钟玲--糖尿病.ppt
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参见附件(3021KB)。
糖尿病肾病的诊断与治疗
diagnosis and treatment of diabetic nephropathy
目录
流行病学资料
* 各国所报告的糖尿病肾病(DN)的患病率差异较大,介于20%~50%之间,可能与选择研究的群体差异有关。从社会自然人群中筛选和检查糖尿病病人慢性并发症的患病率可能更符合实际。
Natural history of diabetic nephropathy
Development of proteinuria and decline in GFR
1. Silent clinical phase
Hyperfiltration
Increased GFR
2. Microalbuminuria
[20 - 200ug/d]
3. Clinical nephropathy
[proteinuria > 0.5g/d]
4. Endstage renal failure
Diabetic Nephropathy
Rate of transition between stages of disease
流行病学资料
上海华山医院胡仁明等应用整群抽样的方法从25000名人群中筛查出30岁以上的2型糖尿病(T2DM)病人1037例,发现微量白蛋白尿的患病率高达52.4%,回归分析显示其与HbA1c、收缩压、体质指数密切相关。有微量白蛋白尿者颈动脉厚度明显高于无微量白蛋白尿者,提示微量白蛋白尿与大血管病变相关。
Epidemiology
Type 1 Diabetic
* 25 - 45% will develop diabetic nephropathy
* 80 - 90% with microalbuminuria will progress to overt diabetic nephropathyin 5 - 10 years
* nearly 100% with gross proteinuria will progress to ESRD in 7 - 10 yrs
Epidemiology
Type 2 Diabetic
* 50% will have microalbuminuria at the
time of presentation
* 10-20% with microalbuminuria will
progress to overt nephropathy
* minority populations have a 2 to 20-fold
higher incidence of diabetic nephropathy
糖尿病和高血压:
导致ESRD主要原因
Risk Factors for Diabetic Nephropathy
* Age, Race, Ethnicity
* History of microalbuminuria
* Hypertension
* Poor glycemic control
* Smoking
* Family history of nephropathy
* genetic abnormalities of ACE gene
发病机理
发病机理
1.血液动力学异常：血液动力学异常并导致高灌注是糖尿病肾病早期的重要特点。引起GFR增高的原因： (1)高血糖；(2)胰高血糖素和生长激素；(3)高蛋白饮食.
2.代谢因素：大量证据表明葡萄糖代谢异常是加速动脉硬化和微血管病变的独立危险因素：
* 多元醇增加:(1)细胞高渗肿胀和破坏, (2)AR活性增高使醇糖和醛糖含量增加，醛糖增多使细胞外基 质中胶原成份的非酶糖化作用增强，胶原增加；醇糖增多导致胶原水合增加，基底膜增厚, 3)引起肌醇(MI)代谢异常:PP活化→细胞内MI降解→细胞内MI减少→PI合成降低→细胞膜Na+-K+-ATP酶活性降低→细胞功能与结构异常:
* AGES形成: GBM增厚和系膜基质增加。(1)GBM胶原合成增加；(2)GBM糖化胶原蛋白的降解减少。
* 高血糖:：(1)高血糖-→前列腺素PGE2、PGI2合成增加-→肾小球毛细血管扩张-→肾脏 高灌注一→GFR升高；(2)高血压加速DN进展和功能恶化.
