扩张型心肌病治疗进展

    扩张型心肌病(DCM) 是病因未明的心肌疾病,主要表现为心肌收缩期泵功

    能衰竭。其病因可能与感染、自身免疫异常、各种代谢异常以及家族遗传性有关

    [1 ] 。预后差,严重影响患者生存。现将近年来国内外在治疗 DCM领域的进展

    介绍如下。

    1 药物治疗

    1. 1 β受体阻滞剂

    由于 β 受体阻滞剂对心肌收缩功能存在抑制作用,故多年来,DCM 患者应用

    β 受体阻滞剂一直存在争议。然而,1975 年,瑞典学者将 β 受体阻滞剂用于 DCM

    伴心动过速和严重充血性心力衰竭患者,结果发现患者活动能力得以改善[2 ] 。

    随着第三代 β 受体阻滞剂拉倍他洛(labetalol) 、布辛多洛(bucindolol) 和卡维地

    洛( carvedilol ) 的问世, 给DCM 患者带来福音。Cice等[3 ,4 ]观察114 例透

    析的DCM患者随机接受卡维地洛或安慰剂加标准治疗,一年后第一次分析发现左

    室射血分数(LVEF) 升高,左室舒张末期容积(LVEDV) 和左室收缩末期容积(LVES

    V) 减低,这些指标在治疗后六个月即达统计学意义。随访两年后超声心动图资料

    示病理重塑显著减少,心腔内径变小,射血分数升高。卡维地洛组病人死亡减少(7

    3. 2 %至 51. 7 % , P < 0.01) ,并且心血管死亡和入院率也降低(67. 9 %至

    29.3 % ,58. 9 %至 34. 5 % , P < 0. 000 01) 。探索性研究表明致死性心

    肌梗死、致死性脑卒中和因心力衰竭恶化而入院率在卡维地洛组远低于安慰剂

    组。Cioffi 等[5 ]观察37 例老年 DCM 患者[ 平均年龄(76 ±6) 岁]接受卡维地

    洛联合传统治疗(血管紧张素转换酶抑制剂+利尿剂+ 地高辛) ,结果表明老年左

    室收缩功能不良和慢性心力衰竭患者可良好耐受并安全有效。Palazzuoli等[6 ]

    观察48 例平均年龄大于70 岁的老年DCM 患者接受卡维地洛治疗效果,发现三

    个月后仅左室舒张末期内径(LVEDD) 低于安慰剂组,然而 12 个月后左室形态和

    功能显著改善,舒张和收缩末期内径,左室重量和左室收缩末期容积显著减少,LVE

    F 和肺动脉压显著改善。

    卡维地洛能选择性降低冠状窦去甲肾上腺素水平,降低心脏交感活性指数,而

    美多洛尔不能降低冠状窦去甲肾上腺素水平,实际上提高中心静脉去甲肾上腺素

    水平。Azevedo 等[7 ]观察卡维地洛减少全身和心脏局部去甲肾上腺素水平,而

    美多洛尔无类似变化,提示卡维地洛通过阻断外周的β2肾上腺素受体发挥交感

    抑制效应。 Hirooka 等[8 ]比较美多洛尔和卡维地洛的疗效,发现虽然两者对 LVE

    DD、短轴缩短率( FS) 和血浆脑钠肽浓度有相同程度改善,但卡维地洛较美多洛

    尔显著减少去甲肾上腺素释放。动物实验[9 ]亦表明卡维地洛除能改善心室重

    量、左室舒张末期压力(LVEDP) 和心肌纤维化面积外,还可保护 DCM 鼠心脏肾

    上腺素能神经元。di Lenarda 等[10 ]发现对选择性 β 受体阻滞剂美多洛尔疗效

    差的 DCM患者,卡维地洛治疗对其左室收缩功能、左室重塑和室性心律失常均有

    良好疗效, 但症状和生活质量无显著改善。Gerson 等[11 ]比较 22 例充血性心

    力衰竭DCM 患者卡维地洛治疗(7. 2 ±2. 7) 个月前后I123聚苯碘胍图像,结果

    表明不论基线水平的心脏交感神经功能如何,卡维地洛均可明显改善交感神经功

    能,大多数患者左室功能对卡维地洛反应良好。 近来研究表明,β受体阻滞剂除通过上调β受体密度, 改善交感神经活性, 降

    低心肌耗氧量来改善DCM患者心功能外,可能通过影响细胞因子和心肌基因表达

    发挥作用。Matsumura 等[12 ]观察发现9 例 DCM患者接受卡维地洛治疗后白

    介素 26 ( IL26) 水平显著减低,并且随着剂量增加, 降低幅度更显著。Ohtsuka

    等[13 ]也有类似发现。 Lowes 等[14 ]随机抽取53 例 DCM患者给予卡维地洛、美多洛尔或安慰剂,6 个月后治疗组 32 人有 26 人 LVEF 显著改善,其肌浆网钙

