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肿瘤的多学科综合治疗
吴一龙
2001.3.22
肿瘤的多学科综合治疗
术语:
? 综合治疗(Synthetic Therapy)
? 多手段治疗(Multimodality Therapy)
? 肿瘤多学科综合治疗(Multidisciplinary Synthetic Therapy)
肿瘤的多学科综合治疗
根据病人的身心状况、肿瘤的具体部位、病理类型、侵犯范围(病期)和发展趋向，结合细胞分子生物学的改变，有计划地、合理地应用现有的多学科各种有效治疗手段，以最适当的经济费用取得最好的治疗效果，同时最大限度地改善病人的生活质量。
不同治疗方法在肿瘤学中的地位
? 外科手术和放射治疗都为局部治疗的方法治疗的重点自然放在局部上，也即是控制局部生长和局部扩散特别是淋巴结的转移上。
? 药物治疗属于全身效应的方法。着眼点在恶性肿瘤的扩散和转移上。对肿瘤治疗的观点为细胞指数杀灭的观点，故强调了多疗程、足剂量的用药方法。
不同治疗方法在肿瘤学中的地位
肿瘤的生物治疗:
免疫调节剂、细胞因子、过继性免疫疗法、单克隆抗体和特异性主动免疫治疗为五大支柱。
生物治疗的治疗效应并不强求对肿瘤的完全杀灭，只要宿主与肿瘤之间形成了平衡，肿瘤不能继续发展便达到了效应。
目前肿瘤治疗上的几个特点
? 在一段时间内，对局限性实体瘤仍然必须采纳以外科手术为主的治疗方法。
? 放射治疗对局部肿瘤的效应则为单位剂量的细胞指数杀灭.
? 肿瘤化学治疗，在治疗局部性病灶上，化疗有其不足的地方。但扮演着越来越重要的角色。
? 肿瘤生物治疗， "理论的巨人、效果的矮子"
局部与全身并重的原则
? 乳腺癌的治疗：
- 局部治疗： 手术；缩小手术的基础
- 全身治疗：化疗或内分泌治疗
? 恶性淋巴瘤的治疗：
- 全身治疗为主
- 局部治疗：放射治疗或手术治疗
单一治疗方法疗效的比较
肿瘤 外科 放 射 治 疗化 学 治 疗
(5年生存率%)(5年生存率%)(缓 解 期)
支气管肿瘤 22.9~47.3 5 ~ 10 4~8月
食管贲门癌 24 ~ 444.3~16.87~9月
胃癌 30 ~ 50 辅助性 3~6月
肝癌 15 ~ 45 辅助性 12月
大肠癌 40 ~ 68 直肠癌5-10 辅助性
乳腺癌 64 ~ 8110~378~12月
宫颈癌Ⅰ~Ⅱ期 68.7~96.5 68.2~88.2 辅助性
鼻咽癌无42.5~49.5辅助性
恶性肿瘤多学科综合治疗的基本原则
? 多学科综合治疗方案的最终判定指标
- 必须是能够延长病人的无瘤生存期和总的生存期
- 必须是有尽量少的近远期毒副作用，- 必须是能够提高病人的生存质量，- 也必须是符合成本效益的原则。
局部与全身并重的原则
在设计恶性肿瘤的治疗方案时，在以处理局部肿瘤为主的方案中，应兼顾到全身治疗的方法，而在以全身治疗为主时，辅以局部治疗，往往能收到事半功倍的效果。
局部与全身并重的原则
非小细胞肺癌的不完全性切除
例数 5-年生存率 P值
单纯手术 11817.4 0.0094
术后化疗23 12.4 0.0158
术后放疗78 20.0 0.0262
术后放化疗25 50.4
分期治疗的原则
? UICC的TNM分类法
- T: 原发肿瘤
- N：局部淋巴结
- M: 远处转移
? 肺癌：T1N0M0, T2N0M0 =Ⅰ期
T1N1M0, T2N1M0, T3N0M0 =Ⅱ期
分期治疗的原则
? 恶性肿瘤综合治疗方案设计和对照比较治疗效果的基础
? 同一恶性肿瘤不同的TNM和不同的分期，有不同的综合治疗方案。
? 分期的多样性决定了综合治疗方案的多样化。
分期治疗的原则
? 非小细胞肺癌的分期治疗
- Ⅰ- Ⅱ期：手术治疗
- ⅢA 期： 以手术为主的综合治疗
- ⅢB 期： 以非手术为主的综合治疗
- Ⅳ期： 以化疗为主的治疗
个体化治疗的原则
具体的多学科综合治疗方案的设计
? 病人的预期寿命
