示了对晚期非小细胞肺癌的疗效。尤其是后者的 Avastin ，和泰素卡铂联用，在 ECOG4599 临床研究中，显示了对非鳞癌的不俗效果，中位生存时间从 10.2 个月提高到 12.5 个月( P =0.007 )。如果以此模式选择性用于早期非小细胞肺癌的辅助治疗中，传统的细胞毒药物和新兴的靶向药物是否能同样起协同作用，对微转移病灶起消除作用，从而增加手术的效果呢？显然，这是一个十分吸引人的题目，值得研究值得期待。由此，美国、加拿大、欧洲联合启动了一项包括 1500 例 ⅠB ～ ⅢA 期非小细胞肺癌完全切除术后 4 周期辅助化疗 ±Avastin 的随机对照研究，期望两者的联合能改善非小细胞肺癌术后 25% 的生存 [5] 。
即使是已证明为在西方人中不宜和化疗联用的小分子靶向药物，把它引申到对其有独特反应的东方人身上，内里也大有乾坤。在 INTACT2 研究中，化疗持续时间超过 90 天的腺癌患者，在 TRIBUTE 研究中，从不吸烟的肺癌患者这两个亚组人群，可能适于泰素卡铂两药化疗和小分子靶向药物联用，对此的进一步研究，说不定会有柳暗花明的情况发生。另外，对于拥有手术组织标本的完全性切除的早期非小细胞肺癌而言，如果对组织进行 EGFR 突变或 EGFR 扩增的检测，选择敏感人群进行小分子靶向药物的辅助靶向治疗，能否能起到事半功倍的作用？这些都是十分吸引眼球的课题。
之所以在这里喋喋不休地讨论一些可能的假设，实际上是在引导一个方向，可以这样说，目前非小细胞肺癌的辅助化疗已处在一个平台上，此外，它的不可克服的血液性毒性和长期的神经毒性，是我们需要探讨另类治疗手段的原因。靶向治疗恰恰具有毒副作用十分可耐受的特点，假如能证实其确切的辅助治疗疗效，应该说是早期非小细胞肺癌治疗模式上的一场革命。
三、个体化的辅助治疗
Pignon 等 [2] 所作的 5 个随机对照试验的 Meta 分析显示，辅助化疗将 Ⅱ 、 ⅢA 期非小细胞肺癌的术后 5 年生存率从 43.5% 提高到 48.8% 。但无可否认，这种提高幅度并不令人满意，有一半的患者尽管接受了辅助化疗但仍然死于转移或复发，因此个体化辅助治疗就显得越来越重要了。
一直以来，许多学者专注于肺癌淋巴结的微转移问题。从理论上推测，如果纵隔淋巴结有了微转移，其预后应不佳，但 Maddaus 等 [7] 的研究发现，纵隔淋巴结的微转移与预后无关。他们采用免疫组化的方法，检测了 304 例 1 期非小细胞肺癌的 1347 个淋巴结的 AE1/AE3 表达情况，结果 IHC 阳性率为 13.8% ( 42/304 )，比 HE 染色阳性率的 2.3% ( 7/304 )整整提高了 11% ，其中 17 例为 N1 ， 25 例为 N2 。结果显示， IHC 阳性组和阴性组的 5 年生存率没有统计学上的差异。研究认为， AE1/AE3 IHC 染色所提示的淋巴结微转移，既不能预测早期非小细胞肺癌的复发，也不能预测无进展生存期。换句话说，微转移不能定义为已发生有临床意义的转移。
ERCC1 是预测顺铂耐药的重要指标，在 IALT 研究中，总共有 761 例患者可做 ERCC1 的评价 [3] 。结果显示，对于 ERCC1 阴性的患者，辅助化疗组的中位生存时间比单纯手术组增加了 14 个月( 56:42 ， P =0.002 )，辅助化疗组中，阴性组也比阳性组增加了 6 个月，而在 ERCC1 阳性组中，辅助化疗做与不做一个样，均没有统计学上的意义( 50 个月 :55 个月， P =0.40 )。西班牙的 Rosell 认为， BRCA1mRNA 较之于 ERCC1 有更好的预测意义，如果 ERCC1 或 BRCA1 为阴性或低表达，患者对顺铂联合健择或足叶乙甙敏感，如果为阴性者，则适合使用抗微管制剂如泰素帝或泰素。
美国 Duke 大学的 Potti 等采用海量基因的方法( Metagene ， 133 个基因)，将 71 例 ⅠA 期的非小细胞肺癌分成生存率完全不同的两组，预后差的一组，其 5 年生存率相当于 ⅡB/Ⅲ 期，预测的正确性达 90% ，高于临床模型预测正确性的 64% 。因此他们设计了一个称为 CALGB30506 新的临床研究，拟观察对 Ⅰ 期高危组患者进行辅助化疗的价值 [4] 。
可以看出，肺癌的个体化治疗，已慢慢走出实验室，迅速进入转化研究阶段，其重要标志，就是依据基因组学或蛋白组学的临床研究的实施 [6] 。可以预期，在未来的 5 年，个体化治疗将引发癌症治疗史上影响最为深远的革命。
参考文献
?Strauss GM, Herndon JE, Maddaus MA, et al. Adjuvant chemotherapy in stage IB non-small cell lung cancer (NSCLC): Update of Cancer and Leukemia Group B (CALGB) protocol 9633. JCO 2006,24(18S):7007.
?Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE): A pooled analysis of five randomized clinical trials including 4,584 patients. JCO 2006,24(18S):7008.
?Soria J, Haddad V, Olaussen KA, et al. Immunohistochemical staining of the Excision Repair Cross- Complementing 1 (ERCC1) protein as predictor for benefit of adjuvant chemotherapy (CT) in the International Lung Cancer Trial (IALT). JCO 2006,24(18S):7010.
?Harpole DH, Petersen R, Mukherjee S, et al. A genomic strategy to refine prognosis in early stage non-small cell lung carcinoma (NSCLC). JCO 2006,24(18S):7026
?Dowlati A, Gray R, Johnson DH, et al. Prospective correlative assessment of biomarkers in E4599 randomized phase II/III trial of carboplatin and paclitaxel ± bevacizumab in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). JCO 2006,24(18S):7027.
?Kikuchi T, Massion PP, Shyr Y, et al. Proteomic analysis of lung cancer tumors. JCO 2006,24(18S):7028.
?Maddaus MA, Wang X, Vollmer RT, et al. CALGB 9761: A prospective analysis of IHC and PCR based detection of occult metastatic disease in stage I NSCLC. JCO 2006,24(18S):7030.
广东省人民医院、广东省肺癌研究所 吴一龙
一直以来，早期非小细胞肺癌的治疗金标准是肺叶或全肺手术切除和淋巴结清扫，近 3 年来，更建立了早期非小细胞肺癌术后辅助化疗的模式。但这种金标准或治疗模式仍然不能令人满意， I 期肺癌的术后 5 年生存率只有 56% ， 2 期则下降至 36% ，远处转移是治疗失败的主要原因，对这些病人施以术后辅助化疗，仅能提高 5 年生存率 12%~15% 左右。即使如此，目前仍然没有其他有效的手段可取代早期非小细胞肺癌的手术治疗。
一、早期非小细胞肺癌术后辅助化疗再起波澜
1995 年的 meta 分析，提示了含铂方案在非小细胞肺癌术后辅助化疗的地位，之后的 IALT 研究，首次肯定了含铂方案术后辅助化疗可提高 4% 的 5 年生存率。 2004 、 2005 相继发表的 BR.10 研究和 ANINTA 研究，进一步明确了 II 期、 IIIa 期非小细胞肺癌术后辅以长春瑞滨顺铂化疗的价值，术后 5 年生存率提高了 15% 和 8.2% 。 2005 年引起轰动的 CALGB9633 研究，借助泰素卡铂方案，把 IB 期非小细胞肺癌的 4 年生存率提高了 12% 。至此，有些专家戏称，非小细胞肺癌辅助化疗是云开雾散，至此，有关非小细胞肺癌术后辅助化疗的争辩销声匿迹，国际国内各大肺癌临床指引，均把早期非小细胞肺癌辅助化疗列为具有高级别循证医学证据的治疗模式。
令人大跌眼镜的是，今年 ASCO 大会上大家期望的 CALGB9633 研究的 5 年生存率结果，居然是一个阴性结果， 5 年生存率辅助化疗组为 59% ，单纯手术组为 57%( P =0.375) ，中位生存时间为 95 个月对 78 个月( P =0.10 ) [1] 。 2005 年所报道的辅助化疗 4 年 12% 的生存率优势，居然消失得无影无踪。无疑，这对早期非小细胞肺癌的辅助化疗，尤其是 IB 期的辅助化疗自是一种打击。人们不禁要问：为什么会这样？ IB 期非小细胞肺癌还需要不需要辅助化疗？
