PCOS促排卵治疗的进展.ppt
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参见附件(3125KB)。
PCOS促排卵治疗的进展
北京大学第三医院妇产科
乔杰
2007年7月，昆明
PCOS历史
* 1721年， Vallisneri发现一个年轻的农妇，中等肥胖合并不孕, 手术中发现双卵巢大 ，表面不平，像鸽子蛋一样色白且发亮
* 1844 年，Chereau 也发现了卵巢硬化性改变
* 1935年， Stein and Leventhal发现 7 例妇女，闭经、多毛合并有卵巢增大、多囊样变且包膜厚
争论焦点：
* 病因
* 诊断
* 治疗
Update on PCOS
PCOS诊断标准(2003年鹿特丹)
ESHRE-ASRM guidelines
>排卵稀发或无排卵
>高雄的临床和/或生化证据
> 卵巢多囊样改变，至少一侧有12个或12个以上直径2-9mm的小卵泡或卵巢体积大于10cc
> 任意2项
>除外(垂体泌乳素瘤，先天肾上腺增生症，雄激素分泌肿瘤，cushing综合征等)
Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to PCOS. Hum Reprod 2004; 19: 41-7
2006年AES(Androgen Excess Society)标准
* 多毛及/或高雄激素血症
* 稀发排卵或无排卵及/或多囊卵巢
* 排除其它雄激素过多的相关疾病及产生雄激素的肿瘤、高泌乳素血症、严重的胰岛素抵抗综合征、分泌雄激素的肿瘤、甲状腺功能异常等
*新标准尚有争议
*没有考虑到有PCOS的形态学证据但没有月
经不规则或高雄激素血症证据的患者
*新的诊断标准使PCOS诊断人群增加约20%
分型诊断？？？
*高雄激素亚型
*胰岛素抵抗亚型
*胰岛素抵抗不作为诊断的标准
*LH/FSH≥2
*不作为PCOS诊断标准，单次测定LH/FSH
*几乎没有诊断敏感性，测几次？
* 关于PCOS的治疗无统一标准，治疗较混乱
*治疗的安全性及健康效价比
* 迫切需要制定新的治疗规范(一线、二线、三线)
中华医学会妇产科分会内分泌学组
多囊卵巢综合征诊断重庆共识
* 专家会议推荐现阶段采用2003 年鹿特丹标准
* 待国内流行病学调查和相关研究有了初步结果，再斟酌是否对此诊断标准进行修正
PCOS治疗目的
*有生育要求者：促排卵
*无生育要求者：
- 治疗月经紊乱
- 治疗高雄激素表现
- 预防远期并发症
? 子宫内膜癌
? 胰岛素抵抗和代谢紊乱性疾病：II型糖尿病、CHD
PCOS促排卵治疗
改 变 生 活 方 式
*改变生活方式-通过运动，减少热量摄入来
减轻体重。至关重要
*但PCOS患者更希望得到BABY
*NIH建议首要的医学干预应是促排卵治疗
ART作为三线治疗方案
减轻体重对PCOS 的影响
-RCT研究
促 排 卵 治 疗
Cortinez等使用LE进行促排卵的比较实验发现：
* 在使用LE促排周期， 排卵的数目和成熟卵泡的直径明显大于自然周期。
* 月经周期第7天血雌激素水平明显降低， 排卵前和分泌中期血清中的雌激素水平则无差别。
* 内膜厚度与自然周期相比无差别， 但子宫内膜表面出现了更为丰富的吞饮泡， 认为吞饮泡是子宫内膜种植窗的标志和启动信号
[Cortinez A, Fertility and Sterility, 2005]
来曲唑与CC促排卵
效果的比较(PCOS妇女)
来曲唑 与CC促排卵周期
生殖激素 的比较(PCOS妇女)
