原发中枢神经系统淋巴瘤治疗现状分析 .doc
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原发中枢神经系统淋巴瘤治疗现状分析
朱军 平凌燕
北京大学临床肿瘤学院
北京肿瘤医院
1.概述
原发性中枢神经系统淋巴瘤( PCNSL) 是指原发及首发于脑实质、眼睛、脑膜或者脊髓，不伴有或未发现其他部位受侵的恶性淋巴瘤。与其他脑肿瘤相比PCNSL对化放疗较为敏感，过去仅仅通过放疗(RT)治疗，多数患者一开始有效，但复发率很高，长期生存率低。CHOP方案的标准化疗仅有暂时的缓解，并没有放疗以外的生存受益,这与这些药物很难透过血脑屏障有关。由于PCNSL发病率增多,治疗受到关注
2.治疗现状
2.1放疗
将PCNSL作为ⅠE期NHL进行全脑放疗(WBRT)，易复发，生存率低，中位生存期12-18个月，5年生存率5%-18%。目前对PCNSL放射治疗的探讨主要集中在放疗范围、照射剂量及放疗与化疗的结合等几个方面。
多数学者因为其PCNSL具有多中心浸润特性，不推荐局部放疗。但并没有全脑放疗和局部放疗的随机对照研究。Shibamoto等报道一个回顾性分析结果，比较患者接受局部放疗范围<4cm或者≥4cm。放疗范围<4cm组区域外复发率83%，放疗范围组≥4cm为22%，且中位生存期更长(分别为28.5个月和15个月，P=0.057)。较大范围的放疗是否和全脑放疗疗效相当，还需要进一步的临床对比研究来回答。RTOG进行一项Ⅱ期临床研究评估WBRT作为PCNSL一线治疗方案的效果，提示照射剂量大于40Gy后，未见明确的剂量疗效反应。目前的争论是联合化疗是否可以减少放疗剂量。Bessell等发现接受低剂量放疗的3年复发风险更高，照射剂量是这组患者唯一的总生存期预后因子。而在RTOG -93-10研究中，接受45Gy组(n＝27)与36Gy组(n＝13)相比，在无进展生存率，总生存率和迟发神经毒性上均无差别。接受超分割放疗患者出现神经毒性较常规放疗晚。
2.2联合化疗及放疗
以大剂量甲氨喋呤为基础的化疗后，给予WBRT在多个Ⅱ期试验中已经显示比单纯放疗(表1)可增加总生存期(中位生存期，从32到60个月)。但大剂量甲氨喋呤的最佳剂量和联合方式仍不明确。
表1：对于原发中枢神经系统淋巴瘤不同治疗方法的反应率，无病生存期和总生存期。
研究病人数目 方案 反应率(%) 中位PFS 中位OS
(CR和PR) (月) (月)
单纯放疗
Nelaon et al1992 1241WBRT40Gy 无 无 12.2
局部加量20Gy
化放疗
Abrey et al2000152MPV(MTX 3.5g/m2)，94 无60
Ara-c(3g/m2)，IT MTX
+/- 45 Gy WBRT
Ferreri et al20011713MPV(MTX 3g/m2)+36-45 92 无25
Gy WBRT 局部加量
DeAngelis et ai200214 102MPV(MTX 3.5g/m2)+IT MTX 94 2436.9
36-45WBRT
Poortmans et al20031852MTX(3g/m2)/ teniposide/carmustine81无46
+IT MTX+IT Ara-c+30Gy WBRT，局部加量30Gy
Omuro et al20051617MTX(1g/m2)/ thiotepa/甲基苄肼 81832
+IT MTX+41.4Gy WBRT 局部加量14.4Gy
多药化疗，不包括放疗
Abrey et al20001 〒 22MPV(MTX 3.5g/m2)，无 无 33
Ara-c(3g/m2)，IT MTX