从方案的设计来看，该临床试验是一个被提前终止的研究， 1996 年原设计需入组 500 例，因各种原因， 2000 年修改为 384 例。因 4 年生存率出现了统计学上的意义，经过伦理委员会的研究而提前终止，实际入组只有 344 例，这意味是 1996 年原设计所需 500 例的 69% ，是 2000 年修改后所需例数的 90% ( 344/384 )，因而这注定是一个小样本的研究。例数少是影响长期结果的重要原因之一，从这一点上看，提前终止研究的做法值得商榷。其次，要保证统计学上的意义，必须在观察期间内观察到一定量事件的发生。如果观察期未满，同时又没有观察到满足要求的事件量，则下结论需十分谨慎。按 1996 年 500 例之设计，需要观察到 200 例死亡；按 2000 年之设计，需观察到 155 例之死亡，但直至 2006 年之报告，也只观察到 137 例死亡，即只观察到 80% ( 137/155 )的时间。另外，中位随访时间为 57 个月，不满 5 年，因此，在某种程度上， 2006 年之 CALGB9633 研究，仍然是一个 " 初步结果 " 。俗话说，没有不可能发生的事情，因此，对临床试验而言，在观察期满了之后才下结论是唯一正确的做法。这一事件无疑对我国的医学科研论文的发表有莫大的借鉴作用，对哪些失访率过高而又只观察近期效果的临床观察文章，各杂志应拒绝发表，千万不可因此而误导临床实践。
从目前的几个临床研究结果来看， 1B 期非小细胞肺癌的辅助化疗不应大力推行。虽然 CALGB9633 研究认为，对原发肿瘤大于 4 厘米的 1B 期亚组，辅助化疗还是有益的，但这只是该临床研究中的回顾性分析，只是一种探索性研究，还不能下这么明确的结论，还需做更多更有针对性地研究。至此，我们有充分的理由提出疑问，作为标榜为全身治疗的手段，它对肺癌微转移的作用究竟有多大？看来是不容乐观的。
二、靶向治疗能否用于辅助治疗？
毫无疑问， 2003 年以来，肺癌的分子靶向治疗异军独起，先是小分子的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 gefitinib 和 erlotinib ，之后是大分子的 VEGF 单克隆抗体，均显示了对晚期非小细胞肺癌的疗效。尤其是后者的 Avastin ，和泰素卡铂联用，在 ECOG4599 临床研究中，显示了对非鳞癌的不俗效果，中位生存时间从 10.2 个月提高到 12.5 个月( P =0.007 )。如果以此模式选择性用于早期非小细胞肺癌的辅助治疗中，传统的细胞毒药物和新兴的靶向药物是否能同样起协同作用，对微转移病灶起消除作用，从而增加手术的效果呢？显然，这是一个十分吸引人的题目，值得研究值得期待。由此，美国、加拿大、欧洲联合启动了一项包括 1500 例 ⅠB ～ ⅢA 期非小细胞肺癌完全切除术后 4 周期辅助化疗 ±Avastin 的随机对照研究，期望两者的联合能改善非小细胞肺癌术后 25% 的生存 [5] 。
即使是已证明为在西方人中不宜和化疗联用的小分子靶向药物，把它引申到对其有独特反应的东方人身上，内里也大有乾坤。在 INTACT2 研究中，化疗持续时间超过 90 天的腺癌患者，在 TRIBUTE 研究中，从不吸烟的肺癌患者这两个亚组人群，可能适于泰素卡铂两药化疗和小分子靶向药物联用，对此的进一步研究，说不定会有柳暗花明的情况发生。另外，对于拥有手术组织标本的完全性切除的早期非小细胞肺癌而言，如果对组织进行 EGFR 突变或 EGFR 扩增的检测，选择敏感人群进行小分子靶向药物的辅助靶向治疗，能否能起到事半功倍的作用？这些都是十分吸引眼球的课题。
之所以在这里喋喋不休地讨论一些可能的假设，实际上是在引导一个方向，可以这样说，目前非小细胞肺癌的辅助化疗已处在一个平台上，此外，它的不可克服的血液性毒性和长期的神经毒性，是我们需要探讨另类治疗手段的原因。靶向治疗恰恰具有毒副作用十分可耐受的特点，假如能证实其确切的辅助治疗疗效，应该说是早期非小细胞肺癌治疗模式上的一场革命。
三、个体化的辅助治疗
Pignon 等 [2] 所作的 5 个随机对照试验的 Meta 分析显示，辅助化疗将 Ⅱ 、 ⅢA 期非小细胞肺癌的术后 5 年生存率从 43.5% 提高到 48.8% 。但无可否认，这种提高幅度并不令人满意，有一半的患者尽管接受了辅助化疗但仍然死于转移或复发，因此个体化辅助治疗就显得越来越重要了。
一直以来，许多学者专注于肺癌淋巴结的微转移问题。从理论上推测，如果纵隔淋巴结有了微转移，其预后应不佳，但 Maddaus 等 [7] 的研究发现，纵隔淋巴结的微转移与预后无关。他们采用免疫组化的方法，检测了 304 例 1 期非小细胞肺癌的 1347 个淋巴结的 AE1/AE3 表达情况，结果 IHC 阳性率为 13.8% ( 42/304 )，比 HE 染色阳性率的 2.3% ( 7/304 )整整提高了 11% ，其中 17 例为 N1 ， 25 例为 N2 。结果显示， IHC 阳性组和阴性组的 5 年生存率没有统计学上的差异。研究认为， AE1/AE3 IHC 染色所提示的淋巴结微转移，既不能预测早期非小细胞肺癌的复发，也不能预测无进展生存期。换句话说，微转移不能定义为已发生有临床意义的转移。