来曲唑 与CC促排卵
效果的比较(有排卵妇女)
来曲唑与CC的促排卵
效果的比较(有排卵妇女)
*Casper et al 对911例应用Letrozole 和CC治疗后分娩的婴儿进行检查
*先天畸形和染色体异常发生率
* 两组没有差别(年龄匹配后)
Letrozole 组112例无异常发生
自然妊娠94例中3例异常
CC组271例中7例异常
患者及分组
多胎妊娠
妊娠丢失及活婴分娩
手 术 治 疗
手术治疗-较应用Gn相比
* 无需监测
* 无OHSS风险
* 多胎妊娠率低
* 费用低
* 耗时较长
* 指征：不孕时间小于3年
术前LH>10IU/L
腹腔镜卵巢打孔术
Electrocautery (E) vs FSH
E FSH
Ovulation rate 7168
Miscarriage rate2140
Live birth rate38 21
Drilling vs GNtropins (Cochrane)
腹腔镜打孔治疗无排卵
*6-12 月或3-6个周期后
累积妊娠率
*激光 vs 打孔： nd
*单侧vs 双侧：nd
*影响卵巢：nd
*流产 33 vs 20%：ns
* 多胎妊娠率：0 vs 10%*
治疗的经济负担评估
*年龄20-39岁, 不孕一年，美国患者，多囊卵
巢，克罗米酚抵抗
*lap 6月后随访 (n=29)
或3个月的重组FSH周期治疗
* 费用: lap: 13 000 $, 10 500 €/活胎
重组FSH: 19 000 $ 15 000 €/活胎
腹腔镜打孔成功率的预测
*效果较差
BMI >35
类固醇来源睾酮> 4.5 nmol/l
FAI >14
不孕时间 > 3年
*效果较好
LH > 10 IU/l
不孕时间 < 3年
IVM现状
* 成熟卵子体外培养成熟
(in-vitro maturation，IVM)
* Trounson1994年首先对PCOS患者IVM而获临床妊娠
* IVM治疗PCOS不育患者的临床妊娠率和种植率分别为20?35%和10?15%
IVM优点
*治疗过程中监测简单，治疗周期短
*更能够耐受冷冻
*不使用或使用少量促性腺激素，治疗费用低
*避免促性腺激素副作用如OHSS和卵巢癌潜在危险
IVM中的一些问题
*是否应用HCG-有待大样本随机对照研究
* Chian等用hCG 1万IU，卵子IVM率、妊娠率显著高于
* 对照组，分别为84.3%和38.5%
* 叶碧绿等不用hCG妊娠率达36.8%
*ICSI受精
*培养时间？
*IVM的安全性--需要大样本、随机研究
* 穿刺对卵巢功能的影响
* 体外培环境对胚胎遗传结构的影响
* 出生婴儿的畸形率及染色体异常
病例1
女29岁，BMI 25kg/m2，结婚三年未避孕未孕，CC/HMG +IUI促排4周期失败。
月经周期22~90天，下腹中线见毛发生长，其余毛发分布呈正常女性型，盆腔检查未发现异常。 超声提示双侧卵巢窦卵泡数均超过12个。女方基础血性激素水平FSH8.9IU/L，LH 9.87 IU/L， E2172pmol/L，A13.2nmol/L，T2.3nmol/L，胰岛素释放试验提示胰岛素抵抗。
男方精液化验：19.2?106/ml, 活率26.8%，a级5.3%, b级14.5%, c级7%, d级73.2%。正常形态精子比例大于20%。
染色体检查 46，XY
PCOS--COS
口服达英-35 两个周期
二甲双呱2个月 复查 A 9.3nmol/L
口服避孕药月经第2天起X21片，剩余3片时同时给予达菲林0.1mg SC,QD.