? 治疗耐受性
? 期望的生活质量
? 病人自己的愿望
? 肿瘤的异质性
个体化治疗的原则
? 癌症病人的预期寿命可由年龄、功能状态和伴随病来估计；
? 治疗的耐受性可由功能状态、伴随病情况、活动能力和社会支持的有效性来预测；
? 生存质量是针对特定癌肿用若干手段加以测量的；
? 个人愿望则由病人自身来表达，当表达有障碍则由病人的家属或其他受委托的人来解释
治疗前的评价体系
? 年龄: 大部份人的生理年龄和心理年龄的改变发生在70到75岁之间
? 伴随病: Charlson水平和累积疾病等级水平
- 冠心病、高血压、糖尿病的严重性
治疗前的评价体系
? 活动能力:
-基本的日常生活能力，如洗澡、穿衣、上厕所、自理、进食和走动。
- 日常器械生活能力，如购物、驾车或使用交通工具、使用电话、家务、服药、理财。
- 高级活动能力，如社交、工作等。
生存率与生活质量并重的原则
? 病人的预期寿命是否因癌症的治疗而得到延长？
? 病人的生活质量是否因癌症治疗而得到改善？
? 病人生活的依赖性是否因癌症治疗而得到改变？
成本与效果并重的原则
? 成本最低原则：假设有多种治疗模式，其临床效果基本是一样的，那么，首选的是经济费用最低的方案。
? 成本效果原则：其基本含义是单位时间内付出的成本应获得一定量的健康效果。
? 成本效用原则：在成本同样的情况下，选择在预算内能达到最大质量调整生存年的治疗模式。
? 成本效益原则：用货币为单位进行计算，效益大的首选。
中西医并重的原则
中医药的最大长处是在协助肿瘤患者的康复上，中医的辩证施治对减少化疗和放疗的副作用均有相当的治疗作用，这对巩固和加强肿瘤的治疗效果，延长患者的生命和保证生存质量是相当需要的。
恶性肿瘤多学科综合治疗的生物学基础
生物学指标的可靠性：
? levelⅠ：结论来自meta分析或大宗的、统计学有高度显著性意义的、以评价生物学指标作用为目的的同期对照研究。
?levelⅡ：结论来自为验证治疗方法而设计的前瞻性临床试验，其中生物学指标被列为第二位的研究对象
恶性肿瘤多学科综合治疗的生物学基础
? level Ⅲ：研究结论来自于大宗的回顾性分析(每个亚组病例数不少于200例)或结论是用多变量分析的。
? level Ⅳ：结论来自于小样本或没有进行多变量分析的材料。
? level Ⅴ：见于小样本、回顾性和没有同临床结果相联系的研究。
恶性肿瘤多学科综合治疗的生物学基础
? 肿瘤标记物
- AFP、HCG、CEA、ER、PR
- CA系列(CA19-9、CA15-3、CA125等)、DNA指数、S时相比率、Ki-67、PCNA、组织蛋白酶D等。
? 癌基因和抑癌基因
- p53、ras、erbB、生长因子家族、MDR1/gp170
? 分子分期
恶性肿瘤多学科综合治疗的模式
? 序贯疗法(Sequential Therapy)
? 同时疗法(Concurrent Therapy)
? 交替疗法(Alternating Therapy)
? 新辅助治疗(Neoadjuvant therapy)
? 术后辅助性放、化疗(Adjuvant Chemotherapy or Radiotherapy)
临床研究
? 发现更好的治疗方法
? 发现治疗手段(药物、方法)毒性和副作用
? 寻找更好的病人照顾计划
? 研究疾病的生物学本质
获得证据：临床随机对照研究
? 对具体临床问题的探讨
? 避免研究者与其他的误差
- 目的明确
- 严密的设计
? 入组标准与退出标准
? 伦理学的考虑
- 评价标准
临床随机对照研究
? 评价标准：
- 金标准：
? 生存期、死亡率、并发症率
- 中间指标：
? 血清学指标、免疫学指标
术后放射治疗的系统评估--PORT META研究组，THELANCET1998；352：257-263
? 资料来源：
- 9个随机研究，2128例
? 比较：
- 术后放疗对单纯手术
? 结果：
- 术后放疗相对死亡危险增加21%
- 2年生存率下降7%(55% 48%)
