非小细胞肺癌的规范化治疗及进展.ppt
http://www.100md.com
参见附件(545KB)。
概 况
* 全世界每年大约有120万新发的肺癌病例
* 75%-80%系非小细胞肺癌 (NSCLC)
* NSCLC病人确诊时大约70%-80%已属晚期
* 手术、放疗、化疗仍是三大支柱治疗手段。化疗是肺癌治疗不可缺少和替代的重要内科手段
详细的分期是治疗的第一步
只有正确的分期才可能有恰当的治疗
原发肿瘤(T)
原发肿瘤(T)
区域淋巴结(N)
对于NSCLC的临床分期PET 优于CT
* PET 在诊断远处转移上有较好的作用
* 可能对指导淋巴结活检的定位有帮助
* PET 导致治疗方案的改变
* PET也存在一定的假阳性和假阴性
非小细胞肺癌治疗方案
化疗的分类:
* 新辅助化疗
* 辅助化疗
* 一线化疗
* 二线化疗
* 三线化疗...
* 巩固化疗
* 维持化疗
* 生物靶向治疗
化疗原则1
> 组织学或细胞学诊断为NSCLC的病人
> 严格掌握适应证，必须在有癌症化疗药物应用经验的医生指导下进行
> 机体状况(KPS或ECOG评分)和器官功能状况制定。凡KPS评分<60%或ECOG>2分化疗宜慎用
> 强调根据体表面积计算药物剂量；特殊需要时也可按内生肌酐清除率、体重和AUC计算
> 21-28天为1周期，近来有学者推荐第一周期后评价疗，以后连续应用2周期后行疗效评定1次
> 在病情为SD以上时不宜随意改变化疗方案，除非1周期后出现病变进展；或毒副反应达到Ⅲ/Ⅳ级，并持续一周以上时或病人不能耐受才考虑改变方案
> 必须有化疗前4周内影像学检查结果，及全面检查结果
化疗原则3
器官功能水平必须符合下列要求：
*通常患者外周血中性粒细胞绝对计数(ANC) ≥1.5 ? 109/L，* 血小板 ≥100 ? 109/L，* 血红蛋白 ≥9 g/dL.
* 当低于此数值而又必须化疗者，可考虑减量或/和用细胞集落刺激因子支持
* 肝脏： 胆红素 ≤1.5倍正常值上限,*碱性磷酸酶 (ALP), 天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT) ≤3.0 倍正常值上限(如果有肝转移时允许ALP, AST, ALT ≤5倍正常值上限)
* 肾脏：计算肌酐清除率 ≥45 mL/min ，应用公式： (140 - 年龄) X 体重
72X血肌酐
(女性X0.8)
以下情况应该引起重视
* 化疗前的6周内体重明显减轻(?10%体重)
* 应该脑CT 或MRI检查明确有脑转移有相应临床症状的患者。
* 进行化疗前存在临床相关的(通过体检)第三间隙积液(例如腹水或胸腔积液)，尚未通过引流或其他方法控制。
* 活动性感染尚未控制
* 慢性病：结核、糖尿病，心脑血管疾病，肝炎等在活动期
化疗原则5
* 了解合并用药情况
如：在使用培美曲塞治疗2天前、当天和2天后无法中断阿司匹林或其他非甾体类消炎药(NSAIDs)治疗的患者，不能用药。
服用长效NSAID ( 包括Cox-2 抑制剂)或水杨酸盐(如萘普生，吡罗昔康，diflusinal, 萘丁美酮，罗非考昔或赛来考昔) ，在培美曲塞治疗前5天，当天和后2天不能中断口服这些药物。
* 化疗前详细询问化疗药物过敏史
* 化疗前签署知情同意书
示前周期血液指标最低点调整一般化疗药的剂量
参照WHO 《关于肿瘤化疗疗效评价标准》
* 完全缓解(CR)所有可见病灶均消失，并在至少4周后复测确认；
* 部分缓解(PR)各病灶最大双径乘积总和或单径总和缩小50%以上，并在至少4周后复测确认；
* 好转(MR)各病灶最大双径乘积总和或单径总和缩小25%以上，但不足50%，无新的病灶出现，并在至少4周后复测确认；