月经第三天E2<50pg/ml, Gonal-F150IU起始，Gn总量1600IU，取卵15枚，取卵后第三天移植2胚，移植后30天B超示宫内一个胎囊，胚芽探及胎心搏动。
高反应患者
* 通常采用GnRH激动剂长方案(或OC 重叠)或GnRH拮抗剂方案
* 促性腺激素起始剂量 75IU~150IU
* 低剂量递增法
* 低剂量递减法
* 低剂量递增、递减序贯法
PCOS-COS 总结
预治疗：口服达英-35
二甲双胍
COH方案：口服避孕药
GnRHa 重叠长方案
Gonal-F150IU起始
PCOS促排卵治疗的进展
北京大学第三医院妇产科
乔杰
2007年7月，昆明
PCOS历史
* 1721年， Vallisneri发现一个年轻的农妇，中等肥胖合并不孕, 手术中发现双卵巢大 ，表面不平，像鸽子蛋一样色白且发亮
* 1844 年，Chereau 也发现了卵巢硬化性改变
* 1935年， Stein and Leventhal发现 7 例妇女，闭经、多毛合并有卵巢增大、多囊样变且包膜厚
争论焦点：
* 病因
* 诊断
* 治疗
Update on PCOS
PCOS诊断标准(2003年鹿特丹)
ESHRE-ASRM guidelines
>排卵稀发或无排卵
>高雄的临床和/或生化证据
> 卵巢多囊样改变，至少一侧有12个或12个以上直径2-9mm的小卵泡或卵巢体积大于10cc
> 任意2项
>除外(垂体泌乳素瘤，先天肾上腺增生症，雄激素分泌肿瘤，cushing综合征等)
Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to PCOS. Hum Reprod 2004; 19: 41-7
2006年AES(Androgen Excess Society)标准
* 多毛及/或高雄激素血症
* 稀发排卵或无排卵及/或多囊卵巢
* 排除其它雄激素过多的相关疾病及产生雄激素的肿瘤、高泌乳素血症、严重的胰岛素抵抗综合征、分泌雄激素的肿瘤、甲状腺功能异常等
*新标准尚有争议
*没有考虑到有PCOS的形态学证据但没有月
经不规则或高雄激素血症证据的患者
*新的诊断标准使PCOS诊断人群增加约20%
分型诊断？？？
*高雄激素亚型
*胰岛素抵抗亚型
*胰岛素抵抗不作为诊断的标准
*LH/FSH≥2
*不作为PCOS诊断标准，单次测定LH/FSH
*几乎没有诊断敏感性，测几次？
* 关于PCOS的治疗无统一标准，治疗较混乱
*治疗的安全性及健康效价比
* 迫切需要制定新的治疗规范(一线、二线、三线)
中华医学会妇产科分会内分泌学组
多囊卵巢综合征诊断重庆共识
* 专家会议推荐现阶段采用2003 年鹿特丹标准
* 待国内流行病学调查和相关研究有了初步结果，再斟酌是否对此诊断标准进行修正
PCOS治疗目的
*有生育要求者：促排卵
*无生育要求者：
- 治疗月经紊乱
- 治疗高雄激素表现
- 预防远期并发症
? 子宫内膜癌
? 胰岛素抵抗和代谢紊乱性疾病：II型糖尿病、CHD
PCOS促排卵治疗
改 变 生 活 方 式
*改变生活方式-通过运动，减少热量摄入来
减轻体重。至关重要
*但PCOS患者更希望得到BABY
*NIH建议首要的医学干预应是促排卵治疗
ART作为三线治疗方案
减轻体重对PCOS 的影响
-RCT研究
促 排 卵 治 疗
Cortinez等使用LE进行促排卵的比较实验发现：
* 在使用LE促排周期， 排卵的数目和成熟卵泡的直径明显大于自然周期。
* 月经周期第7天血雌激素水平明显降低， 排卵前和分泌中期血清中的雌激素水平则无差别。
* 内膜厚度与自然周期相比无差别， 但子宫内膜表面出现了更为丰富的吞饮泡， 认为吞饮泡是子宫内膜种植窗的标志和启动信号
[Cortinez A, Fertility and Sterility, 2005]
来曲唑与CC促排卵
效果的比较(PCOS妇女)
来曲唑 与CC促排卵周期
生殖激素 的比较(PCOS妇女)
来曲唑 与CC促排卵
效果的比较(有排卵妇女)
来曲唑与CC的促排卵
效果的比较(有排卵妇女)