3.神经体液与细胞因子因素：
* 细胞因子因素：白细胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8、转化生长因子 (TGF)、肿瘤坏死因子(TNF)、血小板激活因子(PAF)、血小板衍生性生长因子(PDGF)和胰岛素样生长因子(IGF)等均能促进系膜细胞增殖及ECM分泌增加
* 神经体液：血管紧张素II及内皮素
糖尿病肾病的分期Mogensen对1型DM的DN分期
Stages of
Diabetic Nephropathy
糖尿病肾病的分期2型糖尿病。
2型DM与1型不同,高滤过发生率低、高血压出现早、发生率高、病程呈多样性，临床将2型DN分为隐性、显性及终末期DN，相当于1型DN的Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ。
糖尿病肾病的诊断
* 病史6-10年以上，出现持续性微量白蛋白尿应疑诊。如病史更长，蛋白阳性，大量蛋白尿及肾病综合征，并伴有DM的其他合并症(眼病及神经病变)，临床上除外其他肾脏病，应考虑DN。疑难病例可行肾活检，若肾小球无明显细胞增生，系膜基质弥漫增宽及GBM广泛增厚，尤其出现K-W结节，可确诊。
糖尿病肾病的诊断
* 1.尿微量白蛋白 :UAER 20-200ug/min定为微量白蛋白尿，发现时DN达Ⅲ期。UAER既作为诊断DN，又可反映大血管、微血管病变。ADA建议：1型DM：起病五年后对尿微量白蛋白进行筛查。2型DM则在诊断时进行检查，六月内3次检查中有2次以上微量尿白蛋白增多，排除其它因素和心衰、尿路感染、梗阻等则可确诊。对1型DM，青春期出现蛋白尿伴DR, 则80%为DM引起。2型DM出现蛋白尿有可能非DM引起，当出现下列情况有助于诊断：
⑴ 蛋白尿明显，但GFR相对下降不明显。
⑵ 肾功减退但肾脏体积缩小相对较晚。
⑶ 高血压难以控制,伴视网膜病变 。
⑷ 贫血出现较早时。
(5)有DN的典型病变过程：高血糖→微量→临床DN
临床上常用晨尿直接法、晨尿肌酐校正法、随机尿直接法、随机尿肌酐校正法
糖尿病肾病的诊断
2.肾小球滤过率(GFR):当糖尿病肾病早期呈高滤过时，GFR升高；当肾功能受损时，GFR下降.它基本代表肾小球滤过率.
3.Cystatin C(胱抑素 C)也是代表肾小球滤过率的一个新指标.血BUN及Cr升高表明肾小球滤过功能受损，但只有在GFR下降50%以上时，才会有血Cr增高，故血BUN、Cr不是反映肾功能受损的敏感指标 ,Scr、BuN:它的影响因素太多，DKA时Scr可假性↑，当消瘦、肌萎缩，Scr可不↑.
4.肾小管功能：尿-N-乙酸-B-氨基葡萄糖转移酶(NAG)，T-H糖蛋白、尿?2-微球蛋白检测均为早期诊断糖尿病肾病的指标
5.激发试验：在一定运动负荷下，正常人不出现蛋白尿，而早期糖尿病患者却可出现蛋白尿。在运动前后(一定的运动量及时间)观察糖尿病病人尿蛋白量和质的改变，以早期发现糖尿病肾病。
6.肾活检:DN在出现微量白蛋白尿以前,活检虽有助于诊断,但检查有一定创伤性,因此应从肾血液动力学改变着手,血液动力学异常越明显,发生临床肾脏病变越多。
糖尿病肾病的诊断(新进展)
* 肾脏血液动力学的改变对DN诊断的意义
* 夜间血压与日间血压(N/D)比值
* 尿足细胞检测
2型糖尿病合并非糖尿病肾病的鉴别诊断
对我科近2年来确诊为2型糖尿病合并非糖尿病肾病的5例患者临床、病理特点进行分析:系膜增生性肾小球肾炎2例，肾小球局灶硬化2例 乙肝相关性肾炎1例,后者同时合并有糖尿病肾病,4例采用非激素治疗:ACEI或ARB及抗血小板聚集治疗，1例好转，3例无效.糖尿病患者出现肾脏损害一般有3种情况:糖尿病肾病、非糖尿病肾病、二者兼有
* Non-diabetic glomerular disease present in 8 - 28 % of diabetic patients proceeding to renal biopsy
* All forms of glomerular disease have been identified in patients with diabetes
* Features to look for
* Early onset
* Lack of retinopathy