* 稳定(SD)各病灶最大双径乘积总和或单径总和增大小于25%或缩小不足25%，无新病灶出现，并在至少4周后复测确认；
* 进展(PD)至少其中一个病灶的双径乘积或单径增大25%以上，或出现新病灶。
体能评估方法
* ECOG
* Karnofsky(KPS)评分标准(%)
* 肿瘤病人生活质量(QOL)评分(1990版)
ECOG全身状况评估标准
*级别症状
* 0无症状，活动没有影响
* 1有症状。但几乎完全可以活动
* 2有时卧床，但白天卧床时间不超过50%
* 3需要卧床，卧床时间白天超过50%
* 4卧床不起
Karnofsky(KPS)评分标准(%)
* 正常，无症状及体征 100
* 能进行正常活动，有轻微症状及体征 90
* 勉强可进行正常活动，有一些症状或体征 80
* 生活可自理，但不能维持正常生活或工作 70
* 有时需人扶助，但大多时间可自理 60
* 常需人照料 50
* 生活不能自理，需特别照顾 40
* 生活严重不能自理 30
* 病重，需住院积极支持治疗 20
* 病危，临近死亡 10
* 死亡 0
肿瘤病人生活质量(QOL)评分(1990版)
* 食欲：①几乎不能进食；②食量<正常的1/2；③食量为正常的1/2 ；④食量略少；⑤食量正常。
* 精神： ①很差；②较差；③有影响，但时好时坏；④尚好；⑤正常，与病前相同。
* 睡眠：①难入睡；②睡眠很差；③睡眠差；④睡眠略差；⑤大致正常。
* 疲乏：①经常疲乏； ②自觉无力；③有时疲乏；④有时轻度疲乏；⑤无疲乏感。
* 疼痛：①剧烈疼痛伴被动体位；②重度疼痛；③中度疼痛；④轻度疼痛；⑤无痛。
* 家庭理解与配合①完全不理解；②差；③一般；④家庭理解和照顾较好；⑤好。
* 同事的理解与配合(包括领导)：①完全不理解，无人关照；② 差；③一般；
*④少数人理解和照顾；⑤多数人理解和关照。
* 自身得对癌症的认识：①失望，全不配合；②不安，勉强配合；③不安，配合一
*般；④不安，但能较好配合；⑤乐观，有信心。
* 对治疗的态度：①对治疗不报希望；②对治疗半信半疑；③希望看到疗效，又怕
*有副作用；④希望看到疗效，尚能配合；⑤有信心，积极配合。
* 日常生活： ①卧床； ②能活动，多半时间需卧床；③能活动，有时卧床；
*④正常活动，不能工作；⑤正常活动工作。
* 治疗的副作用：①严重影响日常生活；②影响日常生活；③经对症治疗后可以不
*影响日常生活；④未用对症治疗基本不影响日常生活；⑤不影响日常生活。
* 面部表情(如图所示) 面部表情得分标准如下：
*
①痛苦 ②比较痛苦③平静④比较高兴 ⑤高兴
*
* 生活质量分级：生活质量满分为60分，生活质量极差的为<20分，差的为21～30分，一般为31～40分，较好的为41～50分，良好为51～60分。
中国指南对临床分期为I期和部分治疗前评估进行了调整，根据我国患者的经济条件，不要求所有患者行PET检查，可用脑MRI、骨扫描代替。Ⅰ期患者不要求做纵隔镜检查。
治疗原则
* 首选根治性手术
* 放疗----心肺功能不能耐受和不愿意手术者
* 术后通常不需要化疗或放疗
* 放疗不能达到CR者，再行化疗
化疗方案
* 泰素/卡铂辅助化疗明显改善了无病生存和早期总生存? 提供了IB期患者辅助化疗有效的证据
* 泰素/卡铂具有较佳的耐受性，无治疗相关死亡
* 探究性亚组分析显示出泰素/卡铂辅助化疗可能在具有较大肿瘤的患者 (?4cm) 中产生了更大的生存效益
* 顺铂+紫杉醇方案比卡铂+长春瑞滨方案客观疗效稍好,但是生存期没有见到优势
* 多烯紫杉醇方案略优于长春瑞滨方案
