肌松药不良反应及防治2008。8山东.ppt
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参见附件(2926KB)。
武汉大学中南医院王焱林
* 肌松药已成为现代麻醉不可缺少的辅助用药
* 新一代肌松药对人体产生的不良反应逐渐减少，但仍有很多不足之处
* 应熟悉肌松药常见的不良反应，并随时给予积极的预防和治疗
Adverse reactions to neuromuscular blocking agents
* Neuromuscular blocking agents (NMBAs) 在麻醉期间所发生的严重不良反应中占主导地位
* 大多数高敏反应是
- 免疫源性(IgE-mediated)
-或与组胺释放直接刺激有关
Adverse reactions of Muscle relaxants
* Muscle relaxants and their metabolites may interact with muscarinic and nicotinic receptors in other organs and the ganglionic system, for example in the cardiovascular system
* Direct stimulation of mast cells, with consequent release of histamine, after administration of muscle relaxants may clinically impose as toxic reactions
Anaphylactic and anaphylactoid reactions occurring during anesthesia in France in 1999-2000
*789 patients who experienced immune-mediated (anaphylaxis) or nonimmune-mediated (anaphylactoid) reactions were referred to one of the 40 participating centers.
* 过敏反应 in 518 cases (66%)
类过敏反应 in 271 cases (34%) reactions were diagnosed, respectively
Anaphylactic and anaphylactoid reactions occurring during anesthesia in France in 1999-2000
* 最常见的过敏反应原因： neuromuscular blocking agents (NMBAs) (n = 306, 58.2%), latex (n = 88, 16.7%), and antibiotics (n = 79, 15.1%).
* Rocuronium (n = 132, 43.1%) and succinylcholine (n = 69, 22.6%) were the most frequently incriminated NMBAs.
Anaphylactoid reactions after cisatracurium administration in six patients
? six cases of anaphylactoid reaction after the administration of the muscle relaxant cisatracurium.
? These incidents challenge existing views of a substantially reduced anaphylactoid potential of cisatracurium relative to other muscle relaxants
Krombach J, Hunzelmann N, Koster F,et al.
Anesth Analg. 2001 Nov;93(5):1257-9.
肌松药不良反应的临床表现 (1)
* 皮肤征象：皮肤搔痒，面部、颈部和躯干部红斑，严重时呈弥漫性，并可出现荨麻疹和粘膜水肿
* 循环系统：
- 有头晕、心悸、出汗、胸骨后压迫感
- 心率增快，血压下降，有时出现心律失常甚至心力衰竭
- 还可引起冠状动脉痉挛，当有冠状动脉硬化时，情况更加严重
肌松药不良反应的临床表现(2)
* 呼吸系统：肺循环阻力增加，可出现刺激性咳嗽、喘息继之哮喘发作、喉头水肿、支气管痉挛和肺水肿
* 消化系统：可出现恶心呕吐、腹胀、腹痛、腹泻等
* 术后残留肌松作用：苏醒延迟、低氧血症、呼吸道梗阻以及心脏停搏
肌松药不良反应
* 组胺释放作用
* 对植物神经功能的干扰
* 残余肌松作用
组胺释放作用
* 组胺释放是所有肌松药共有的副作用