Pels et al 20032365MPV(MTX 5g/m2)+Ara-c(3g/m2)71 21 50
+IFO/vinca-alkaloids/CTX+
IT MTX+IT Ara-c
Hoang-Xuan et al200322 50 MTX(1g/m2)+lomusting/甲基苄肼 71 2150
〒IT MTX+IT Ara-c
单药MTX
Batchelor et al200324 25MTX(8g/m2)74 12.822.8+
Herrlinger et al2002，37MTX(8g/m2) 35.11025
200525，26
缩写：PFS 无进展生存期；OS总生存期；IT 鞘内注射；MPV 甲氨喋呤，甲基苄肼，长春新碱；MTX 甲氨喋呤；NA 未提供；WBRT 全脑放疗；
在除外放疗期间疾病进展的患者以后，26例患者通过CT评价疗效：62%达到完全缓解(CR)，19%接近完全缓解，19%达到部分缓解。〒 患者年龄超过60岁。
2.3单纯化疗
因为接受大剂量甲氨喋呤和WBRT联合治疗患者有发生延迟神经毒性的高风险，对于老年患者可以选择单纯化疗。Ferreri等回顾性分析378例经大剂量MTX达CR的患者，WBRT未提高患者生存期，但对年轻患者是否使用WBRT存在争议，因为担心不用WBRT会影响无病生存。较多报道大剂量MTX为基础的大剂量化疗有良好反应率，但总生存率不如化放疗联合，且复发率高(中位生存时间为诊断后6-16个月)。
Pels等报道了一项Ⅱ期临床试验的结果，化疗方案包括大剂量MTX(5g/m2)，阿糖胞苷，地塞米松，异环磷酰胺，环磷酰胺，长春新碱，长春地辛，鞘内注射MTX，阿糖胞苷和强地松，以及延迟放疗。65例新诊断PCNSL，35例年龄≥60岁，61例可评价疗效，CR 61%，PR 10%，总生存期50个月。年龄≥60岁患者5年生存率19%，而年轻患者5年生存率为75%。3%的患者发生永久性认知功能障碍，严重骨髓抑制常见，治疗相关毒性死亡率9%。
两项Ⅱ期临床试验是关于大剂量MTX作为治疗PCNSL的单一药物。NABTT回顾性分析研究25例患者，中位年龄60岁，CR 52%，PR 22%。中位无进展生存期12.8个月。德国的一项试验结果更差，37例早期治疗患者只有30%达到CR，38%为PD，试验被迫中止，中位无进展生存期10个月，3年随访，中位总生存期为25个月。37例患者中有35例在经过大剂量MTX后进展或复发，4年后，生存超过12个月的患者脑白质病发生率在接受WBRT组为58%，未接受WBRT组为10%。
Kraemer等报道74例PCNSL动脉内注射高渗因子以打通血脑屏障，随之动脉注射MTX，静脉注射CTX，和/或口服甲基苄肼，或静脉动脉使用VP-16。该组预计5年生存率42%。然而，破坏血脑屏障会产生很多并发症，如惊厥，中风和脑水肿等。
2.4鞘内化疗
PCNSL是否需要接受鞘内化疗仍存在争议。两项回顾性研究提示PCNSL如果已经接受大剂量MTX治疗，则不会通过Ommaya囊进行的另外的鞘内化疗获益。目前，作者只对CSF细胞检查阳性的病人进行鞘内化疗。
2.5解救治疗与自体造血干细胞移植
约35-60%的PCNSL一线治疗失败。初始治疗后复发或难治的病例预后差。如果没有进一步治疗，中位生存期仅为2个月。难治复发PCNSL尚无标准治疗。接受单纯化疗的病例，WBRT可以成为有效的解救方案。初始治疗对MTX有效者，复发后可再用MTX。其它解救方案有替莫唑胺加美罗华；单药替莫唑胺；VP-16+异环磷酰胺+阿糖苞苷；拓扑替康加甲基苄肼+环己亚硝脲+长春新碱等方案。
PCNSL使用ASCT的资料有限。从有限的报道来看，ASCT对于原发中枢神经系统淋巴瘤的作用较常规治疗无明显受益。
2.6眼及附件淋巴瘤