中国指南对临床分期为ⅡA期患者的治疗前评估进行了调整，根据我国患者的经济条件，不要求所有患者行PET检查，可用脑MRI、骨扫描代替。
ⅡB期非小细胞肺癌
II 期非小细胞肺癌治疗原则
* 首选根治性手术
* 放疗或化疗----不能耐受和不愿意接受手术
* 切缘未尽、细胞分化程度低、有脉管癌栓、以及有肺门多个淋巴结转移或瘤细胞已突破淋巴结包膜, 术后可酌情考虑放疗和/或6周期左右化疗
* 放疗不能达到CR者，可继续化疗
IIIa期非小细胞肺癌
* 首选根治性手术，辅以化疗
* 化疗、放疗----不能耐受或不愿意接受手术
* 术后辅以6周期左右化疗+/-放疗的治疗方案
* 肿瘤较大和侵犯范围较广(如T3N2)，估计手术难以切净者，也可考虑术前化疗2-3周期(新辅助化疗)
IIIa期非小细胞肺癌
* 不可手术但可耐受放化疗者，可选择化疗(2周期)-放疗(60 GY+/-)-化疗(4周期左右)的序贯治疗方案
* 或1-2周期化疗后进行同步放化疗
Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:366s. Abstract 7008. Pignon J,* 该作者得出结论：
* II、III期病人在辅助化疗中可以最大限度的受益，* IA期病人不推荐用顺伯为主的方案辅助化疗，* IB病人可以在最小程度上从辅助化疗中受益。
Inducive Chemotherapy新辅助化疗
先化疗+手术(ⅢA N2)
* 提高肿瘤切除率
* 降低肿瘤分期
* 消除微小转移灶
* 5年生存率15%~30%
* 目前仍有争论
IIIA 或IIIB期个体差异较大的群体
* 可切除；另一部分则伴有大量不可切除的疾病
* 以微小病变为特征，只有1或2 站淋巴结受累；另一部分有多处N2水平的淋巴结受累
* 一部分病人伴有显著的体重下降，体能状况差，伴有基础疾病；另一部分相反。
* 对待III期病人的治疗态度有许多不同，不能一概而论
IIIb期非小细胞肺癌
* 化疗联合放疗，辅以生物和中药治疗的原则，以局限原发灶和防治转移
* 全身状况差、无法耐受放化疗者， 可选择生物
和中药治疗，以延缓肿瘤生长和转移,提高生
活质量和生存期。
放化综合治疗与单独化疗的比较
Kubota K JCO 1994;12:1547
(Sculier JP et al AnnOncol 1999,10(3):295-303)
IV期非小细胞肺癌
* 采取化疗为主，辅以姑息性放疗
* 多发转移可耐受化疗者，给与2周期化疗。对治疗呈稳定反应者，可再给与4-6周期化疗
* 治疗反应差、病情进展，采取姑息和支持治疗
* 孤立转移且原发灶不大，且稳定者，可考虑切除
姑息性化疗的评价指标
* 以1-2年内的存活率、* 临床获益(包括QOL评估、化疗中体重丢失率(体重丢失<10%)
* 疼痛控制、Karnofsky或PS提高〉
* 及药物不良反应来权衡
85年前老药一线治疗NSCLC的有效率
90年代出现的新药在一线
治疗NSCLC的有效率
肺癌的化疗方案
NSCLC
(1) NP
(2) TC
(3) PT
(4) MVP
(5) GP
(6) IVP
(7) MIC
(8) PE
(9) PD
(10)PG
(11)TXT
(12)TAX
(13)TXT
(14)TXT
含铂两药联合方案是一线金标准
* 以铂类为基础的联合化疗与单药组：
* 中位生存期延长1.5个月
* 1年存活率1年生存率增加10%
* 化疗有效率：
> 单药的(RR)仅5～20%，对病人的存活没有益处。
> 联合化疗有效率20～40%，对一般情况良好的病人在生存方面可得到较好的益处。
* 中位生存期延长
联合化疗中以两药联合更好......（后略) ......