术后放射治疗的系统评估--PORT META研究组，THELANCET1998；352：257-263
? 结果：
- 危险最大在N0，N1的Ⅰ、Ⅱ期病人
- N2的Ⅲ期病人结论不清楚
问题的提出--
乳腺癌术后放射治疗的价值
? 一般观点: 术后放疗减少局部复发率，但不能提高生存率。---EBCTCG
? 对接受保守治疗的乳腺癌病人，内乳淋巴结链放疗并无好处。----Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;44:997
乳腺癌术后放疗的系统研究
? PMRT可使局部复发率减少2/3;
综合全世界所有PMRT，生存率略有提高，但无统计学意义;
最近2项随机研究，生存率中度改善，尤其在早期者(LN<3, T<5CM).---Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999,44:989
问题的提出--
转移性或高危原发性乳腺癌强化治疗的价值
? 80年代中期开始的治疗方法：
- 用较标准化疗量达5-30倍的剂量加干细胞或骨髓移植
? 高危概念：〉10个以上的LN转移
有关乳腺癌强化治疗的研究
? 783例高危原发性乳腺癌患者，三年生存率：HDC/BMT(68%)：对照组(64%)---美国癌症和白血病合作研究B组
? 553例转移性乳腺癌，三年生存率：HDC/干细胞(32%)：CMF(38%)----ECOG
? 高危原发性，HDC/BMT未产生生存的有益效应----斯堪的纳维亚研究组
? HDC/BMT复发间期较长，生存率未提高----法国研究组
综合治疗方案的设计，必须考虑到恶性肿瘤治疗失败的原因
恶性肿瘤治疗失败的三个原因：
局部治疗不彻底及局部复发；
远处转移；
机体免疫功能降低。
根据肿瘤细胞生物学规律设计各种手段的使用顺序
如果重点在于减少局部复发与局部淋巴结转移，则引流区及瘤床的放射治疗不可少。如果肿瘤为容易扩散转移的病理类型，分化程度差或是侵犯血管，属于有远处转移倾向的，则手术前后辅助治疗手段的使用必须针对减少转移这一目的。另外，如何重视调动和保护机体的抗病能力，则是综合治疗方案自始至终需贯彻的基本原则
常见人类癌症的播散模型
癌肿 血道转移 淋巴道转移局部浸润
腺癌
乳腺43 2
子宫内膜121
卵巢234
胃44 3
胰腺443
说明：0：从不发生; 1：<15%;2：15-30%;3：>30%;4：>50%.
常见人类癌症的播散模型
癌肿 血道转移 淋巴道转移局部浸润......（后略) ......
肿瘤的多学科综合治疗
吴一龙
2001.3.22
肿瘤的多学科综合治疗
术语:
? 综合治疗(Synthetic Therapy)
? 多手段治疗(Multimodality Therapy)
? 肿瘤多学科综合治疗(Multidisciplinary Synthetic Therapy)
肿瘤的多学科综合治疗
根据病人的身心状况、肿瘤的具体部位、病理类型、侵犯范围(病期)和发展趋向，结合细胞分子生物学的改变，有计划地、合理地应用现有的多学科各种有效治疗手段，以最适当的经济费用取得最好的治疗效果，同时最大限度地改善病人的生活质量。
不同治疗方法在肿瘤学中的地位
? 外科手术和放射治疗都为局部治疗的方法治疗的重点自然放在局部上，也即是控制局部生长和局部扩散特别是淋巴结的转移上。
? 药物治疗属于全身效应的方法。着眼点在恶性肿瘤的扩散和转移上。对肿瘤治疗的观点为细胞指数杀灭的观点，故强调了多疗程、足剂量的用药方法。
不同治疗方法在肿瘤学中的地位
肿瘤的生物治疗:
免疫调节剂、细胞因子、过继性免疫疗法、单克隆抗体和特异性主动免疫治疗为五大支柱。
生物治疗的治疗效应并不强求对肿瘤的完全杀灭，只要宿主与肿瘤之间形成了平衡，肿瘤不能继续发展便达到了效应。
目前肿瘤治疗上的几个特点
? 在一段时间内，对局限性实体瘤仍然必须采纳以外科手术为主的治疗方法。
? 放射治疗对局部肿瘤的效应则为单位剂量的细胞指数杀灭.