* 临床上给予肌松药后可出现与组胺释放有关的免疫调节(过敏反应)和化学调节(过敏样反应)
* 在麻醉期间产生有生命危险的过敏或过敏样反应发生率在1/25000至1/1000之间，其中肌松药引起的占80%
* 这种严重不良反应的死亡率约为3.4～6%
组胺释放作用
* 组胺是介导过敏或过敏样反应的主要介质
* 在机体大部分分布在肥大细胞内，小部分分布于嗜碱细胞、神经元和内皮细胞内，由L-组胺酸脱羧而成，经组胺酶和组胺N-甲基转移酶代谢失活
* 正常条件下血浆半衰期大大短于1min
* 正常组胺水平应低于1ng/ml，超过2ng/ml必然伴有明显的生理变化
肌松药的过敏反应(免疫调节)
* 肌松药的过敏反应一般属于I型(速发型)变态反应
* 约80%的患者发病时为首次使用肌松药
* 可能是由于一些化学品如清洁剂、消毒剂和化妆品等分子特征与肌松药类似，季铵基团是其共同组成部分
* 这类抗原产生的IgE抗体与肌松药发生交叉反应
肌松药的过敏反应
* 约20%的患者是以前用过一种肌松药，与其它肌松药存在交叉过敏
* 可以发生在某一特定类型肌松药中(氨基甾类或苄异喹啉类)，也可以发生在不同化学结构的肌松药之间，因为过敏原可能就是许多肌松药共有的季铵基团
* 过敏反应的临床表现为非特异性,包括低血压，心动过速，支气管痉挛和皮肤征象等
过敏反应的诊断
* 过敏反应的诊断依赖于阳性的临床体征和皮肤试验，以及特异性IgE抗体(RIA)或血浆纤溶酶的升高
肌松药过敏样反应(化学调节)
* 药物直接作用于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面，导致非特异性组胺释放，无抗体参与
* 细胞脱颗粒依赖于药物的化学结构、浓度和注药速度、病人状况以及靶器官的敏感性等
* 在过敏样反应发生前不需要接触该药物，第一次注药即可发生，而且发生率高
* 其机制取决于肥大细胞内游离钙含量增高，钙从肥大细胞内储存中释放或透过肥大细胞膜所致
组胺释放产生的效应(1)
* 肌松药引起的致命性过敏反应包括心血管衰竭、支气管痉挛、血管神经性水肿或肺水肿，常发生在麻醉诱导期
* 由于组胺对心脏的直接变时效应以及组胺使肾上腺释放大量儿茶酚胺和使交感神经兴奋，心率可增快30次/min或更多
* 组胺释放后，H1和H2受体激活可使全身血管阻力降低80%，全身血压下降
组胺释放产生的效应(2)
* 组胺既有H2受体介导的正性变力作用，又有H1受体介导的负性变力作用，以前者占主导，可引起一过性心排出量增多
* 组胺对冠状动脉既有收缩作用又有扩张作用，严重时可出现冠状动脉痉挛，同时心率增快，从而使心脏遭受双重威胁，当有冠状动脉粥样硬化时其收缩痉挛程度更为严重
* 组胺使心室纤颤阈明显改变，可导致全麻时的心律失常
减轻肌松药引起的组胺释放(1)
* 机体反应的严重程度与组胺释放的水平呈正相关。当组胺浓度是正常血浆浓度10-20倍时将导致严重的心血管虚脱
* 非去极化肌松药中苄异喹啉类肌松药(右旋筒箭毒碱、阿曲库铵和米库氯铵)易导致组胺释放，其程度取决于剂量和注射速度
* 氨基甾类肌松药无组胺释放，但可引发化学调节反应
减轻肌松药引起的组胺释放(2)
1.合理掌握剂量
* 组胺释放与肌松药的剂量有关
- 阿曲库铵静注0.3-0.4mg/kg对健康人可以完全没有组胺释放的反应
- 阿曲库铵静注药量分别增至0.5mg/kg、0.6mg/kg和0.8mg/kg，则分别有30%、50%和90%的病人产生组胺释放反应
2.改变注射方法
*组胺释放与肌松药的静注速度有关
* 减慢静注速度使其血药浓度缓慢上升，保持在引起肥大细胞兴奋组胺释放的阈值以下,可减弱肌松药的组胺释放作用
* 避免一次性注射，在若干个半衰期后注射完药物，即使剂量大于一次性快速注射者，其心血管反应也会较轻
减轻肌松药引起的组胺释放(3)
* 使用H1和H2拮抗药在静注肌松药前先静注组胺H1和H2受体的拮抗药可以预防组胺释放
* 计划用药目前药物可供选择的范围越来越大，合理选择药物有助于减少各种不良反应的发生
* 对有过敏史的病人使用肌松药务必谨慎
去极化肌松药
* 琥珀胆碱可以像乙酰胆碱那样兴奋烟碱样受体和毒蕈碱样受体
- 兴奋交感神经节的烟碱样受体引起心动过速，释放去甲肾上腺素及少量肾上腺素引起高血压
- 兴奋心脏窦房结的毒蕈碱样受体可引起心动过缓，尤其在第二次注射时更易发生，严重时引起心脏停搏
非去极化肌松药
* 在临床剂量范围内非去极化肌松药对烟碱样受体和毒蕈碱样受体的作用明显不同，与化学结构有一定关系
* 右旋筒箭毒碱可轻微阻滞自主神经节，但这时交感神经系统的增加心肌收缩力和心率的作用占主导地位
* 泮库溴铵是双季铵化合物，其解迷走神经作用与其在甾核A环中有乙酰胆碱样结构有关，导致心动过速
* 肌松药可对神经节产生阻滞作用引起血压下降
* 肌松药可降低交感神经系统兴奋时释放去甲肾上腺素并且阻滞去甲肾上腺素的再摄取
对毒蕈碱样受体(M受体)的影响
* 肌松药可阻滞多巴胺中间神经元通路的M受体，抑制交感神经节细胞的冲动传入，减弱在强刺激时交感神经节的调节作用