概 况
* 全世界每年大约有120万新发的肺癌病例
* 75%-80%系非小细胞肺癌 (NSCLC)
* NSCLC病人确诊时大约70%-80%已属晚期
* 手术、放疗、化疗仍是三大支柱治疗手段。化疗是肺癌治疗不可缺少和替代的重要内科手段
详细的分期是治疗的第一步
只有正确的分期才可能有恰当的治疗
原发肿瘤(T)
原发肿瘤(T)
区域淋巴结(N)
对于NSCLC的临床分期PET 优于CT
* PET 在诊断远处转移上有较好的作用
* 可能对指导淋巴结活检的定位有帮助
* PET 导致治疗方案的改变
* PET也存在一定的假阳性和假阴性
非小细胞肺癌治疗方案
化疗的分类:
* 新辅助化疗
* 辅助化疗
* 一线化疗
* 二线化疗
* 三线化疗...
* 巩固化疗
* 维持化疗
* 生物靶向治疗
化疗原则1
> 组织学或细胞学诊断为NSCLC的病人
> 严格掌握适应证，必须在有癌症化疗药物应用经验的医生指导下进行
> 机体状况(KPS或ECOG评分)和器官功能状况制定。凡KPS评分<60%或ECOG>2分化疗宜慎用
> 强调根据体表面积计算药物剂量；特殊需要时也可按内生肌酐清除率、体重和AUC计算
> 21-28天为1周期，近来有学者推荐第一周期后评价疗，以后连续应用2周期后行疗效评定1次
> 在病情为SD以上时不宜随意改变化疗方案，除非1周期后出现病变进展；或毒副反应达到Ⅲ/Ⅳ级，并持续一周以上时或病人不能耐受才考虑改变方案
> 必须有化疗前4周内影像学检查结果，及全面检查结果
化疗原则3
器官功能水平必须符合下列要求：
*通常患者外周血中性粒细胞绝对计数(ANC) ≥1.5 ? 109/L，* 血小板 ≥100 ? 109/L，* 血红蛋白 ≥9 g/dL.
* 当低于此数值而又必须化疗者，可考虑减量或/和用细胞集落刺激因子支持
* 肝脏： 胆红素 ≤1.5倍正常值上限,*碱性磷酸酶 (ALP), 天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT) ≤3.0 倍正常值上限(如果有肝转移时允许ALP, AST, ALT ≤5倍正常值上限)
* 肾脏：计算肌酐清除率 ≥45 mL/min ，应用公式： (140 - 年龄) X 体重
72X血肌酐
(女性X0.8)
以下情况应该引起重视
* 化疗前的6周内体重明显减轻(?10%体重)
* 应该脑CT 或MRI检查明确有脑转移有相应临床症状的患者。
* 进行化疗前存在临床相关的(通过体检)第三间隙积液(例如腹水或胸腔积液)，尚未通过引流或其他方法控制。
* 活动性感染尚未控制
* 慢性病：结核、糖尿病，心脑血管疾病，肝炎等在活动期
化疗原则5
* 了解合并用药情况
如：在使用培美曲塞治疗2天前、当天和2天后无法中断阿司匹林或其他非甾体类消炎药(NSAIDs)治疗的患者，不能用药。
服用长效NSAID ( 包括Cox-2 抑制剂)或水杨酸盐(如萘普生，吡罗昔康，diflusinal, 萘丁美酮，罗非考昔或赛来考昔) ，在培美曲塞治疗前5天，当天和后2天不能中断口服这些药物。
* 化疗前详细询问化疗药物过敏史
* 化疗前签署知情同意书
示前周期血液指标最低点调整一般化疗药的剂量
参照WHO 《关于肿瘤化疗疗效评价标准》
* 完全缓解(CR)所有可见病灶均消失，并在至少4周后复测确认；
* 部分缓解(PR)各病灶最大双径乘积总和或单径总和缩小50%以上，并在至少4周后复测确认；
* 好转(MR)各病灶最大双径乘积总和或单径总和缩小25%以上，但不足50%，无新的病灶出现，并在至少4周后复测确认；