? 肿瘤化学治疗，在治疗局部性病灶上，化疗有其不足的地方。但扮演着越来越重要的角色。
? 肿瘤生物治疗， "理论的巨人、效果的矮子"
局部与全身并重的原则
? 乳腺癌的治疗：
- 局部治疗： 手术；缩小手术的基础
- 全身治疗：化疗或内分泌治疗
? 恶性淋巴瘤的治疗：
- 全身治疗为主
- 局部治疗：放射治疗或手术治疗
单一治疗方法疗效的比较
肿瘤 外科 放 射 治 疗化 学 治 疗
(5年生存率%)(5年生存率%)(缓 解 期)
支气管肿瘤 22.9~47.3 5 ~ 10 4~8月
食管贲门癌 24 ~ 444.3~16.87~9月
胃癌 30 ~ 50 辅助性 3~6月
肝癌 15 ~ 45 辅助性 12月
大肠癌 40 ~ 68 直肠癌5-10 辅助性
乳腺癌 64 ~ 8110~378~12月
宫颈癌Ⅰ~Ⅱ期 68.7~96.5 68.2~88.2 辅助性
鼻咽癌无42.5~49.5辅助性
恶性肿瘤多学科综合治疗的基本原则
? 多学科综合治疗方案的最终判定指标
- 必须是能够延长病人的无瘤生存期和总的生存期
- 必须是有尽量少的近远期毒副作用，- 必须是能够提高病人的生存质量，- 也必须是符合成本效益的原则。
局部与全身并重的原则
在设计恶性肿瘤的治疗方案时，在以处理局部肿瘤为主的方案中，应兼顾到全身治疗的方法，而在以全身治疗为主时，辅以局部治疗，往往能收到事半功倍的效果。
局部与全身并重的原则
非小细胞肺癌的不完全性切除
例数 5-年生存率 P值
单纯手术 11817.4 0.0094
术后化疗23 12.4 0.0158
术后放疗78 20.0 0.0262
术后放化疗25 50.4
分期治疗的原则
? UICC的TNM分类法
- T: 原发肿瘤
- N：局部淋巴结
- M: 远处转移
? 肺癌：T1N0M0, T2N0M0 =Ⅰ期
T1N1M0, T2N1M0, T3N0M0 =Ⅱ期
分期治疗的原则
? 恶性肿瘤综合治疗方案设计和对照比较治疗效果的基础
? 同一恶性肿瘤不同的TNM和不同的分期，有不同的综合治疗方案。
? 分期的多样性决定了综合治疗方案的多样化。
分期治疗的原则
? 非小细胞肺癌的分期治疗
- Ⅰ- Ⅱ期：手术治疗
- ⅢA 期： 以手术为主的综合治疗
- ⅢB 期： 以非手术为主的综合治疗
- Ⅳ期： 以化疗为主的治疗
个体化治疗的原则
具体的多学科综合治疗方案的设计
? 病人的预期寿命
? 治疗耐受性
? 期望的生活质量
? 病人自己的愿望
? 肿瘤的异质性
个体化治疗的原则
? 癌症病人的预期寿命可由年龄、功能状态和伴随病来估计；
? 治疗的耐受性可由功能状态、伴随病情况、活动能力和社会支持的有效性来预测；
? 生存质量是针对特定癌肿用若干手段加以测量的；
? 个人愿望则由病人自身来表达，当表达有障碍则由病人的家属或其他受委托的人来解释
治疗前的评价体系
? 年龄: 大部份人的生理年龄和心理年龄的改变发生在70到75岁之间
? 伴随病: Charlson水平和累积疾病等级水平
- 冠心病、高血压、糖尿病的严重性
治疗前的评价体系
? 活动能力:
-基本的日常生活能力，如洗澡、穿衣、上厕所、自理、进食和走动。
- 日常器械生活能力，如购物、驾车或使用交通工具、使用电话、家务、服药、理财。
- 高级活动能力，如社交、工作等。
生存率与生活质量并重的原则
? 病人的预期寿命是否因癌症的治疗而得到延长？
? 病人的生活质量是否因癌症治疗而得到改善？
? 病人生活的依赖性是否因癌症治疗而得到改变？
成本与效果并重的原则
? 成本最低原则：假设有多种治疗模式，其临床效果基本是一样的，那么，首选的是经济费用最低的方案。
? 成本效果原则：其基本含义是单位时间内付出的成本应获得一定量的健康效果。
? 成本效用原则：在成本同样的情况下，选择在预算内能达到最大质量调整生存年的治疗模式。
? 成本效益原则：用货币为单位进行计算，效益大的首选。
中西医并重的原则
中医药的最大长处是在协助肿瘤患者的康复上，中医的辩证施治对减少化疗和放疗的副作用均有相当的治疗作用，这对巩固和加强肿瘤的治疗效果，延长患者的生命和保证生存质量是相当需要的。
恶性肿瘤多学科综合治疗的生物学基础
生物学指标的可靠性：
? levelⅠ：结论来自meta分析或大宗的、统计学有高度显著性意义的、以评价生物学指标作用为目的的同期对照研究。
?levelⅡ：结论来自为验证治疗方法而设计的前瞻性临床试验，其中生物学指标被列为第二位的研究对象
恶性肿瘤多学科综合治疗的生物学基础