    ATP 酶mRNA 和 α2 球蛋白重链蛋白(MHC) 的 mRNA 显著升高,而β2MHCmR

    NA 降低,治疗组另外心功能无显著改善者 6 人与对照组无前述收缩调节基因m

    RNA 的改变,提示 β 受体阻滞剂可能通过改变心肌基因表达来改善DCM患者心

    功能。临床应用 β受体阻滞剂时,应待病情稳定时,从尽可能小剂量开始,逐渐增加

    至最大耐受水平,持续应用 1 个月。如果病情在最初数周恶化,增大利尿剂用量可

    稳定病情,然后继续应用,以达到病情的进一步改善。

    1. 2 生长激素

    近年来发现生长激素 胰岛素样生长因子21 轴对正常或异常人和实验动物

    的心血管系统具有特殊效应。生长激素(GH) 直接或间接通过血浆中的胰岛素样

    生长因子( IGF) 行使它的作用[15 ] 。Perrot 等[16 ]观察 50 例DCM 患者随

    机给予 GH 2 IU d 皮下注射或安慰剂至少12 周,发现心力衰竭的严重性由心

    脏指数、LVEDD、血浆去甲肾上腺素浓度决定,并与血清 IGF21 基础水平显著相

    关。GH 组患者左室重量显著增加( P= 0. 000 1) 。GH 诱导的 IGF21 增加可

    预见射血分数(EF) 改变( P < 0. 05) ,当增加大于80pg ml 时引起EF显著改

    善。

    DCM患者病情发展与异常神经体液激活有关,交感神经张力持续升高,使血

    浆去甲肾上腺素浓度明显升高,衰竭心脏中β2受体2G 蛋白2腺苷环化酶复合物

    成分下调,促使 β12受体密度下调,导致衰竭的心脏对 β2肾上腺素受体敏感性降

    低,心肌收缩力下降。Capal2do 等[17 ]用 rGH 治疗 DCM 3 个月,可明显抑制心

    肌的去甲肾上腺素释放,降低心肌交感活性和循环中醛固酮水平。动物实验[18 ]

    表明 GH 治疗可能通过保留肌浆网钙离子释放通道(RyRs)的密度和加强细胞功

    能来改善心功能。

    新近研究发现GH 治疗可改变循环中致炎症细胞因子水平。Adamopoulos

    等[19 ]用GH 治疗DCM患者 10例,皮下注射 4 IU GH ,隔天一次,治疗 5 个月

    后,发现血中肿瘤坏死因子 2α(TNF2α) 水平显著降低[ (8. 2 ±1.2) pg ml vs

    (5. 7 ±1. 1) pg ml , P < 0. 05 ] ,游离的肿瘤坏死因子受体 I(sTNF2R Ⅰ)

    、sTNF2R Ⅱ、IL26、sIL26R、sFas、Fas L 都较治疗前显著降低,峰值氧耗量

    (VO2max) 显著改善,GH 诱导的TNF2α 水平降低和 sFas 减少与 VO2max的增

    加有良好的相关性。Osterziel 等[20 ]对 50 例 DCM 患者进行双盲对照试验,皮

    下注射 rhGH 2IU d 至少 12 周,结果发现两组左室收缩末室壁应力、平均血压

    及收缩期血管阻力无明显差异,临床症状无明显改善。 Jose 等[21 ]用 GH 治疗6

    例 DCM患者,皮下注射 2 IU GH ,隔天一次,分别于基线水平、治疗6 个月后、停止治疗后 6 个月观察,发现症状明显改善,左室后壁及室间隔厚度显著增加,但

    这些改变在治疗后6 个月有部分可逆。因此,rhGH 治疗DCM,短期疗效较为肯定,长期疗效还不明确,且费用昂贵,有待进一步研究 ......