* 稳定(SD)各病灶最大双径乘积总和或单径总和增大小于25%或缩小不足25%，无新病灶出现，并在至少4周后复测确认；
* 进展(PD)至少其中一个病灶的双径乘积或单径增大25%以上，或出现新病灶。
体能评估方法
* ECOG
* Karnofsky(KPS)评分标准(%)
* 肿瘤病人生活质量(QOL)评分(1990版)
ECOG全身状况评估标准
*级别症状
* 0无症状，活动没有影响
* 1有症状。但几乎完全可以活动
* 2有时卧床，但白天卧床时间不超过50%
* 3需要卧床，卧床时间白天超过50%
* 4卧床不起
Karnofsky(KPS)评分标准(%)
* 正常，无症状及体征 100
* 能进行正常活动，有轻微症状及体征 90
* 勉强可进行正常活动，有一些症状或体征 80
* 生活可自理，但不能维持正常生活或工作 70
* 有时需人扶助，但大多时间可自理 60
* 常需人照料 50
* 生活不能自理，需特别照顾 40
* 生活严重不能自理 30
* 病重，需住院积极支持治疗 20
* 病危，临近死亡 10
* 死亡 0
肿瘤病人生活质量(QOL)评分(1990版)
* 食欲：①几乎不能进食；②食量<正常的1/2；③食量为正常的1/2 ；④食量略少；⑤食量正常。
* 精神： ①很差；②较差；③有影响，但时好时坏；④尚好；⑤正常，与病前相同。
* 睡眠：①难入睡；②睡眠很差；③睡眠差；④睡眠略差；⑤大致正常。
* 疲乏：①经常疲乏； ②自觉无力；③有时疲乏；④有时轻度疲乏；⑤无疲乏感。
* 疼痛：①剧烈疼痛伴被动体位；②重度疼痛；③中度疼痛；④轻度疼痛；⑤无痛。
* 家庭理解与配合①完全不理解；②差；③一般；④家庭理解和照顾较好；⑤好。
* 同事的理解与配合(包括领导)：①完全不理解，无人关照；② 差；③一般；
*④少数人理解和照顾；⑤多数人理解和关照。
* 自身得对癌症的认识：①失望，全不配合；②不安，勉强配合；③不安，配合一
*般；④不安，但能较好配合；⑤乐观，有信心。
* 对治疗的态度：①对治疗不报希望；②对治疗半信半疑；③希望看到疗效，又怕
*有副作用；④希望看到疗效，尚能配合；⑤有信心，积极配合。
* 日常生活： ①卧床； ②能活动，多半时间需卧床；③能活动，有时卧床；
*④正常活动，不能工作；⑤正常活动工作。
* 治疗的副作用：①严重影响日常生活；②影响日常生活；③经对症治疗后可以不
*影响日常生活；④未用对症治疗基本不影响日常生活；⑤不影响日常生活。
* 面部表情(如图所示) 面部表情得分标准如下：
*
①痛苦 ②比较痛苦③平静④比较高兴 ⑤高兴
*
* 生活质量分级：生活质量满分为60分，生活质量极差的为<20分，差的为21～30分，一般为31～40分，较好的为41～50分，良好为51～60分。
中国指南对临床分期为I期和部分治疗前评估进行了调整，根据我国患者的经济条件，不要求所有患者行PET检查，可用脑MRI、骨扫描代替。Ⅰ期患者不要求做纵隔镜检查。
治疗原则
* 首选根治性手术
* 放疗----心肺功能不能耐受和不愿意手术者
* 术后通常不需要化疗或放疗
* 放疗不能达到CR者，再行化疗
化疗方案
* 泰素/卡铂辅助化疗明显改善了无病生存和早期总生存? 提供了IB期患者辅助化疗有效的证据
* 泰素/卡铂具有较佳的耐受性，无治疗相关死亡
* 探究性亚组分析显示出泰素/卡铂辅助化疗可能在具有较大肿瘤的患者 (?4cm) 中产生了更大的生存效益
* 顺铂+紫杉醇方案比卡铂+长春瑞滨方案客观疗效稍好,但是生存期没有见到优势
* 多烯紫杉醇方案略优于长春瑞滨方案
中国指南对临床分期为ⅡA期患者的治疗前评估进行了调整，根据我国患者的经济条件，不要求所有患者行PET检查，可用脑MRI、骨扫描代替。