*Casper et al 对911例应用Letrozole 和CC治疗后分娩的婴儿进行检查
*先天畸形和染色体异常发生率
* 两组没有差别(年龄匹配后)
Letrozole 组112例无异常发生
自然妊娠94例中3例异常
CC组271例中7例异常
患者及分组
多胎妊娠
妊娠丢失及活婴分娩
手 术 治 疗
手术治疗-较应用Gn相比
* 无需监测
* 无OHSS风险
* 多胎妊娠率低
* 费用低
* 耗时较长
* 指征：不孕时间小于3年
术前LH>10IU/L
腹腔镜卵巢打孔术
Electrocautery (E) vs FSH
E FSH
Ovulation rate 7168
Miscarriage rate2140
Live birth rate38 21
Drilling vs GNtropins (Cochrane)
腹腔镜打孔治疗无排卵
*6-12 月或3-6个周期后
累积妊娠率
*激光 vs 打孔： nd
*单侧vs 双侧：nd
*影响卵巢：nd
*流产 33 vs 20%：ns
* 多胎妊娠率：0 vs 10%*
治疗的经济负担评估
*年龄20-39岁, 不孕一年，美国患者，多囊卵
巢，克罗米酚抵抗
*lap 6月后随访 (n=29)
或3个月的重组FSH周期治疗
* 费用: lap: 13 000 $, 10 500 €/活胎
重组FSH: 19 000 $ 15 000 €/活胎
腹腔镜打孔成功率的预测
*效果较差
BMI >35
类固醇来源睾酮> 4.5 nmol/l
FAI >14
不孕时间 > 3年
*效果较好
LH > 10 IU/l
不孕时间 < 3年
IVM现状
* 成熟卵子体外培养成熟
(in-vitro maturation，IVM)
* Trounson1994年首先对PCOS患者IVM而获临床妊娠
* IVM治疗PCOS不育患者的临床妊娠率和种植率分别为20?35%和10?15%
IVM优点
*治疗过程中监测简单，治疗周期短
*更能够耐受冷冻
*不使用或使用少量促性腺激素，治疗费用低
*避免促性腺激素副作用如OHSS和卵巢癌潜在危险
IVM中的一些问题
*是否应用HCG-有待大样本随机对照研究
* Chian等用hCG 1万IU，卵子IVM率、妊娠率显著高于
* 对照组，分别为84.3%和38.5%
* 叶碧绿等不用hCG妊娠率达36.8%
*ICSI受精
*培养时间？
*IVM的安全性--需要大样本、随机研究
* 穿刺对卵巢功能的影响
* 体外培环境对胚胎遗传结构的影响
* 出生婴儿的畸形率及染色体异常
病例1
女29岁，BMI 25kg/m2，结婚三年未避孕未孕，CC/HMG +IUI促排4周期失败。
月经周期22~90天，下腹中线见毛发生长，其余毛发分布呈正常女性型，盆腔检查未发现异常。 超声提示双侧卵巢窦卵泡数均超过12个。女方基础血性激素水平FSH8.9IU/L，LH 9.87 IU/L， E2172pmol/L，A13.2nmol/L，T2.3nmol/L，胰岛素释放试验提示胰岛素抵抗。
男方精液化验：19.2?106/ml, 活率26.8%，a级5.3%, b级14.5%, c级7%, d级73.2%。正常形态精子比例大于20%。
染色体检查 46，XY
PCOS--COS
口服达英-35 两个周期
二甲双呱2个月 复查 A 9.3nmol/L
口服避孕药月经第2天起X21片，剩余3片时同时给予达菲林0.1mg SC,QD.
月经第三天E2<50pg/ml, Gonal-F150IU起始，Gn总量1600IU，取卵15枚，取卵后第三天移植2胚，移植后30天B超示宫内一个胎囊，胚芽探及胎心搏动。
高反应患者
* 通常采用GnRH激动剂长方案(或OC 重叠)或GnRH拮抗剂方案
* 促性腺激素起始剂量 75IU~150IU
* 低剂量递增法
* 低剂量递减法
* 低剂量递增、递减序贯法
PCOS-COS 总结
预治疗：口服达英-35
二甲双胍
COH方案：口服避孕药
GnRHa 重叠长方案
Gonal-F150IU起始
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