* Haematuria
* Early nephrotic syndrome
糖尿病肾病的治疗
* 最好的治疗是预防--五大法宝
* 饮食管理控制
* 控制血糖、血压、血脂
* 调整炎症反应、* 保护肾脏、延缓肾功恶化
* 避免肾毒性药物
* 出现尿毒症时，需要进行透析或肾移植治疗。
糖尿病肾病的治疗
* 饮食管理
糖尿病肾衰患者的治疗原则
血糖控制
靶值:空腹血糖<6mmol/L,餐后<8mmol/L,HbA1c<6.5%
措施:饮食:低糖、低脂、低钠、低蛋白、高纤维
运动:回归到正常的社会生活
药物:INS:①延缓DN进展,肾功恶化②改善营养状况 ③减轻酸中毒④减少急性并发症发生,特别是老年人DM注意低血糖发生
* 口服降糖药: ①磺脲类药物:DN病人原则上不宜用经肾排泄药物,但GFR≥50ml/min, 可选用糖适平；当GFR<30ml/min,糖适平也易产生蓄积，慎用. ②胰岛素增敏剂：①增强靶组织对INS的敏感，减轻IR,降血糖②调整炎症作用，抑制 NF-KB活性，延缓DN的进展
糖尿病肾衰患者的治疗原则
血压控制
* 靶值:尿蛋白<1.0g/dBp:130/80mmHg
尿蛋白>1.0g/LBp:125/75mmHg
* 措施:多种药物联合; JNC7高血压治疗指南将噻嗪类利尿剂、?-阻滞剂、ACEI、ARB、CCB 均列为DN的一线抗高血压药 ,临床上多以ACEI和ARB为首选药物 。ACEI,ARB可用于DN的不同时期。ACEI与ARB可逆转DN的肾小球高滤过，而不依赖血压下降，可降低或阻止DN的微量蛋白尿，对DN的临床蛋白尿期，可以延缓肾功能的进一步恶化。
*
* 43 trials in total looking at effects of ACE inhibitors or ARBs on mortality and renal outcomes in diabetic nephropathy
* 36 trials: ACE inhibitors compared with placebo
* 4 trials: ARBs compared with placebo
(IRMA, IDNT, RENAAL)
* 3 trials: ACE inhibitors compared with ARBs
对RAS系统阻断的差异：ACEI vs ARB
糖尿病肾衰患者的治疗原则
血压控制 :
ADA公布的DN治疗指南中建议：①出现白蛋白尿的1型DM，无论有无高血压，ACEI均能延缓肾病进展②出现高血压及微量白蛋白尿的2型DM患者，ACEI及ARB均能延缓大量白蛋白尿进展③出现高血压，大量白蛋白尿和肾功不全的2型DM，ARB能延缓肾病进展④ACEI及ARB任一类不能耐受时，可换用。
糖尿病肾衰患者的治疗原则
* 其主要副作用①咳嗽，缓激肽↑②血肌酐增高，用药的头2月，血清Scr可轻度上升(上幅<30%)为正常反应,勿停药,当Scr上升>30-50%,提示肾缺血,寻找原因.若诱因解除,Scr恢复正常,则可再用,原则不宜使用③血钾升高,在ESRD时更易发生.
*05年北京的全国会议的肾脏病治疗共识中要求:
①服用ACEI期密切监测Scr及血钾变化,用药头2月,每1-2周检测一次,无变化,可延长监测时间
②Scr<265umol/L时,可用ACEI,选用双通道排泄药物,并适当减量；Scr>265umol/L时,意见不一,若原来使用者,可继续使用,仍能有效延缓肾损害进展
③双侧肾A狭窄时禁用,单侧狭窄而对侧肾功能正常可用ACEI,密切随访
④脱水患者禁用.并用利尿剂应避免过度利尿脱水造成Scr升高
⑤孕妇禁用ACEI
⑥血透患者,注意透后补充或透析后服药
⑦ACEI与NAIDS并用,ACEI疗效降低、Scr↑；ACEI与EPO合用,EPO疗效↓
糖尿病肾衰患者的治疗原则
血脂控制 :
VLDL,LDL-ch↑HDL-ch↓
他汀类为首选药物,降脂外,还可有抗炎和免疫调节作用.治疗目标值:Tc<4.5mmol/L,LDL-ch<2.6mmol/L,HDLch>1.17mmol/L,TG<1.5mmol/L,当总胆固醇低于3.6mmol/L时应减量或停用。
糖尿病肾衰患者的治疗原则
调整炎症反应:
(1)胰岛素增敏剂：......（后略) ......