ⅡB期非小细胞肺癌
II 期非小细胞肺癌治疗原则
* 首选根治性手术
* 放疗或化疗----不能耐受和不愿意接受手术
* 切缘未尽、细胞分化程度低、有脉管癌栓、以及有肺门多个淋巴结转移或瘤细胞已突破淋巴结包膜, 术后可酌情考虑放疗和/或6周期左右化疗
* 放疗不能达到CR者，可继续化疗
IIIa期非小细胞肺癌
* 首选根治性手术，辅以化疗
* 化疗、放疗----不能耐受或不愿意接受手术
* 术后辅以6周期左右化疗+/-放疗的治疗方案
* 肿瘤较大和侵犯范围较广(如T3N2)，估计手术难以切净者，也可考虑术前化疗2-3周期(新辅助化疗)
IIIa期非小细胞肺癌
* 不可手术但可耐受放化疗者，可选择化疗(2周期)-放疗(60 GY+/-)-化疗(4周期左右)的序贯治疗方案
* 或1-2周期化疗后进行同步放化疗
Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:366s. Abstract 7008. Pignon J,* 该作者得出结论：
* II、III期病人在辅助化疗中可以最大限度的受益，* IA期病人不推荐用顺伯为主的方案辅助化疗，* IB病人可以在最小程度上从辅助化疗中受益。
Inducive Chemotherapy新辅助化疗
先化疗+手术(ⅢA N2)
* 提高肿瘤切除率
* 降低肿瘤分期
* 消除微小转移灶
* 5年生存率15%~30%
* 目前仍有争论
IIIA 或IIIB期个体差异较大的群体
* 可切除；另一部分则伴有大量不可切除的疾病
* 以微小病变为特征，只有1或2 站淋巴结受累；另一部分有多处N2水平的淋巴结受累
* 一部分病人伴有显著的体重下降，体能状况差，伴有基础疾病；另一部分相反。
* 对待III期病人的治疗态度有许多不同，不能一概而论
IIIb期非小细胞肺癌
* 化疗联合放疗，辅以生物和中药治疗的原则，以局限原发灶和防治转移
* 全身状况差、无法耐受放化疗者， 可选择生物
和中药治疗，以延缓肿瘤生长和转移,提高生
活质量和生存期。
放化综合治疗与单独化疗的比较
Kubota K JCO 1994;12:1547
(Sculier JP et al AnnOncol 1999,10(3):295-303)
IV期非小细胞肺癌
* 采取化疗为主，辅以姑息性放疗
* 多发转移可耐受化疗者，给与2周期化疗。对治疗呈稳定反应者，可再给与4-6周期化疗
* 治疗反应差、病情进展，采取姑息和支持治疗
* 孤立转移且原发灶不大，且稳定者，可考虑切除
姑息性化疗的评价指标
* 以1-2年内的存活率、* 临床获益(包括QOL评估、化疗中体重丢失率(体重丢失<10%)
* 疼痛控制、Karnofsky或PS提高〉
* 及药物不良反应来权衡
85年前老药一线治疗NSCLC的有效率
90年代出现的新药在一线
治疗NSCLC的有效率
肺癌的化疗方案
NSCLC
(1) NP
(2) TC
(3) PT
(4) MVP
(5) GP
(6) IVP
(7) MIC
(8) PE
(9) PD
(10)PG
(11)TXT
(12)TAX
(13)TXT
(14)TXT
含铂两药联合方案是一线金标准
* 以铂类为基础的联合化疗与单药组：
* 中位生存期延长1.5个月
* 1年存活率1年生存率增加10%
* 化疗有效率：
> 单药的(RR)仅5～20%，对病人的存活没有益处。
> 联合化疗有效率20～40%，对一般情况良好的病人在生存方面可得到较好的益处。
* 中位生存期延长
联合化疗中以两药联合更好......（后略) ......
相关资料1：