血浆净化疗法临床应用进展.ppt
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参见附件(1433KB)。
血液净化技术
血浆净化疗法临床应用进展
血浆净化疗法
Plasmapurification
o 分离置换血浆
o 清除血浆中蛋白质领域致病物质
o 是血液净化的一种新方法
血浆净化发展历史
o 1914年Abel首先提出Plasmapheresis概念:含有致病物质血浆去除，补充正常血浆
o 1959年Skoog等首次将该技术应用于巨球蛋白血症引起的高粘滞综合征并获得成功
o 1967年Lipore应用于重症肝炎治疗
o 1975年Lockwood用于治疗Goodpasture综合征
o 1978年Berttle治疗格林-巴列综合征取得成功
o 1979年Terman应用免疫吸附法治疗狼疮性肾炎
* 1980双重膜式滤过
* 现代吸附分离技术、HELP系统
血浆净化疗法
o 目前血浆置换技术得到迅速发展
o 并不局限于单纯血浆交换(Plasma exchange)
的非选择性技术
o 已针对致病物质发展出选择性清除或吸附技术
o 治疗范围已扩大至各系统的200多种疾病
o 已不能用单纯血浆交换一词所涵盖
o 提出血浆净化疗法一词可能更切当
血浆净化治疗难治性疾病原理
? 自身抗体，病理性抗体的清除作用
? 清除受损血管内皮上附着的免疫复合物
? 抗体及CIC清除，减轻组织器官的免疫性损害
? 清除血管内病理性蛋白,降低血粘度，改善微循环
? 炎症因子及蛋白结合毒物、药物的清除作用
? 免疫调节作用
血浆净化的免疫调节作用
自身免疫性疾病血浆净化治疗后免疫调节表现为：
* 活化T淋巴细胞数量下降
* 自然T细胞百分比增加
* 下降的CD4/CD8比例正常化
这些结果提示血浆净化除了Ig的清除效应外有主动的体液免疫和细胞免疫调节作用
Braun N:Ther Apher 1999;3(3):240
血浆净化技术的前提-血浆分离
血浆分离方法:
* 离心法：多用于血液成分的分离采取
* 膜分离法：
* 血浆净化治疗的主流方法
* 膜分离技术的发展使得血浆净化技术迅速普及
血浆分离方法分类
间断离心法
离心法 非选择性
持续离心法
双重膜滤过
血浆分离 冷滤过
膜分离吸附法 选择性
血浆成分分离血浆电泳
理化特性
膜分离法血浆净化疗法
* 单纯血浆交换法(Plasma exchange,PE)
* 血浆成分交换法
* 血浆吸附法(Plasma perfusion , PP)
单纯血浆交换法
单纯血浆交换法
? 非选择性血浆置换法
? 丢弃分离血浆
? 等量补充新鲜冻干血浆或白蛋白
? 多用于在清除了致病物质外需同时补充凝血因子等正常血浆成分
? 如重症肝脏疾病等
单纯血浆交换法
优点：如用新鲜冻干血浆置换
在清除致病物质同时补充
凝血因子等
缺点: 病毒等感染风险
过敏反应
资源受到限制
治疗费用较昂贵
血浆成分交换法
? 双重膜滤过法
(Double filtration plasmapheresis,DFPP)
? 冷滤过法(Cryofiltration)
? 热滤过法(Thermofiltration)
? 肝素诱导LDL沉淀法
(Heparin extracorporal LDL precipition ,HELP)
双重膜滤过法(DFPP)
? 分离的血浆经过膜孔径更小(130-300 Ao)血浆成分分离器
? 相对选择性清除含致病因子的大分子蛋白质
? 回输白蛋白等小分子蛋白
? 适用于致病因子的分子量明显大于白蛋白时