原发眼及附件淋巴瘤的标准治疗方案为放疗，剂量35-40Gy，时间5周以上。多数患者需要双眼放疗。眼内或玻璃体内注射MTX的疗效存在争议。大剂量MTX治疗后，眼房水和玻璃体液中的MTX浓度可达治疗浓度。
3.预后与生存情况
预后因子影响PCNSL预后。Ferreri等回顾性分析多中心的378例患者，确认5个不良预后因子：⑴年龄大于60岁；⑵ECOG分级大于1级；⑶血清乳酸脱氢酶高于正常；⑷CSF蛋白升高；⑸脑深部区域受侵。一些研究认为年龄和生存状态是最重要的预后因子，其他3个因子没有显著性。分子标记可作为淋巴瘤的预后因子。最近报道83例PCNSL活检标本显示96.3%为活化弥漫大B细胞淋巴瘤(通过免疫化学标记物)。
联合放疗和大剂量甲氨喋呤的相关神经毒性表现为进行性皮质痴呆症状，主要包括心理运动迟缓，记忆功能损伤，行为改变，步态共济失调和大小便失禁。影像学检查显示弥漫性脑白质病和皮质-皮质下萎缩。解剖显示白质破坏伴有神经胶质过多，小血管增粗和脱髓鞘病变。一个185例PCNSL回顾性分析，5年神经毒性累积发生率24%，在超过60岁患者，使用甲氨喋呤和WBRT治疗的发病率更高。
过去几十年未改善PCNSL的总生存。英国哥伦比亚癌症中心报道22例分为单纯WBRT，联合化疗加WBRT，或大剂量MTX和延迟放疗三组，显示总中位生存无差异。SEER对1975-1999年的2462例PCNSL进行生存分析也没有发现任何方面的提高，在排除死于HIV/AIDS病例，诊断后的中位生存仅为9个月。
原发中枢神经系统淋巴瘤治疗现状分析
朱军 平凌燕
北京大学临床肿瘤学院
北京肿瘤医院
1.概述
原发性中枢神经系统淋巴瘤( PCNSL) 是指原发及首发于脑实质、眼睛、脑膜或者脊髓，不伴有或未发现其他部位受侵的恶性淋巴瘤。与其他脑肿瘤相比PCNSL对化放疗较为敏感，过去仅仅通过放疗(RT)治疗，多数患者一开始有效，但复发率很高，长期生存率低。CHOP方案的标准化疗仅有暂时的缓解，并没有放疗以外的生存受益,这与这些药物很难透过血脑屏障有关。由于PCNSL发病率增多,治疗受到关注
2.治疗现状
2.1放疗
将PCNSL作为ⅠE期NHL进行全脑放疗(WBRT)，易复发，生存率低，中位生存期12-18个月，5年生存率5%-18%。目前对PCNSL放射治疗的探讨主要集中在放疗范围、照射剂量及放疗与化疗的结合等几个方面。
多数学者因为其PCNSL具有多中心浸润特性，不推荐局部放疗。但并没有全脑放疗和局部放疗的随机对照研究。Shibamoto等报道一个回顾性分析结果，比较患者接受局部放疗范围<4cm或者≥4cm。放疗范围<4cm组区域外复发率83%，放疗范围组≥4cm为22%，且中位生存期更长(分别为28.5个月和15个月，P=0.057)。较大范围的放疗是否和全脑放疗疗效相当，还需要进一步的临床对比研究来回答。RTOG进行一项Ⅱ期临床研究评估WBRT作为PCNSL一线治疗方案的效果，提示照射剂量大于40Gy后，未见明确的剂量疗效反应。目前的争论是联合化疗是否可以减少放疗剂量。Bessell等发现接受低剂量放疗的3年复发风险更高，照射剂量是这组患者唯一的总生存期预后因子。而在RTOG -93-10研究中，接受45Gy组(n＝27)与36Gy组(n＝13)相比，在无进展生存率，总生存率和迟发神经毒性上均无差别。接受超分割放疗患者出现神经毒性较常规放疗晚。
2.2联合化疗及放疗
以大剂量甲氨喋呤为基础的化疗后，给予WBRT在多个Ⅱ期试验中已经显示比单纯放疗(表1)可增加总生存期(中位生存期，从32到60个月)。但大剂量甲氨喋呤的最佳剂量和联合方式仍不明确。
表1：对于原发中枢神经系统淋巴瘤不同治疗方法的反应率，无病生存期和总生存期。
研究病人数目 方案 反应率(%) 中位PFS 中位OS