* 肌松药可抑制M受体，抑制儿茶酚胺的副反馈
* 肌松药兴奋或阻断心脏M2受体时可引起心律失常
肌松药阻滞肺部M受体
症状表现:取决于M2受体(引起支气管痉挛)及M3受体(引起支气管扩张)何者作用占优势
* 当肌松药阻断M2受体后，能增加乙酰胆碱的释放，所以阻滞M2会诱发支气管收缩或支气管痉挛
* 另一方面，由于位于支气管平滑肌的M3受体的兴奋会导致支气管收缩，因此当肌松药选择性地阻滞M3受体时，可抑制由副交感兴奋所引起的支气管痉挛
* 严重的残余肌松作用会影响呼吸功能
* 轻度的残余肌松作用仍可影响到机体的正常反射活动
* 部分神经-肌肉阻滞时，肌松药可能会损害颈动脉体的烟碱样受体，导致对缺氧性通气反应有显著抑制
* 呼吸肌力降低，可引起无力咳嗽，不能有效清除分泌物，而导致术后肺部并发症的发生
* 术后残余肌松作用可明显延长住院时间，增加术后的并发症和死亡率
Residual neuromuscular blockade: incidence, assessment, and relevance in the postoperative period
* Recent data ：轻度残余肌松 (train-of-four TOF ratios of 0.7-0.9) may be associated with significant impairment of respiratory and pharyngeal muscle function
* the new gold standard : neuromuscular recovery is a TOF ratio > or =0.9
Residual neuromuscular blockade
* 尽管目前广泛使用中短效肌松药，残留肌松阻滞发生率仍然很高
* Evidences have been recently provided that residual curarization must be defined as a train-of-four ratio below 0.9 at the thumb adductor during the recovery period after anaesthesia.
* Residual curarization ：respiratory depression, pharyngeal dysfunction, hypoxemia and prolongation of the length of stay in the recovery room.
PORC after routine surgery without quantitative monitoring of
neuromuscular function
* Long acting MR used for
procedures lasting ? 90 min......（后略) ......
武汉大学中南医院王焱林
* 肌松药已成为现代麻醉不可缺少的辅助用药
* 新一代肌松药对人体产生的不良反应逐渐减少，但仍有很多不足之处
* 应熟悉肌松药常见的不良反应，并随时给予积极的预防和治疗
Adverse reactions to neuromuscular blocking agents
* Neuromuscular blocking agents (NMBAs) 在麻醉期间所发生的严重不良反应中占主导地位
* 大多数高敏反应是
- 免疫源性(IgE-mediated)
-或与组胺释放直接刺激有关
Adverse reactions of Muscle relaxants
* Muscle relaxants and their metabolites may interact with muscarinic and nicotinic receptors in other organs and the ganglionic system, for example in the cardiovascular system
* Direct stimulation of mast cells, with consequent release of histamine, after administration of muscle relaxants may clinically impose as toxic reactions
Anaphylactic and anaphylactoid reactions occurring during anesthesia in France in 1999-2000
*789 patients who experienced immune-mediated (anaphylaxis) or nonimmune-mediated (anaphylactoid) reactions were referred to one of the 40 participating centers.