? 如自身免疫性疾病、高脂血症等
双重膜滤过法(DFPP)
双重膜滤过法(DFPP)
优点:
? 相对选择性清除致病因子
? 可根据病因选择不同膜孔径的成分分离器
? 白蛋白丢失量减少,一般可用白蛋白液补充
? 减少病毒等感染风险及过敏反应
缺点:
? 仍有一定量的白蛋白及正常蛋白质丢失
肝素诱导LDL沉淀法(HELP)
为清除LDL而设计
? 优点：LDL清除特异性高
? 可特异性清除LDL、LP及纤维蛋白原
? 缺点：方法较繁琐，需特殊设备
血浆吸附法(Plasma perfusion,PP)
血浆吸附法(Plasma perfusion,PP)
> 分离的血浆再通过吸附器
> 选择性清除致病物质
> 优点：特异性吸附
> 无白蛋白等血浆成分丢失
> 无需补充液
> 无病毒等感染风险
> 缺点：
> 吸附器价格较贵
> 需用特异性吸附器
血浆吸附原理
* 生物学吸附(免疫吸附)
* 非生物学吸附(物理学吸附)
蛋白A血浆吸附
o 蛋白A全称为葡萄球菌蛋白A(SPA)
o 从金葡菌细胞壁上分离的一种蛋白成分
o 属单链多肽结构
o 由7-10种氨基酸组成
o 溶菌酶提取的蛋白A分子量为4200
蛋白A血浆吸附
o 蛋白A氨基未端有4个高度同类的活性部分
o 每个部分有60个氨基酸左右
o 具有与人或其它哺乳动物血清的Ig等的Fc既有高度亲和力
o 特别是对IgG具有特异性强、敏感性高的吸附特点
蛋白A血浆吸附
蛋白A对IgG的总结合率为95%
* IgG 1 100%
* IgG 2 100%
* IgG 330%
* IgG 4 100%
* IgM30%
* IgA30%
* IgE 5%
血浆净化疗法频度
o 取决于致病因子的分布容积、半寿期、返弹时相、及治疗的置换量
o 一般治疗后24-48h血管内外蛋白达平衡
o 血浆净化频率一般间隔24-48h较宜
血浆净化置换液条件
* 合适的电解质成分和胶渗压
* 生物相容性好，无蓄积性
* 无致敏性
* 无病毒等感染风险
* 可快速大量及反复输入
* 价格便宜
临床常用血浆净化置换液
* 人血浆制剂
* 新鲜人血浆
* 新鲜冻干血浆(FFP)
* 新鲜血浆
* 人血浆成分制剂
* 白蛋白
* 人血浆蛋白制剂
* 免疫球蛋白制剂和凝血因子制剂
* 血浆代用品
* 右旋糖酐制剂
* 淀粉和动物性胶原制剂
不同置换液的优缺点
置换液 优点缺点
白蛋白无肝炎传染危险 价格昂贵
在室温下保存 无凝血因子
过敏反应少见 无免疫球蛋白
无需ABO血型相配 低血钾
新鲜冰 含凝血因子 肝炎，HIV传染危险
冻血浆 含免疫球蛋白 过敏反应
含补体 溶血反应
含一些有益因子枸橼酸所致低钙血症
ABO血型必须相符合
需要解冻
置换液选择及置换量一般原则
* 疾病性质
* 选择血浆净化方法
单纯血浆交换疗法(PE)
* 一般用FFP等量置换
* 也可与白蛋白液并用，一般不超过1/3量
* FFP含枸椽酸
* 大量使用可引起低钙血症-手足抽搐和出血风险
* 预防：100mlFFP加10%葡酸钙0.5-1.0ml
双重滤过法(DFPP)
* 通常用5-7%白蛋白液等量置换
* 一般置换量500-1000ml
血浆吸附法
* 一般无需置换液
血浆净化疗法的临床应用
* 对于病因明确，致病因子属免疫球蛋白组分的疾病疗效最好
* 目前治疗领域已扩大至200多种疾病
可采用血浆净化疗法治疗的疾病
治疗方案
* 每次置换一个血浆量
* 理论上每24?36h置换1次，连续5次为一个疗程。临床上对半衰期短的物质如(IgM, LDL)，疗程适当延长至10~14次
* 联合免疫抑制治疗