糖尿病肾病的诊断与治疗
diagnosis and treatment of diabetic nephropathy
目录
流行病学资料
* 各国所报告的糖尿病肾病(DN)的患病率差异较大,介于20%~50%之间,可能与选择研究的群体差异有关。从社会自然人群中筛选和检查糖尿病病人慢性并发症的患病率可能更符合实际。
Natural history of diabetic nephropathy
Development of proteinuria and decline in GFR
1. Silent clinical phase
Hyperfiltration
Increased GFR
2. Microalbuminuria
[20 - 200ug/d]
3. Clinical nephropathy
[proteinuria > 0.5g/d]
4. Endstage renal failure
Diabetic Nephropathy
Rate of transition between stages of disease
流行病学资料
上海华山医院胡仁明等应用整群抽样的方法从25000名人群中筛查出30岁以上的2型糖尿病(T2DM)病人1037例,发现微量白蛋白尿的患病率高达52.4%,回归分析显示其与HbA1c、收缩压、体质指数密切相关。有微量白蛋白尿者颈动脉厚度明显高于无微量白蛋白尿者,提示微量白蛋白尿与大血管病变相关。
Epidemiology
Type 1 Diabetic
* 25 - 45% will develop diabetic nephropathy
* 80 - 90% with microalbuminuria will progress to overt diabetic nephropathyin 5 - 10 years
* nearly 100% with gross proteinuria will progress to ESRD in 7 - 10 yrs
Epidemiology
Type 2 Diabetic
* 50% will have microalbuminuria at the
time of presentation
* 10-20% with microalbuminuria will
progress to overt nephropathy
* minority populations have a 2 to 20-fold
higher incidence of diabetic nephropathy
糖尿病和高血压:
导致ESRD主要原因
Risk Factors for Diabetic Nephropathy
* Age, Race, Ethnicity
* History of microalbuminuria
* Hypertension
* Poor glycemic control
* Smoking
* Family history of nephropathy
* genetic abnormalities of ACE gene
发病机理
发病机理
1.血液动力学异常：血液动力学异常并导致高灌注是糖尿病肾病早期的重要特点。引起GFR增高的原因： (1)高血糖；(2)胰高血糖素和生长激素；(3)高蛋白饮食.
2.代谢因素：大量证据表明葡萄糖代谢异常是加速动脉硬化和微血管病变的独立危险因素：
* 多元醇增加:(1)细胞高渗肿胀和破坏, (2)AR活性增高使醇糖和醛糖含量增加，醛糖增多使细胞外基 质中胶原成份的非酶糖化作用增强，胶原增加；醇糖增多导致胶原水合增加，基底膜增厚, 3)引起肌醇(MI)代谢异常:PP活化→细胞内MI降解→细胞内MI减少→PI合成降低→细胞膜Na+-K+-ATP酶活性降低→细胞功能与结构异常:
* AGES形成: GBM增厚和系膜基质增加。(1)GBM胶原合成增加；(2)GBM糖化胶原蛋白的降解减少。
* 高血糖:：(1)高血糖-→前列腺素PGE2、PGI2合成增加-→肾小球毛细血管扩张-→肾脏 高灌注一→GFR升高；(2)高血压加速DN进展和功能恶化.