* 过敏反应 in 518 cases (66%)
类过敏反应 in 271 cases (34%) reactions were diagnosed, respectively
Anaphylactic and anaphylactoid reactions occurring during anesthesia in France in 1999-2000
* 最常见的过敏反应原因： neuromuscular blocking agents (NMBAs) (n = 306, 58.2%), latex (n = 88, 16.7%), and antibiotics (n = 79, 15.1%).
* Rocuronium (n = 132, 43.1%) and succinylcholine (n = 69, 22.6%) were the most frequently incriminated NMBAs.
Anaphylactoid reactions after cisatracurium administration in six patients
? six cases of anaphylactoid reaction after the administration of the muscle relaxant cisatracurium.
? These incidents challenge existing views of a substantially reduced anaphylactoid potential of cisatracurium relative to other muscle relaxants
Krombach J, Hunzelmann N, Koster F,et al.
Anesth Analg. 2001 Nov;93(5):1257-9.
肌松药不良反应的临床表现 (1)
* 皮肤征象：皮肤搔痒，面部、颈部和躯干部红斑，严重时呈弥漫性，并可出现荨麻疹和粘膜水肿
* 循环系统：
- 有头晕、心悸、出汗、胸骨后压迫感
- 心率增快，血压下降，有时出现心律失常甚至心力衰竭
- 还可引起冠状动脉痉挛，当有冠状动脉硬化时，情况更加严重
肌松药不良反应的临床表现(2)
* 呼吸系统：肺循环阻力增加，可出现刺激性咳嗽、喘息继之哮喘发作、喉头水肿、支气管痉挛和肺水肿
* 消化系统：可出现恶心呕吐、腹胀、腹痛、腹泻等
* 术后残留肌松作用：苏醒延迟、低氧血症、呼吸道梗阻以及心脏停搏
肌松药不良反应
* 组胺释放作用
* 对植物神经功能的干扰
* 残余肌松作用
组胺释放作用
* 组胺释放是所有肌松药共有的副作用
* 临床上给予肌松药后可出现与组胺释放有关的免疫调节(过敏反应)和化学调节(过敏样反应)
* 在麻醉期间产生有生命危险的过敏或过敏样反应发生率在1/25000至1/1000之间，其中肌松药引起的占80%
* 这种严重不良反应的死亡率约为3.4～6%
组胺释放作用
* 组胺是介导过敏或过敏样反应的主要介质
* 在机体大部分分布在肥大细胞内，小部分分布于嗜碱细胞、神经元和内皮细胞内，由L-组胺酸脱羧而成，经组胺酶和组胺N-甲基转移酶代谢失活
* 正常条件下血浆半衰期大大短于1min
* 正常组胺水平应低于1ng/ml，超过2ng/ml必然伴有明显的生理变化
肌松药的过敏反应(免疫调节)
* 肌松药的过敏反应一般属于I型(速发型)变态反应
* 约80%的患者发病时为首次使用肌松药
* 可能是由于一些化学品如清洁剂、消毒剂和化妆品等分子特征与肌松药类似，季铵基团是其共同组成部分
* 这类抗原产生的IgE抗体与肌松药发生交叉反应
肌松药的过敏反应
* 约20%的患者是以前用过一种肌松药，与其它肌松药存在交叉过敏
* 可以发生在某一特定类型肌松药中(氨基甾类或苄异喹啉类)，也可以发生在不同化学结构的肌松药之间，因为过敏原可能就是许多肌松药共有的季铵基团