(CR和PR) (月) (月)
单纯放疗
Nelaon et al1992 1241WBRT40Gy 无 无 12.2
局部加量20Gy
化放疗
Abrey et al2000152MPV(MTX 3.5g/m2)，94 无60
Ara-c(3g/m2)，IT MTX
+/- 45 Gy WBRT
Ferreri et al20011713MPV(MTX 3g/m2)+36-45 92 无25
Gy WBRT 局部加量
DeAngelis et ai200214 102MPV(MTX 3.5g/m2)+IT MTX 94 2436.9
36-45WBRT
Poortmans et al20031852MTX(3g/m2)/ teniposide/carmustine81无46
+IT MTX+IT Ara-c+30Gy WBRT，局部加量30Gy
Omuro et al20051617MTX(1g/m2)/ thiotepa/甲基苄肼 81832
+IT MTX+41.4Gy WBRT 局部加量14.4Gy
多药化疗，不包括放疗
Abrey et al20001 〒 22MPV(MTX 3.5g/m2)，无 无 33
Ara-c(3g/m2)，IT MTX
Pels et al 20032365MPV(MTX 5g/m2)+Ara-c(3g/m2)71 21 50
+IFO/vinca-alkaloids/CTX+
IT MTX+IT Ara-c
Hoang-Xuan et al200322 50 MTX(1g/m2)+lomusting/甲基苄肼 71 2150
〒IT MTX+IT Ara-c
单药MTX
Batchelor et al200324 25MTX(8g/m2)74 12.822.8+
Herrlinger et al2002，37MTX(8g/m2) 35.11025
200525，26
缩写：PFS 无进展生存期；OS总生存期；IT 鞘内注射；MPV 甲氨喋呤，甲基苄肼，长春新碱；MTX 甲氨喋呤；NA 未提供；WBRT 全脑放疗；
在除外放疗期间疾病进展的患者以后，26例患者通过CT评价疗效：62%达到完全缓解(CR)，19%接近完全缓解，19%达到部分缓解。〒 患者年龄超过60岁。
2.3单纯化疗
因为接受大剂量甲氨喋呤和WBRT联合治疗患者有发生延迟神经毒性的高风险，对于老年患者可以选择单纯化疗。Ferreri等回顾性分析378例经大剂量MTX达CR的患者，WBRT未提高患者生存期，但对年轻患者是否使用WBRT存在争议，因为担心不用WBRT会影响无病生存。较多报道大剂量MTX为基础的大剂量化疗有良好反应率，但总生存率不如化放疗联合，且复发率高(中位生存时间为诊断后6-16个月)。
Pels等报道了一项Ⅱ期临床试验的结果，化疗方案包括大剂量MTX(5g/m2)，阿糖胞苷，地塞米松，异环磷酰胺，环磷酰胺，长春新碱，长春地辛，鞘内注射MTX，阿糖胞苷和强地松，以及延迟放疗。65例新诊断PCNSL，35例年龄≥60岁，61例可评价疗效，CR 61%，PR 10%，总生存期50个月。年龄≥60岁患者5年生存率19%，而年轻患者5年生存率为75%。3%的患者发生永久性认知功能障碍，严重骨髓抑制常见，治疗相关毒性死亡率9%。
两项Ⅱ期临床试验是关于大剂量MTX作为治疗PCNSL的单一药物。NABTT回顾性分析研究25例患者，中位年龄60岁，CR 52%，PR 22%。中位无进展生存期12.8个月。德国的一项试验结果更差，37例早期治疗患者只有30%达到CR，38%为PD，试验被迫中止，中位无进展生存期10个月，3年随访，中位总生存期为25个月。37例患者中有35例在经过大剂量MTX后进展或复发，4年后，生存超过12个月的患者脑白质病发生率在接受WBRT组为58%，未接受WBRT组为10%。