? level Ⅲ：研究结论来自于大宗的回顾性分析(每个亚组病例数不少于200例)或结论是用多变量分析的。
? level Ⅳ：结论来自于小样本或没有进行多变量分析的材料。
? level Ⅴ：见于小样本、回顾性和没有同临床结果相联系的研究。
恶性肿瘤多学科综合治疗的生物学基础
? 肿瘤标记物
- AFP、HCG、CEA、ER、PR
- CA系列(CA19-9、CA15-3、CA125等)、DNA指数、S时相比率、Ki-67、PCNA、组织蛋白酶D等。
? 癌基因和抑癌基因
- p53、ras、erbB、生长因子家族、MDR1/gp170
? 分子分期
恶性肿瘤多学科综合治疗的模式
? 序贯疗法(Sequential Therapy)
? 同时疗法(Concurrent Therapy)
? 交替疗法(Alternating Therapy)
? 新辅助治疗(Neoadjuvant therapy)
? 术后辅助性放、化疗(Adjuvant Chemotherapy or Radiotherapy)
临床研究
? 发现更好的治疗方法
? 发现治疗手段(药物、方法)毒性和副作用
? 寻找更好的病人照顾计划
? 研究疾病的生物学本质
获得证据：临床随机对照研究
? 对具体临床问题的探讨
? 避免研究者与其他的误差
- 目的明确
- 严密的设计
? 入组标准与退出标准
? 伦理学的考虑
- 评价标准
临床随机对照研究
? 评价标准：
- 金标准：
? 生存期、死亡率、并发症率
- 中间指标：
? 血清学指标、免疫学指标
术后放射治疗的系统评估--PORT META研究组，THELANCET1998；352：257-263
? 资料来源：
- 9个随机研究，2128例
? 比较：
- 术后放疗对单纯手术
? 结果：
- 术后放疗相对死亡危险增加21%
- 2年生存率下降7%(55% 48%)
术后放射治疗的系统评估--PORT META研究组，THELANCET1998；352：257-263
? 结果：
- 危险最大在N0，N1的Ⅰ、Ⅱ期病人
- N2的Ⅲ期病人结论不清楚
问题的提出--
乳腺癌术后放射治疗的价值
? 一般观点: 术后放疗减少局部复发率，但不能提高生存率。---EBCTCG
? 对接受保守治疗的乳腺癌病人，内乳淋巴结链放疗并无好处。----Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;44:997
乳腺癌术后放疗的系统研究
? PMRT可使局部复发率减少2/3;
综合全世界所有PMRT，生存率略有提高，但无统计学意义;
最近2项随机研究，生存率中度改善，尤其在早期者(LN<3, T<5CM).---Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999,44:989
问题的提出--
转移性或高危原发性乳腺癌强化治疗的价值
? 80年代中期开始的治疗方法：
- 用较标准化疗量达5-30倍的剂量加干细胞或骨髓移植
? 高危概念：〉10个以上的LN转移
有关乳腺癌强化治疗的研究
? 783例高危原发性乳腺癌患者，三年生存率：HDC/BMT(68%)：对照组(64%)---美国癌症和白血病合作研究B组
? 553例转移性乳腺癌，三年生存率：HDC/干细胞(32%)：CMF(38%)----ECOG
? 高危原发性，HDC/BMT未产生生存的有益效应----斯堪的纳维亚研究组
? HDC/BMT复发间期较长，生存率未提高----法国研究组
综合治疗方案的设计，必须考虑到恶性肿瘤治疗失败的原因
恶性肿瘤治疗失败的三个原因：
局部治疗不彻底及局部复发；
远处转移；
机体免疫功能降低。
根据肿瘤细胞生物学规律设计各种手段的使用顺序
如果重点在于减少局部复发与局部淋巴结转移，则引流区及瘤床的放射治疗不可少。如果肿瘤为容易扩散转移的病理类型，分化程度差或是侵犯血管，属于有远处转移倾向的，则手术前后辅助治疗手段的使用必须针对减少转移这一目的。另外，如何重视调动和保护机体的抗病能力，则是综合治疗方案自始至终需贯彻的基本原则
常见人类癌症的播散模型
癌肿 血道转移 淋巴道转移局部浸润
腺癌
乳腺43 2
子宫内膜121
卵巢234
胃44 3
胰腺443
说明：0：从不发生; 1：<15%;2：15-30%;3：>30%;4：>50%.
常见人类癌症的播散模型
癌肿 血道转移 淋巴道转移局部浸润......（后略) ......
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