3.神经体液与细胞因子因素：
* 细胞因子因素：白细胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8、转化生长因子 (TGF)、肿瘤坏死因子(TNF)、血小板激活因子(PAF)、血小板衍生性生长因子(PDGF)和胰岛素样生长因子(IGF)等均能促进系膜细胞增殖及ECM分泌增加
* 神经体液：血管紧张素II及内皮素
糖尿病肾病的分期Mogensen对1型DM的DN分期
Stages of
Diabetic Nephropathy
糖尿病肾病的分期2型糖尿病。
2型DM与1型不同,高滤过发生率低、高血压出现早、发生率高、病程呈多样性，临床将2型DN分为隐性、显性及终末期DN，相当于1型DN的Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ。
糖尿病肾病的诊断
* 病史6-10年以上，出现持续性微量白蛋白尿应疑诊。如病史更长，蛋白阳性，大量蛋白尿及肾病综合征，并伴有DM的其他合并症(眼病及神经病变)，临床上除外其他肾脏病，应考虑DN。疑难病例可行肾活检，若肾小球无明显细胞增生，系膜基质弥漫增宽及GBM广泛增厚，尤其出现K-W结节，可确诊。
糖尿病肾病的诊断
* 1.尿微量白蛋白 :UAER 20-200ug/min定为微量白蛋白尿，发现时DN达Ⅲ期。UAER既作为诊断DN，又可反映大血管、微血管病变。ADA建议：1型DM：起病五年后对尿微量白蛋白进行筛查。2型DM则在诊断时进行检查，六月内3次检查中有2次以上微量尿白蛋白增多，排除其它因素和心衰、尿路感染、梗阻等则可确诊。对1型DM，青春期出现蛋白尿伴DR, 则80%为DM引起。2型DM出现蛋白尿有可能非DM引起，当出现下列情况有助于诊断：
⑴ 蛋白尿明显，但GFR相对下降不明显。
⑵ 肾功减退但肾脏体积缩小相对较晚。
⑶ 高血压难以控制,伴视网膜病变 。
⑷ 贫血出现较早时。
(5)有DN的典型病变过程：高血糖→微量→临床DN
临床上常用晨尿直接法、晨尿肌酐校正法、随机尿直接法、随机尿肌酐校正法
糖尿病肾病的诊断
2.肾小球滤过率(GFR):当糖尿病肾病早期呈高滤过时，GFR升高；当肾功能受损时，GFR下降.它基本代表肾小球滤过率.
3.Cystatin C(胱抑素 C)也是代表肾小球滤过率的一个新指标.血BUN及Cr升高表明肾小球滤过功能受损，但只有在GFR下降50%以上时，才会有血Cr增高，故血BUN、Cr不是反映肾功能受损的敏感指标 ,Scr、BuN:它的影响因素太多，DKA时Scr可假性↑，当消瘦、肌萎缩，Scr可不↑.
4.肾小管功能：尿-N-乙酸-B-氨基葡萄糖转移酶(NAG)，T-H糖蛋白、尿?2-微球蛋白检测均为早期诊断糖尿病肾病的指标
5.激发试验：在一定运动负荷下，正常人不出现蛋白尿，而早期糖尿病患者却可出现蛋白尿。在运动前后(一定的运动量及时间)观察糖尿病病人尿蛋白量和质的改变，以早期发现糖尿病肾病。
6.肾活检:DN在出现微量白蛋白尿以前,活检虽有助于诊断,但检查有一定创伤性,因此应从肾血液动力学改变着手,血液动力学异常越明显,发生临床肾脏病变越多。
糖尿病肾病的诊断(新进展)
* 肾脏血液动力学的改变对DN诊断的意义
* 夜间血压与日间血压(N/D)比值
* 尿足细胞检测
2型糖尿病合并非糖尿病肾病的鉴别诊断
对我科近2年来确诊为2型糖尿病合并非糖尿病肾病的5例患者临床、病理特点进行分析:系膜增生性肾小球肾炎2例，肾小球局灶硬化2例 乙肝相关性肾炎1例,后者同时合并有糖尿病肾病,4例采用非激素治疗:ACEI或ARB及抗血小板聚集治疗，1例好转，3例无效.糖尿病患者出现肾脏损害一般有3种情况:糖尿病肾病、非糖尿病肾病、二者兼有
* Non-diabetic glomerular disease present in 8 - 28 % of diabetic patients proceeding to renal biopsy
* All forms of glomerular disease have been identified in patients with diabetes
* Features to look for
* Early onset
* Lack of retinopathy
* Haematuria
