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编号:10942
思瑞康的临床药理_从氯丙嗪到思瑞康.ppt
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    思瑞康的临床药理：

    从氯丙嗪到思瑞康

    武汉大学人民医院

    王高华

    精神分裂症的治疗里程

    * 1896年克雷丕林开创了精神分裂的研究

    * 1911年布鲁勒命名"精神分裂症"

    * 20世纪初施奈德建立精神分裂症的一级症状分类

    * 1938年Cerletti使用胰岛素昏迷来控制症状

    * 1949年Moniz利用脑叶白质切除术，获诺贝尔奖

    * 1952年氯丙嗪被Delay等首次应用于临床

    * 1957年合成氟哌啶醇

    * 1960年氯氮平合成，但不久由于粒缺而被冷落

    * 1993年利培酮上市

    * 1996年奥氮平上市

    * 1998年奎硫平上市

    * 2002年11月阿立哌唑上市

    精神疾病药物治疗的两次革命

    * 二十世纪六十年代

    典型抗精神病药物

    * 二十世纪九十年代

    非典型(新型)抗精神病药物

    典型抗精神病药的局限性

    * 仅能控制2/3病人的阳性症状

    * 对阴性症状和认知症状作用很少

    * 过度镇静

    * EPS

    * 僵住反应

    * 抗胆碱能作用(便秘，视物模糊)

    * 治疗依从性差

    抗精神病药物的副作用

    新型抗精神病药物

    * 5-羟色胺与多巴胺拮抗剂(serotonic dopamine antagonists，SDA)，同时拮抗DA与5-HT作用而产生抗精神病药效的新型抗精神病药物：

    * 利培酮(risperidone)、齐哌西酮(ziprasidone)、舍吲哚(sertindole)。

    * 多受体作用拮抗剂：

    * 氯氮平、奥氮平(olanzapine)，奎硫平(quetiapine)等。

    * 选择性D2/D3拮抗剂：

    * 阿米舒必利(amisulpride)

    解释非典型抗精神病药物

    "非典型" 的假说

    神经生化的基础知识

    * 神经递质的基本概念及其特点

    * 递质受体的基本概念及其特点

    * 受体配基的基本概念：与受体作特异性结合的相应物质，神经递质、激素、药物、抗原等

    * 递质和受体的相互关系

    非酶反应：钥匙和锁的对应关系

    酶促反应：递质和受体结合物激活腺苷环化酶

    加速ATPCAMP充当第二信使

    精神分裂症生化基础

    精神分裂症生化基础：DA受体

    * D1：大脑皮层，与[3H]螺旋哌丁苯亲和力低

    * D2：纹状体、边缘系统，与[3H]螺旋哌丁苯亲和力高，有两种等位基因型D2a和D2b

    * D3：伏隔核、尾核、壳核少量存在

    * D4：与非典型抗精神病药亲和力高

    * D5：分布于海马、丘脑

    精神分裂症生化基础：DA通路

    (1)黑质纹状体通路

    黑质致密区(A9)尾核壳核苍白球

    与纹状体局部Ach神经元回路关系

    密切

    DA-Ach动态平衡关系，调节全身肌

    肉紧张度

    精神分裂症生化基础：DA通路

    (2)中脑 边缘叶通路

    中脑背盖区(A10)：嗅脑、嗅球、嗅结节、隔区、伏隔核、杏仁核

    D2受体密集：抗精神病的主要作用机制

    精神分裂症生化基础：DA通路

    (3)结节漏斗系统

    弓状核(A12)漏斗、正中隆起、垂体柄、垂体后叶

    DA抑制催乳素分泌

    DA受体被阻滞催乳素分泌增加

    精神分裂症生化假说：

    DA修正假说

    * 精神分裂症急性期DA功能亢进

    * 以阴性缺损症状为主的精分症：DA功能减退

    * 具有分裂症基因型的患者：精神病性现象与DA无密切关系

    * DA功能改变可能继发于多动原因，引起精神分裂症症状

    精神分裂症DA生化假说的演变

    (1)经典DA功能亢进假说(Van Rossum,1967)