Kraemer等报道74例PCNSL动脉内注射高渗因子以打通血脑屏障，随之动脉注射MTX，静脉注射CTX，和/或口服甲基苄肼，或静脉动脉使用VP-16。该组预计5年生存率42%。然而，破坏血脑屏障会产生很多并发症，如惊厥，中风和脑水肿等。
2.4鞘内化疗
PCNSL是否需要接受鞘内化疗仍存在争议。两项回顾性研究提示PCNSL如果已经接受大剂量MTX治疗，则不会通过Ommaya囊进行的另外的鞘内化疗获益。目前，作者只对CSF细胞检查阳性的病人进行鞘内化疗。
2.5解救治疗与自体造血干细胞移植
约35-60%的PCNSL一线治疗失败。初始治疗后复发或难治的病例预后差。如果没有进一步治疗，中位生存期仅为2个月。难治复发PCNSL尚无标准治疗。接受单纯化疗的病例，WBRT可以成为有效的解救方案。初始治疗对MTX有效者，复发后可再用MTX。其它解救方案有替莫唑胺加美罗华；单药替莫唑胺；VP-16+异环磷酰胺+阿糖苞苷；拓扑替康加甲基苄肼+环己亚硝脲+长春新碱等方案。
PCNSL使用ASCT的资料有限。从有限的报道来看，ASCT对于原发中枢神经系统淋巴瘤的作用较常规治疗无明显受益。
2.6眼及附件淋巴瘤
原发眼及附件淋巴瘤的标准治疗方案为放疗，剂量35-40Gy，时间5周以上。多数患者需要双眼放疗。眼内或玻璃体内注射MTX的疗效存在争议。大剂量MTX治疗后，眼房水和玻璃体液中的MTX浓度可达治疗浓度。
3.预后与生存情况
预后因子影响PCNSL预后。Ferreri等回顾性分析多中心的378例患者，确认5个不良预后因子：⑴年龄大于60岁；⑵ECOG分级大于1级；⑶血清乳酸脱氢酶高于正常；⑷CSF蛋白升高；⑸脑深部区域受侵。一些研究认为年龄和生存状态是最重要的预后因子，其他3个因子没有显著性。分子标记可作为淋巴瘤的预后因子。最近报道83例PCNSL活检标本显示96.3%为活化弥漫大B细胞淋巴瘤(通过免疫化学标记物)。
联合放疗和大剂量甲氨喋呤的相关神经毒性表现为进行性皮质痴呆症状，主要包括心理运动迟缓，记忆功能损伤，行为改变，步态共济失调和大小便失禁。影像学检查显示弥漫性脑白质病和皮质-皮质下萎缩。解剖显示白质破坏伴有神经胶质过多，小血管增粗和脱髓鞘病变。一个185例PCNSL回顾性分析，5年神经毒性累积发生率24%，在超过60岁患者，使用甲氨喋呤和WBRT治疗的发病率更高。
过去几十年未改善PCNSL的总生存。英国哥伦比亚癌症中心报道22例分为单纯WBRT，联合化疗加WBRT，或大剂量MTX和延迟放疗三组，显示总中位生存无差异。SEER对1975-1999年的2462例PCNSL进行生存分析也没有发现任何方面的提高，在排除死于HIV/AIDS病例，诊断后的中位生存仅为9个月。
相关资料1：
- 实用临床诊疗规范——神经系统疾病(三).pdf
- 穴位埋线疗法治疗神经系统疾病研究现状.pdf
- 神经系统疾病定位诊断学－解剖、生理、临床.pdf
- 儿科神经系统疾病鉴别诊断与治疗.pdf
- 神经系统图谱 .rar
- 神经病学 神经系统外伤.pdf
- 中枢神经及传入神经系统药理学(课件)
- 神经系统药物的临床合理应用.pdf
- 42奈特神经系统疾病彩色图谱（高清中文版）.pdf
- [130-神经系统疾病治疗学].董为伟.扫描版.pdf
- 神经系统定位诊断(6个ppt).rar
- 中枢神经系统CT和MRI鉴别诊断.pdf
- 实用临床诊疗规范——神经系统疾病(五)：第五节 震颤麻痹.pdf
- 《Duus神经系统疾病定位诊断学》 第8版.pdf
- 神经系统(脊髓脑干间脑传导路).ppt.rar