* Early nephrotic syndrome
糖尿病肾病的治疗
* 最好的治疗是预防--五大法宝
* 饮食管理控制
* 控制血糖、血压、血脂
* 调整炎症反应、* 保护肾脏、延缓肾功恶化
* 避免肾毒性药物
* 出现尿毒症时，需要进行透析或肾移植治疗。
糖尿病肾病的治疗
* 饮食管理
糖尿病肾衰患者的治疗原则
血糖控制
靶值:空腹血糖<6mmol/L,餐后<8mmol/L,HbA1c<6.5%
措施:饮食:低糖、低脂、低钠、低蛋白、高纤维
运动:回归到正常的社会生活
药物:INS:①延缓DN进展,肾功恶化②改善营养状况 ③减轻酸中毒④减少急性并发症发生,特别是老年人DM注意低血糖发生
* 口服降糖药: ①磺脲类药物:DN病人原则上不宜用经肾排泄药物,但GFR≥50ml/min, 可选用糖适平；当GFR<30ml/min,糖适平也易产生蓄积，慎用. ②胰岛素增敏剂：①增强靶组织对INS的敏感，减轻IR,降血糖②调整炎症作用，抑制 NF-KB活性，延缓DN的进展
糖尿病肾衰患者的治疗原则
血压控制
* 靶值:尿蛋白<1.0g/dBp:130/80mmHg
尿蛋白>1.0g/LBp:125/75mmHg
* 措施:多种药物联合; JNC7高血压治疗指南将噻嗪类利尿剂、?-阻滞剂、ACEI、ARB、CCB 均列为DN的一线抗高血压药 ,临床上多以ACEI和ARB为首选药物 。ACEI,ARB可用于DN的不同时期。ACEI与ARB可逆转DN的肾小球高滤过，而不依赖血压下降，可降低或阻止DN的微量蛋白尿，对DN的临床蛋白尿期，可以延缓肾功能的进一步恶化。
*
* 43 trials in total looking at effects of ACE inhibitors or ARBs on mortality and renal outcomes in diabetic nephropathy
* 36 trials: ACE inhibitors compared with placebo
* 4 trials: ARBs compared with placebo
(IRMA, IDNT, RENAAL)
* 3 trials: ACE inhibitors compared with ARBs
对RAS系统阻断的差异：ACEI vs ARB
糖尿病肾衰患者的治疗原则
血压控制 :
ADA公布的DN治疗指南中建议：①出现白蛋白尿的1型DM，无论有无高血压，ACEI均能延缓肾病进展②出现高血压及微量白蛋白尿的2型DM患者，ACEI及ARB均能延缓大量白蛋白尿进展③出现高血压，大量白蛋白尿和肾功不全的2型DM，ARB能延缓肾病进展④ACEI及ARB任一类不能耐受时，可换用。
糖尿病肾衰患者的治疗原则
* 其主要副作用①咳嗽，缓激肽↑②血肌酐增高，用药的头2月，血清Scr可轻度上升(上幅<30%)为正常反应,勿停药,当Scr上升>30-50%,提示肾缺血,寻找原因.若诱因解除,Scr恢复正常,则可再用,原则不宜使用③血钾升高,在ESRD时更易发生.
*05年北京的全国会议的肾脏病治疗共识中要求:
①服用ACEI期密切监测Scr及血钾变化,用药头2月,每1-2周检测一次,无变化,可延长监测时间
②Scr<265umol/L时,可用ACEI,选用双通道排泄药物,并适当减量；Scr>265umol/L时,意见不一,若原来使用者,可继续使用,仍能有效延缓肾损害进展
③双侧肾A狭窄时禁用,单侧狭窄而对侧肾功能正常可用ACEI,密切随访
④脱水患者禁用.并用利尿剂应避免过度利尿脱水造成Scr升高
⑤孕妇禁用ACEI
⑥血透患者,注意透后补充或透析后服药
⑦ACEI与NAIDS并用,ACEI疗效降低、Scr↑；ACEI与EPO合用,EPO疗效↓
糖尿病肾衰患者的治疗原则
血脂控制 :
VLDL,LDL-ch↑HDL-ch↓
他汀类为首选药物,降脂外,还可有抗炎和免疫调节作用.治疗目标值:Tc<4.5mmol/L,LDL-ch<2.6mmol/L,HDLch>1.17mmol/L,TG<1.5mmol/L,当总胆固醇低于3.6mmol/L时应减量或停用。
糖尿病肾衰患者的治疗原则
调整炎症反应:
(1)胰岛素增敏剂：......（后略) ......
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