    精分症患者脑内存在DA功能亢进

    (2)中脑皮层DA系统功能障碍(Bannon&Roth 1983)

    额叶DA功能不足 皮质下DA功能脱抑制

    (3)皮质-皮质下神经活动失衡假说(AndreaBen 1989)

    额叶和皮质下边缘系统DA动态变化

    精分症生化基础：

    5-HT及其受体

    * 5-HT神经元：脑干背侧中缝核内

    * 5-HT轴突分布：丘脑及丘脑下部、基底节、边缘系统、少量大脑皮层

    * 5-HT功能：睡眠觉醒、情绪反应、内分泌、内脏活动

    * 5-HT受体：5-HT15-HT7，与精神疾病较密切者为5-HT2

    精分症生化基础：

    5-HT和DA相互关系

    * 中缝核5-HT能神经纤维投射至黑质

    * 中缝中核抑制黑质致密区和网织区放电

    * 损毁中缝背核DA能神经元活动增强

    * 5-HT能神经元对DA能神经元抑制性控制

    * 5-HT受体阻滞后黑质区域DA活动增强

    * DA受体阻滞后黑质区域DA活动减弱

    * DA/5-HT平衡拮抗减少，DA/5-HT失平衡

    从氯丙嗪到思瑞康：作用机制

    1、氯丙嗪：DA阻滞

    DA受体占有率

    DA受体阻滞部位

    2、氯氮平：DA/5-HT阻滞

    DA受体占有率

    5-HT阻滞及其作用

    从氯丙嗪到思瑞康：作用机制

    3、维思通：DA/5-HT平衡拮抗

    强5-HT2A和相对弱的D2受体拮抗

    较强α1、H1受体拮抗，无M1受体拮抗

    4、奥氮平：DA/5-HT平衡拮抗

    强5-HT2A和相对弱的D2受体拮抗

    5-HT2占据>90%

    D2占据比氯氮平大，和利培酮相似

    5、阿立哌唑：多巴胺、5-HT系统稳定剂

    D2受体部分激动剂及D1受体激动剂

    拮抗 5-HT2A 受体，部分激动 5-HT1A 受体

    从氯丙嗪到思瑞康：作用机制

    6、思瑞康：多受体拮抗剂

    * 与氯氮平相似：拮抗

    * 5-HT2受体

    * DA-D2受体

    * 组胺(H1)

    * a(1，2)肾上腺素受体

    * 与氯氮平不同

    * 对M-胆碱能受体几乎无亲和力

    * Benzodiazepine(苯二氮卓类)受体亲和力小

    Neuroleptic Receptor Pies

    新型抗精神病药物

    与受体作用的特征

    * 5-HT和DA受体拮抗剂(SDA)

    * 5-HT2>D2,D2/5-HT2的比率低(非典型的特点)

    * 一定程度的解剖特异性(影响边缘系统和额叶皮质区，对纹状体影响小)