ERCC1 是预测顺铂耐药的重要指标，在 IALT 研究中，总共有 761 例患者可做 ERCC1 的评价 [3] 。结果显示，对于 ERCC1 阴性的患者，辅助化疗组的中位生存时间比单纯手术组增加了 14 个月( 56:42 ， P =0.002 )，辅助化疗组中，阴性组也比阳性组增加了 6 个月，而在 ERCC1 阳性组中，辅助化疗做与不做一个样，均没有统计学上的意义( 50 个月 :55 个月， P =0.40 )。西班牙的 Rosell 认为， BRCA1mRNA 较之于 ERCC1 有更好的预测意义，如果 ERCC1 或 BRCA1 为阴性或低表达，患者对顺铂联合健择或足叶乙甙敏感，如果为阴性者，则适合使用抗微管制剂如泰素帝或泰素。
美国 Duke 大学的 Potti 等采用海量基因的方法( Metagene ， 133 个基因)，将 71 例 ⅠA 期的非小细胞肺癌分成生存率完全不同的两组，预后差的一组，其 5 年生存率相当于 ⅡB/Ⅲ 期，预测的正确性达 90% ，高于临床模型预测正确性的 64% 。因此他们设计了一个称为 CALGB30506 新的临床研究，拟观察对 Ⅰ 期高危组患者进行辅助化疗的价值 [4] 。
可以看出，肺癌的个体化治疗，已慢慢走出实验室，迅速进入转化研究阶段，其重要标志，就是依据基因组学或蛋白组学的临床研究的实施 [6] 。可以预期，在未来的 5 年，个体化治疗将引发癌症治疗史上影响最为深远的革命。
参考文献
?Strauss GM, Herndon JE, Maddaus MA, et al. Adjuvant chemotherapy in stage IB non-small cell lung cancer (NSCLC): Update of Cancer and Leukemia Group B (CALGB) protocol 9633. JCO 2006,24(18S):7007.
?Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE): A pooled analysis of five randomized clinical trials including 4,584 patients. JCO 2006,24(18S):7008.
?Soria J, Haddad V, Olaussen KA, et al. Immunohistochemical staining of the Excision Repair Cross- Complementing 1 (ERCC1) protein as predictor for benefit of adjuvant chemotherapy (CT) in the International Lung Cancer Trial (IALT). JCO 2006,24(18S):7010.
?Harpole DH, Petersen R, Mukherjee S, et al. A genomic strategy to refine prognosis in early stage non-small cell lung carcinoma (NSCLC). JCO 2006,24(18S):7026
?Dowlati A, Gray R, Johnson DH, et al. Prospective correlative assessment of biomarkers in E4599 randomized phase II/III trial of carboplatin and paclitaxel ± bevacizumab in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). JCO 2006,24(18S):7027.
?Kikuchi T, Massion PP, Shyr Y, et al. Proteomic analysis of lung cancer tumors. JCO 2006,24(18S):7028.
?Maddaus MA, Wang X, Vollmer RT, et al. CALGB 9761: A prospective analysis of IHC and PCR based detection of occult metastatic disease in stage I NSCLC. JCO 2006,24(18S):7030.
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