* 每次所需的血浆置换量可由下式计算：
V=(1 - Hct)(b + CW)
V为所需血浆置换量(L)；Hct为红细胞压积(%)；W为体重(kg)；b是常数，男为1530，女为864；C为常数，男为41，女为47.2。
* 病历报告
血浆置换治疗重症系统性红斑狼疮七例
* 在我院住院的7例重症系统性红斑狼疮(SLE)病例，均为常规方法治疗不能缓解或治疗后出现严重并发症的SLE患者，即加用血浆置换治疗，取得了较好的疗效，现报告如下。
资料与方法
* 临床资料：7例SLE患者均为女性，年龄15～43岁，均符合1982年美国风湿协会修订的SLE诊断标准，且处于SLE疾病的活动期。其中3例伴有严重的急性肾功能衰竭和心衰，1例伴有严重的肺部感染，不能用大剂量的激素和细胞毒药物治疗，即予血浆置换治疗，1例行3次，2例行6次，1例行7次，合并急性肾衰者同时行血液透析治疗，并用常规剂量的激素维持治疗。另3例为长期发热、关节痛、心包炎、及伴有肾功能不全患者，用大剂量甲基强地松龙或地塞米松冲击治疗后出现精神症状、癫痫样发作、昏迷，无法继续冲击治疗，遂予以常规激素治疗，并进行血浆置换，2例行2次，1例行3次。7例中有5例血浆置换前后检测血浆免疫球蛋白。
* 7例患者分别采用股动脉、桡动脉和浅表静脉穿刺，建立临时血管通路，进行简易一次膜式分离血浆置换。血浆置换器是YT-0.5PP，YT-0.5PP/F置换器，血泵采用宁波泵厂的BP-21型泵。每次置换时间为1.5～2小时，置换量为2000 ml～3000 ml,间隔时间为2～3天。
结果
* 经血浆置换治疗后，所有病例均有不同程度的好转。3例严重的肾功能衰竭患者尿量逐渐增多，最后肾功能恢复正常，SLE得到控制。1例合并肺部感染的患者，病情得到控制。而另3例精神症状消失，癫痫样发作的患者停止抽搐，抗癫痫药物逐渐撤除。5例血浆置换治疗后免疫球蛋白均有不同程度的降低，见表1。
表1
* 血浆置换总疗程前后免疫球蛋白变化情况
例号 置换时间 IgG(g/L) IgA(g/L) IgM(g/L)
1 前/后 15.61/10.77 1.88/1.48 1.53/1.04
2 前/后 28.24/11.20 1.23/1.00 0.61/0.52
3 前/后 18.65/10.46 4.20/2.09 1.24/0.55
4 前/后 9.25/3.79 2.30/0.88 0.50/0.22
5 前/后 25.64/18.90 3.20/1.86 1.23/0.97
讨论
* 有少数SLE患者病情严重，合并症较多，不能立刻用大剂量激素冲击治疗，本组7例均属于这类病人。我们发现血浆置换有利于这类患者肾功能的恢复和SLE的控制，为进一步用免疫抑制剂治疗争取时间。在用血浆置换治疗的同时应该 加用免疫抑制剂，因为此时B细胞克隆处于快速恢复期，会再产生大量抗体，影响血浆置换的疗效。
* 膜式血浆置换方法相对简单，很少发生严重的并发症，即使一旦发生，只要及时处理，也可迅速纠正。常见的并发症：(1)低血压常开始或进行中发生，由出入不平衡所致，应熟练掌握出入量平衡，或及时补充有效血容量；(2)低钙血症：在血浆置换中出现口唇、舌、手麻木，抽搐，可能为低血钙，应对症处理；(3)感染：应严格无菌操作，置留管路不要时间太长；(4)过敏：少数病人可出现过严重过敏，对过敏体质的患者慎重。本组仅个别病例在治疗过程中发生低血压，未发生严重的感染和过敏，经处理均可以迅速纠正，未产生严重后果。鉴于一次膜式血浆置换设备比较简单，并发症也相对较少，因而在一般基层单位也可以广泛开展。......（后略) ......
