抗真菌药物的作用机制及耐药性.ppt
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抗真菌药物的作用机制及耐药性
真菌耐药的定义
* 真菌的耐药性是一个广泛的概念，即抗真菌药物对真菌感染治疗失败。
* 临床上患者通常通过3种途径感染耐药真菌：
* (1)患者体内定植或感染的真菌发生基因突变，从而产生耐药。
* (2)由于药物的选择压力作用，使患者体内原有或感染的固有耐药的非优势菌成为优势菌。
* (3)患者一开始就被耐药的真菌感染。
真菌病目前存在的问题
> 发病率上升
> 预后严重病死率高(病死率念珠菌40%，侵袭性曲菌病50-100%)
> 念珠菌属中非白念株增多，耐药程度高
> 少见的真菌感染增多-(足根霉菌属、镰刀菌属等)-治疗困难
> 诊断困难
> 现有的抗真菌药-品种少，疗效不满意，毒性大
抗真菌药物的作用机制
* 影响真菌细胞膜合成
* 影响真菌细胞壁合成
* 影响真菌核酸合成
了解麦角甾醇
* 麦角甾醇是构成真菌细胞膜的重要成分
* 作用:
对于维持细胞膜的流动性、生物调节以及立体结构均起着重要的作用，而构成真菌细胞膜的甾醇应该是C-4位去甲基化的。
作用于真菌细胞膜的抗真菌药物
* 两性霉素B及其酯类制剂
* 吡咯类抗真菌药咪唑类
三唑类
* 烯丙胺类药物
* 两性霉素B及其酯类制剂包括：
* 两性霉素B
* 两性霉素B含脂复合体(Abelcet,ABLC)
* 两性霉素硫酸胆甾醇(Amphotec,ABCD)
* 两性霉素B脂质体(AmBisome, L-AmB )
多烯类-两性霉素B
优点：抗真菌谱广，疗效确切
耐药真菌少，半衰期长(24h)可一日一次用药
缺点：蛋白结合率高>90%血药浓度相对较低，不进入
脑脊液，毒性大，不良反应多(即刻肝、肾、血
液、低钾、心脏等)
给药需从小剂量递增
对某些真菌效差或无作用(土曲菌、毛霉菌、皮
肤、毛发癣菌)
含脂两性霉素B
> 抗真菌作用与两性霉素B同
> 在体内迅速为R-E系统摄取，主要分布于肝、脾、肺等组织
> 肾毒性低
> 某些含脂制剂的即刻反应较轻
> 适应证：深部(系统性)真菌感染
* 伴显著肾功能减退及不能耐受两性霉素B常规制剂者
* 经两性霉素B常规制剂治疗无效者
多烯类药物的作用机制
* 与真菌细胞膜磷脂双分子层上的甾醇发生交互作用，导致细胞膜产生水溶性的孔道，使细胞膜的通透性发生改变，最终导致重要的细胞内含物流失而造成菌体死亡。
* 通过刺激巨噬细胞，调整自体免疫功能。
多烯类药物产生耐药性的主要机制
通过编码5，6-甾醇去饱和酶的基因发生突变，使其细胞膜中的麦角甾醇结构发生了改变，导致细胞膜的流动性改变，降低了药物对细胞膜的亲和力。
对两性霉素B耐药菌的出现频率仍非常低。
吡咯类抗真菌药
* 咪唑类:酮康唑、克霉唑、咪康唑和益康唑等
(口服吸收差，目前均作为局部用药)
* 三唑类:氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑
处于研究阶段
沙康唑
SDZ89-485
SCH39304(SM8668)
新的三唑类特点
> 优点：
> 实验动物中对免疫缺陷动物真菌感染有效
> 广谱抗真菌药：条件致病真菌，包括非白念、耐Flu白念、曲霉菌、皮肤真菌
> 生物利用度好
> 缺点：
作用靶位对真菌的生存并非必需
吡咯类药物作用的作用机制
* 吡咯类药物作用的主要靶酶是14-α-去甲基酶(14-DM)，利用咪唑环和三唑环上的第三位或第四位氮原子镶嵌在该酶的细胞色素P450蛋白的铁原子上，抑制14-DM的催化活性，使羊毛甾醇不能转化成14-去甲基羊毛甾醇，进而阻止麦角甾醇合成，使真菌的细胞壁合成受阻，导致真菌细胞破裂死亡。
吡咯类药物耐药作用机制
* (1)erg11基因通过点突变，基因过度表达，基因扩增，基因转换或有丝分裂重组等，导致14-α-去甲基酶过量表达，或低水平表达甚至不表达；或通过14-α-去甲基酶的结构改变，使其与吡咯类抗真菌药的亲和下降，使药物的敏感性下降；或由于erg11基因突变可导致其mRNA过度表达，使P45014DM唑类抗真菌药作用的靶酶增多。