    * 动物体内没有/很少致木僵和阿朴吗啡拮抗作用

    * D2的亲和力低 ，快速解离

    * 不同程度的阻断去甲肾上腺素受体作用，5-HT和NA的亲和力相对较高

    * 调节谷氨酸受体介导的功能和行为

    抗精神病药阻断各种受体的

    临床效果

    受体 作用 可能会产生的副作用

    D2受体抗精神病 EPS：

    抗阳性症状 内分泌的变化：

    5HT2A受体 EPS减少性功能障碍

    5HT2C受体未知体重增加

    组胺H1受体 未知镇静 ，胃口增加，体重增加 低血压

    M受体 EPS减少 视力模糊 ，口干 ，便秘 排尿迟缓，窦速 ，记忆功能障碍

    肾上腺1受体 未知 体位性低血压 ，头晕 ，反射性心动

    过速

    肾上腺2受体 未知药物间的相互作用/反应

    新型抗精神病药所致不良反应的

    发生频度

    新型抗精神病药物临床疗效比较

    新型与典型抗精神病药疗效的比较：Meta分析

    * 利培酮的总体疗效以及对阳性症状的疗效与氟哌啶醇相当，对阴性症状的疗效优于氟哌啶醇

    * 奥氮平的总体疗效以及对阳性症状的疗效与氟哌啶醇相当，对阴性症状的疗效优于氟哌啶醇

    * 思瑞康的总体疗效以及对阳性症状的疗效与氟哌啶醇相当，对阴性症状、情感症状的疗效优于氟哌啶醇

    新型抗精神病药的药动学

    与治疗剂量

    *氯氮平 利培酮奥氮平 奎硫平

    * Tmax 31.5 51.5

    * 蛋白结合93-95 90 93 83

    * 活性代谢物 无 有无 无

    * 代谢酶CYP1A2CYP2D6CYP1A2 CYP3A4

    CYP3A4 CYP2D6

    * T1/2 (h)10-1006-24 20-70 4-10

    * 成人剂量(mg/d)300-6003-610-20 300-600

    * 老年剂量(mg/d)25-2000.5-2.02.0-1050-200

    新型抗精神病药物的

    临床应用(1)

    #维思通起始剂量0.5-1mg/d ,7-10天逐渐增加至2-6mg/d

    保持3-6月 ，维持治疗1-2年。

    #奥氮平起始剂量2.5-5mg/d ,7天逐渐增加至10-20mg/d , 维持治疗3-6月 。

    #奎硫平起始剂量50-100mg/d , 7-10天逐渐增加至300-600mg/d ，持治疗3-6月。

    #老年及体弱患者酌情减量 。

    #用药个体化 ，一般在治疗窗内 ，难治性病例可超过治疗窗剂量。

    新型抗精神病药物的

    临床应用(2)

    镇静作用：

    氯氮平>奥氮平>奎硫平>维思通

    体重增加:

    氯氮平>奥氮平>奎硫平>维思通

    EPS/TD:

    氯氮平.奥氮平<奎硫平<维思通(剂量相关)

    WBC减少：

    氯氮平(Onceclozapine ,Always clozapine)

    个体化与系统治疗 ，足剂量与足疗程 ，尽量单一用药

    * 三种新型抗精神病药对精神分裂症的总体基本相同

    * 对精神分裂症的阳性、阴性、情感、认知及敌对与攻击症状均有效

    * 长期治疗的疗效好，能降低精神分裂症的复发率

    * 三种抗精神病药安全性高、耐受性好、依从性好

    * 不良反应有区别

    *利培酮有与剂量相关的EPS及泌乳素分泌增高

    *奥氮平有过度镇静作用，体重增加

    *奎硫平可引起体拉性低血压

    合并用药基本原则

    * 作用机制相似的药不合并使用

    * 副作用机制相似的药不合并使用

    * 副作用叠加的药不合并使用

    * 竞争同一受体的药不合并使用

    * 使用同一代谢通道的药不合并使用

    * 合并用药不超过三种

    * 其中有一种药必须达到治疗剂量

    美国初发精神分裂症的治疗规范

    * 第一步：新型抗精神病药

    * 第二步：第二种新型抗精神病药

    * 第三步：氯氮平

    思瑞康的优势

    -作用谱广

    同时改善阳性阴性症状、情感症状(对抑郁躁狂均有效)、认知症状

    -副反应少

    无剂量依赖性催乳素升高和EPS、长期治疗体重影响小

    -依从性好

    在首发患者完成的随机对照试验

    * 利培酮

    * Emsley 1999

    * Harvey, Schooler et al 2003

    * 奥氮平

    * Sanger et al 1999

    * Lieberman et al 2003, 2004

    * Keefe et al 2004

    * 氯氮平

    * Lieberman et al 2003

    * 思瑞康

    * O'Toole et al 2003

    * Kopala et al 2004

    * 阿利哌唑......（后略) ......