血液净化技术
血浆净化疗法临床应用进展
血浆净化疗法
Plasmapurification
o 分离置换血浆
o 清除血浆中蛋白质领域致病物质
o 是血液净化的一种新方法
血浆净化发展历史
o 1914年Abel首先提出Plasmapheresis概念:含有致病物质血浆去除，补充正常血浆
o 1959年Skoog等首次将该技术应用于巨球蛋白血症引起的高粘滞综合征并获得成功
o 1967年Lipore应用于重症肝炎治疗
o 1975年Lockwood用于治疗Goodpasture综合征
o 1978年Berttle治疗格林-巴列综合征取得成功
o 1979年Terman应用免疫吸附法治疗狼疮性肾炎
* 1980双重膜式滤过
* 现代吸附分离技术、HELP系统
血浆净化疗法
o 目前血浆置换技术得到迅速发展
o 并不局限于单纯血浆交换(Plasma exchange)
的非选择性技术
o 已针对致病物质发展出选择性清除或吸附技术
o 治疗范围已扩大至各系统的200多种疾病
o 已不能用单纯血浆交换一词所涵盖
o 提出血浆净化疗法一词可能更切当
血浆净化治疗难治性疾病原理
? 自身抗体，病理性抗体的清除作用
? 清除受损血管内皮上附着的免疫复合物
? 抗体及CIC清除，减轻组织器官的免疫性损害
? 清除血管内病理性蛋白,降低血粘度，改善微循环
? 炎症因子及蛋白结合毒物、药物的清除作用
? 免疫调节作用
血浆净化的免疫调节作用
自身免疫性疾病血浆净化治疗后免疫调节表现为：
* 活化T淋巴细胞数量下降
* 自然T细胞百分比增加
* 下降的CD4/CD8比例正常化
这些结果提示血浆净化除了Ig的清除效应外有主动的体液免疫和细胞免疫调节作用
Braun N:Ther Apher 1999;3(3):240
血浆净化技术的前提-血浆分离
血浆分离方法:
* 离心法：多用于血液成分的分离采取
* 膜分离法：
* 血浆净化治疗的主流方法
* 膜分离技术的发展使得血浆净化技术迅速普及
血浆分离方法分类
间断离心法
离心法 非选择性
持续离心法
双重膜滤过
血浆分离 冷滤过
膜分离吸附法 选择性
血浆成分分离血浆电泳
理化特性
膜分离法血浆净化疗法
* 单纯血浆交换法(Plasma exchange,PE)
* 血浆成分交换法
* 血浆吸附法(Plasma perfusion , PP)
单纯血浆交换法
单纯血浆交换法
? 非选择性血浆置换法
? 丢弃分离血浆
? 等量补充新鲜冻干血浆或白蛋白
? 多用于在清除了致病物质外需同时补充凝血因子等正常血浆成分
? 如重症肝脏疾病等
单纯血浆交换法
优点：如用新鲜冻干血浆置换
在清除致病物质同时补充
凝血因子等
缺点: 病毒等感染风险
过敏反应
资源受到限制
治疗费用较昂贵
血浆成分交换法
? 双重膜滤过法
(Double filtration plasmapheresis,DFPP)
? 冷滤过法(Cryofiltration)
? 热滤过法(Thermofiltration)
? 肝素诱导LDL沉淀法
(Heparin extracorporal LDL precipition ,HELP)
双重膜滤过法(DFPP)
? 分离的血浆经过膜孔径更小(130-300 Ao)血浆成分分离器
? 相对选择性清除含致病因子的大分子蛋白质
? 回输白蛋白等小分子蛋白
? 适用于致病因子的分子量明显大于白蛋白时
? 如自身免疫性疾病、高脂血症等
双重膜滤过法(DFPP)
双重膜滤过法(DFPP)
优点:
? 相对选择性清除致病因子
? 可根据病因选择不同膜孔径的成分分离器