* (2)由于甾醇去饱和酶的失活使真菌细胞膜对抗真菌剂的通透性下降，使药物不能进入真菌内。
* (3)真菌对药物的外排的作用增强，使唑类药物在细胞内的浓度达不到有效作用浓度。
吡咯类耐药的多药耐药泵
* 多药泵相关基因:(CDR1，CDR2)和MDR1的过度表达有关
* MDR1、CDR1、ERG11一定的次序出现：NDR1编码的mRNA出现于耐药的早期
EGR11编码的mRNA出现于耐药的中后期
CDR1基因编码的mRNA升高出现于耐药的后期；
烯丙胺类药物
* 萘替芬(Naftifine)
* 特比萘芬(Terbinafine)
* (SDZ-87-469)
* 托萘酯(Tolnaftate)
* KP363
* 浅表真菌感染的外用药物
烯丙胺类药物的作用机制
* 作用靶位为鲨烯环氧化酶，该酶催化鲨烯的环氧化反应。真菌细胞的死亡主要是由于细胞膜中鲨烯的累积，而不改变细胞内麦角甾醇的含量 (因为高浓度的鲨烯有可能增加细胞膜的渗透性，从而导致正常细胞膜结构的破坏)
* 也可能由于细胞膜类甾醇含量的改变而中断了几丁质的合成
作用于真菌细胞壁合成的抗真菌药物及其耐药机制
* 作用于1，3-β-D-葡聚糖合成酶类抗真菌药物
* 作用于真菌细胞壁几丁质的药物
* 研究中的作用于真菌细胞表面结构的其他抗真菌药物
作用于1，3-β-D-葡聚糖合成酶类抗真菌药物
* 刺白菌素B衍生物(caspofungin)
* 刺孢曲菌素类
* 牟伦多菌素类
* WF11899
* Aureoba鄄sidins
* 萜类化合物
作用于真菌细胞壁几丁质的药物
* 多氧霉素和日光霉素
作用于核酸合成的抗真菌药物及其耐药机制
* 5-氟胞嘧啶(5-FC)
抗菌作用机制涉及到干扰嘧啶的代谢、RNA和DNA的合成以及蛋白质的合成
临床上很少单独使用，常同与其他抗真菌药物合用
* 灰黄霉素
与鸟嘌呤存在竞争性抑制，从而干扰真菌细胞的DNA合成
请多提宝贵意见
抗真菌药物的作用机制及耐药性
真菌耐药的定义
* 真菌的耐药性是一个广泛的概念，即抗真菌药物对真菌感染治疗失败。
* 临床上患者通常通过3种途径感染耐药真菌：
* (1)患者体内定植或感染的真菌发生基因突变，从而产生耐药。
* (2)由于药物的选择压力作用，使患者体内原有或感染的固有耐药的非优势菌成为优势菌。
* (3)患者一开始就被耐药的真菌感染。
真菌病目前存在的问题
> 发病率上升
> 预后严重病死率高(病死率念珠菌40%，侵袭性曲菌病50-100%)
> 念珠菌属中非白念株增多，耐药程度高
> 少见的真菌感染增多-(足根霉菌属、镰刀菌属等)-治疗困难
> 诊断困难
> 现有的抗真菌药-品种少，疗效不满意，毒性大
抗真菌药物的作用机制
* 影响真菌细胞膜合成
* 影响真菌细胞壁合成
* 影响真菌核酸合成
了解麦角甾醇
* 麦角甾醇是构成真菌细胞膜的重要成分
* 作用:
对于维持细胞膜的流动性、生物调节以及立体结构均起着重要的作用，而构成真菌细胞膜的甾醇应该是C-4位去甲基化的。
作用于真菌细胞膜的抗真菌药物
* 两性霉素B及其酯类制剂
* 吡咯类抗真菌药咪唑类
三唑类
* 烯丙胺类药物
* 两性霉素B及其酯类制剂包括：
* 两性霉素B
* 两性霉素B含脂复合体(Abelcet,ABLC)
* 两性霉素硫酸胆甾醇(Amphotec,ABCD)
* 两性霉素B脂质体(AmBisome, L-AmB )
多烯类-两性霉素B
优点：抗真菌谱广，疗效确切
耐药真菌少，半衰期长(24h)可一日一次用药
缺点：蛋白结合率高>90%血药浓度相对较低，不进入
脑脊液，毒性大，不良反应多(即刻肝、肾、血
液、低钾、心脏等)
给药需从小剂量递增
对某些真菌效差或无作用(土曲菌、毛霉菌、皮
肤、毛发癣菌)
含脂两性霉素B
> 抗真菌作用与两性霉素B同
> 在体内迅速为R-E系统摄取，主要分布于肝、脾、肺等组织
> 肾毒性低
> 某些含脂制剂的即刻反应较轻
> 适应证：深部(系统性)真菌感染