? 白蛋白丢失量减少,一般可用白蛋白液补充
? 减少病毒等感染风险及过敏反应
缺点:
? 仍有一定量的白蛋白及正常蛋白质丢失
肝素诱导LDL沉淀法(HELP)
为清除LDL而设计
? 优点：LDL清除特异性高
? 可特异性清除LDL、LP及纤维蛋白原
? 缺点：方法较繁琐，需特殊设备
血浆吸附法(Plasma perfusion,PP)
血浆吸附法(Plasma perfusion,PP)
> 分离的血浆再通过吸附器
> 选择性清除致病物质
> 优点：特异性吸附
> 无白蛋白等血浆成分丢失
> 无需补充液
> 无病毒等感染风险
> 缺点：
> 吸附器价格较贵
> 需用特异性吸附器
血浆吸附原理
* 生物学吸附(免疫吸附)
* 非生物学吸附(物理学吸附)
蛋白A血浆吸附
o 蛋白A全称为葡萄球菌蛋白A(SPA)
o 从金葡菌细胞壁上分离的一种蛋白成分
o 属单链多肽结构
o 由7-10种氨基酸组成
o 溶菌酶提取的蛋白A分子量为4200
蛋白A血浆吸附
o 蛋白A氨基未端有4个高度同类的活性部分
o 每个部分有60个氨基酸左右
o 具有与人或其它哺乳动物血清的Ig等的Fc既有高度亲和力
o 特别是对IgG具有特异性强、敏感性高的吸附特点
蛋白A血浆吸附
蛋白A对IgG的总结合率为95%
* IgG 1 100%
* IgG 2 100%
* IgG 330%
* IgG 4 100%
* IgM30%
* IgA30%
* IgE 5%
血浆净化疗法频度
o 取决于致病因子的分布容积、半寿期、返弹时相、及治疗的置换量
o 一般治疗后24-48h血管内外蛋白达平衡
o 血浆净化频率一般间隔24-48h较宜
血浆净化置换液条件
* 合适的电解质成分和胶渗压
* 生物相容性好，无蓄积性
* 无致敏性
* 无病毒等感染风险
* 可快速大量及反复输入
* 价格便宜
临床常用血浆净化置换液
* 人血浆制剂
* 新鲜人血浆
* 新鲜冻干血浆(FFP)
* 新鲜血浆
* 人血浆成分制剂
* 白蛋白
* 人血浆蛋白制剂
* 免疫球蛋白制剂和凝血因子制剂
* 血浆代用品
* 右旋糖酐制剂
* 淀粉和动物性胶原制剂
不同置换液的优缺点
置换液 优点缺点
白蛋白无肝炎传染危险 价格昂贵
在室温下保存 无凝血因子
过敏反应少见 无免疫球蛋白
无需ABO血型相配 低血钾
新鲜冰 含凝血因子 肝炎，HIV传染危险
冻血浆 含免疫球蛋白 过敏反应
含补体 溶血反应
含一些有益因子枸橼酸所致低钙血症
ABO血型必须相符合
需要解冻
置换液选择及置换量一般原则
* 疾病性质
* 选择血浆净化方法
单纯血浆交换疗法(PE)
* 一般用FFP等量置换
* 也可与白蛋白液并用，一般不超过1/3量
* FFP含枸椽酸
* 大量使用可引起低钙血症-手足抽搐和出血风险
* 预防：100mlFFP加10%葡酸钙0.5-1.0ml
双重滤过法(DFPP)
* 通常用5-7%白蛋白液等量置换
* 一般置换量500-1000ml
血浆吸附法
* 一般无需置换液
血浆净化疗法的临床应用
* 对于病因明确，致病因子属免疫球蛋白组分的疾病疗效最好
* 目前治疗领域已扩大至200多种疾病
可采用血浆净化疗法治疗的疾病
治疗方案
* 每次置换一个血浆量
* 理论上每24?36h置换1次，连续5次为一个疗程。临床上对半衰期短的物质如(IgM, LDL)，疗程适当延长至10~14次
* 联合免疫抑制治疗
* 每次所需的血浆置换量可由下式计算：
V=(1 - Hct)(b + CW)
V为所需血浆置换量(L)；Hct为红细胞压积(%)；W为体重(kg)；b是常数，男为1530，女为864；C为常数，男为41，女为47.2。
* 病历报告
血浆置换治疗重症系统性红斑狼疮七例
* 在我院住院的7例重症系统性红斑狼疮(SLE)病例，均为常规方法治疗不能缓解或治疗后出现严重并发症的SLE患者，即加用血浆置换治疗，取得了较好的疗效，现报告如下。
资料与方法
* 临床资料：7例SLE患者均为女性，年龄15～43岁，均符合1982年美国风湿协会修订的SLE诊断标准，且处于SLE疾病的活动期。其中3例伴有严重的急性肾功能衰竭和心衰，1例伴有严重的肺部感染，不能用大剂量的激素和细胞毒药物治疗，即予血浆置换治疗，1例行3次，2例行6次，1例行7次，合并急性肾衰者同时行血液透析治疗，并用常规剂量的激素维持治疗。另3例为长期发热、关节痛、心包炎、及伴有肾功能不全患者，用大剂量甲基强地松龙或地塞米松冲击治疗后出现精神症状、癫痫样发作、昏迷，无法继续冲击治疗，遂予以常规激素治疗，并进行血浆置换，2例行2次，1例行3次。7例中有5例血浆置换前后检测血浆免疫球蛋白。
* 7例患者分别采用股动脉、桡动脉和浅表静脉穿刺，建立临时血管通路，进行简易一次膜式分离血浆置换。血浆置换器是YT-0.5PP，YT-0.5PP/F置换器，血泵采用宁波泵厂的BP-21型泵。每次置换时间为1.5～2小时，置换量为2000 ml～3000 ml,间隔时间为2～3天。
结果
* 经血浆置换治疗后，所有病例均有不同程度的好转。3例严重的肾功能衰竭患者尿量逐渐增多，最后肾功能恢复正常，SLE得到控制。1例合并肺部感染的患者，病情得到控制。而另3例精神症状消失，癫痫样发作的患者停止抽搐，抗癫痫药物逐渐撤除。5例血浆置换治疗后免疫球蛋白均有不同程度的降低，见表1。
表1
* 血浆置换总疗程前后免疫球蛋白变化情况
例号 置换时间 IgG(g/L) IgA(g/L) IgM(g/L)
1 前/后 15.61/10.77 1.88/1.48 1.53/1.04
2 前/后 28.24/11.20 1.23/1.00 0.61/0.52
3 前/后 18.65/10.46 4.20/2.09 1.24/0.55
4 前/后 9.25/3.79 2.30/0.88 0.50/0.22
5 前/后 25.64/18.90 3.20/1.86 1.23/0.97
讨论
* 有少数SLE患者病情严重，合并症较多，不能立刻用大剂量激素冲击治疗，本组7例均属于这类病人。我们发现血浆置换有利于这类患者肾功能的恢复和SLE的控制，为进一步用免疫抑制剂治疗争取时间。在用血浆置换治疗的同时应该 加用免疫抑制剂，因为此时B细胞克隆处于快速恢复期，会再产生大量抗体，影响血浆置换的疗效。
* 膜式血浆置换方法相对简单，很少发生严重的并发症，即使一旦发生，只要及时处理，也可迅速纠正。常见的并发症：(1)低血压常开始或进行中发生，由出入不平衡所致，应熟练掌握出入量平衡，或及时补充有效血容量；(2)低钙血症：在血浆置换中出现口唇、舌、手麻木，抽搐，可能为低血钙，应对症处理；(3)感染：应严格无菌操作，置留管路不要时间太长；(4)过敏：少数病人可出现过严重过敏，对过敏体质的患者慎重。本组仅个别病例在治疗过程中发生低血压，未发生严重的感染和过敏，经处理均可以迅速纠正，未产生严重后果。鉴于一次膜式血浆置换设备比较简单，并发症也相对较少，因而在一般基层单位也可以广泛开展。......（后略) ......
附件资料：
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