* 伴显著肾功能减退及不能耐受两性霉素B常规制剂者
* 经两性霉素B常规制剂治疗无效者
多烯类药物的作用机制
* 与真菌细胞膜磷脂双分子层上的甾醇发生交互作用，导致细胞膜产生水溶性的孔道，使细胞膜的通透性发生改变，最终导致重要的细胞内含物流失而造成菌体死亡。
* 通过刺激巨噬细胞，调整自体免疫功能。
多烯类药物产生耐药性的主要机制
通过编码5，6-甾醇去饱和酶的基因发生突变，使其细胞膜中的麦角甾醇结构发生了改变，导致细胞膜的流动性改变，降低了药物对细胞膜的亲和力。
对两性霉素B耐药菌的出现频率仍非常低。
吡咯类抗真菌药
* 咪唑类:酮康唑、克霉唑、咪康唑和益康唑等
(口服吸收差，目前均作为局部用药)
* 三唑类:氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑
处于研究阶段
沙康唑
SDZ89-485
SCH39304(SM8668)
新的三唑类特点
> 优点：
> 实验动物中对免疫缺陷动物真菌感染有效
> 广谱抗真菌药：条件致病真菌，包括非白念、耐Flu白念、曲霉菌、皮肤真菌
> 生物利用度好
> 缺点：
作用靶位对真菌的生存并非必需
吡咯类药物作用的作用机制
* 吡咯类药物作用的主要靶酶是14-α-去甲基酶(14-DM)，利用咪唑环和三唑环上的第三位或第四位氮原子镶嵌在该酶的细胞色素P450蛋白的铁原子上，抑制14-DM的催化活性，使羊毛甾醇不能转化成14-去甲基羊毛甾醇，进而阻止麦角甾醇合成，使真菌的细胞壁合成受阻，导致真菌细胞破裂死亡。
吡咯类药物耐药作用机制
* (1)erg11基因通过点突变，基因过度表达，基因扩增，基因转换或有丝分裂重组等，导致14-α-去甲基酶过量表达，或低水平表达甚至不表达；或通过14-α-去甲基酶的结构改变，使其与吡咯类抗真菌药的亲和下降，使药物的敏感性下降；或由于erg11基因突变可导致其mRNA过度表达，使P45014DM唑类抗真菌药作用的靶酶增多。
* (2)由于甾醇去饱和酶的失活使真菌细胞膜对抗真菌剂的通透性下降，使药物不能进入真菌内。
* (3)真菌对药物的外排的作用增强，使唑类药物在细胞内的浓度达不到有效作用浓度。
吡咯类耐药的多药耐药泵
* 多药泵相关基因:(CDR1，CDR2)和MDR1的过度表达有关
* MDR1、CDR1、ERG11一定的次序出现：NDR1编码的mRNA出现于耐药的早期
EGR11编码的mRNA出现于耐药的中后期
CDR1基因编码的mRNA升高出现于耐药的后期；
烯丙胺类药物
* 萘替芬(Naftifine)
* 特比萘芬(Terbinafine)
* (SDZ-87-469)
* 托萘酯(Tolnaftate)
* KP363
* 浅表真菌感染的外用药物
烯丙胺类药物的作用机制
* 作用靶位为鲨烯环氧化酶，该酶催化鲨烯的环氧化反应。真菌细胞的死亡主要是由于细胞膜中鲨烯的累积，而不改变细胞内麦角甾醇的含量 (因为高浓度的鲨烯有可能增加细胞膜的渗透性，从而导致正常细胞膜结构的破坏)
* 也可能由于细胞膜类甾醇含量的改变而中断了几丁质的合成
作用于真菌细胞壁合成的抗真菌药物及其耐药机制
* 作用于1，3-β-D-葡聚糖合成酶类抗真菌药物
* 作用于真菌细胞壁几丁质的药物
* 研究中的作用于真菌细胞表面结构的其他抗真菌药物
作用于1，3-β-D-葡聚糖合成酶类抗真菌药物
* 刺白菌素B衍生物(caspofungin)
* 刺孢曲菌素类
* 牟伦多菌素类
* WF11899
* Aureoba鄄sidins
* 萜类化合物
作用于真菌细胞壁几丁质的药物
* 多氧霉素和日光霉素
作用于核酸合成的抗真菌药物及其耐药机制
* 5-氟胞嘧啶(5-FC)
抗菌作用机制涉及到干扰嘧啶的代谢、RNA和DNA的合成以及蛋白质的合成
临床上很少单独使用，常同与其他抗真菌药物合用
* 灰黄霉素
与鸟嘌呤存在竞争性抑制，从而干扰真菌细胞的DNA合成
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