* 过敏反应的临床表现为非特异性,包括低血压，心动过速，支气管痉挛和皮肤征象等
过敏反应的诊断
* 过敏反应的诊断依赖于阳性的临床体征和皮肤试验，以及特异性IgE抗体(RIA)或血浆纤溶酶的升高
肌松药过敏样反应(化学调节)
* 药物直接作用于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面，导致非特异性组胺释放，无抗体参与
* 细胞脱颗粒依赖于药物的化学结构、浓度和注药速度、病人状况以及靶器官的敏感性等
* 在过敏样反应发生前不需要接触该药物，第一次注药即可发生，而且发生率高
* 其机制取决于肥大细胞内游离钙含量增高，钙从肥大细胞内储存中释放或透过肥大细胞膜所致
组胺释放产生的效应(1)
* 肌松药引起的致命性过敏反应包括心血管衰竭、支气管痉挛、血管神经性水肿或肺水肿，常发生在麻醉诱导期
* 由于组胺对心脏的直接变时效应以及组胺使肾上腺释放大量儿茶酚胺和使交感神经兴奋，心率可增快30次/min或更多
* 组胺释放后，H1和H2受体激活可使全身血管阻力降低80%，全身血压下降
组胺释放产生的效应(2)
* 组胺既有H2受体介导的正性变力作用，又有H1受体介导的负性变力作用，以前者占主导，可引起一过性心排出量增多
* 组胺对冠状动脉既有收缩作用又有扩张作用，严重时可出现冠状动脉痉挛，同时心率增快，从而使心脏遭受双重威胁，当有冠状动脉粥样硬化时其收缩痉挛程度更为严重
* 组胺使心室纤颤阈明显改变，可导致全麻时的心律失常
减轻肌松药引起的组胺释放(1)
* 机体反应的严重程度与组胺释放的水平呈正相关。当组胺浓度是正常血浆浓度10-20倍时将导致严重的心血管虚脱
* 非去极化肌松药中苄异喹啉类肌松药(右旋筒箭毒碱、阿曲库铵和米库氯铵)易导致组胺释放，其程度取决于剂量和注射速度
* 氨基甾类肌松药无组胺释放，但可引发化学调节反应
减轻肌松药引起的组胺释放(2)
1.合理掌握剂量
* 组胺释放与肌松药的剂量有关
- 阿曲库铵静注0.3-0.4mg/kg对健康人可以完全没有组胺释放的反应
- 阿曲库铵静注药量分别增至0.5mg/kg、0.6mg/kg和0.8mg/kg，则分别有30%、50%和90%的病人产生组胺释放反应
2.改变注射方法
*组胺释放与肌松药的静注速度有关
* 减慢静注速度使其血药浓度缓慢上升，保持在引起肥大细胞兴奋组胺释放的阈值以下,可减弱肌松药的组胺释放作用
* 避免一次性注射，在若干个半衰期后注射完药物，即使剂量大于一次性快速注射者，其心血管反应也会较轻
减轻肌松药引起的组胺释放(3)
* 使用H1和H2拮抗药在静注肌松药前先静注组胺H1和H2受体的拮抗药可以预防组胺释放
* 计划用药目前药物可供选择的范围越来越大，合理选择药物有助于减少各种不良反应的发生
* 对有过敏史的病人使用肌松药务必谨慎
去极化肌松药
* 琥珀胆碱可以像乙酰胆碱那样兴奋烟碱样受体和毒蕈碱样受体
- 兴奋交感神经节的烟碱样受体引起心动过速，释放去甲肾上腺素及少量肾上腺素引起高血压
- 兴奋心脏窦房结的毒蕈碱样受体可引起心动过缓，尤其在第二次注射时更易发生，严重时引起心脏停搏
非去极化肌松药
* 在临床剂量范围内非去极化肌松药对烟碱样受体和毒蕈碱样受体的作用明显不同，与化学结构有一定关系
* 右旋筒箭毒碱可轻微阻滞自主神经节，但这时交感神经系统的增加心肌收缩力和心率的作用占主导地位
* 泮库溴铵是双季铵化合物，其解迷走神经作用与其在甾核A环中有乙酰胆碱样结构有关，导致心动过速
* 肌松药可对神经节产生阻滞作用引起血压下降
* 肌松药可降低交感神经系统兴奋时释放去甲肾上腺素并且阻滞去甲肾上腺素的再摄取
对毒蕈碱样受体(M受体)的影响
* 肌松药可阻滞多巴胺中间神经元通路的M受体，抑制交感神经节细胞的冲动传入，减弱在强刺激时交感神经节的调节作用
* 肌松药可抑制M受体，抑制儿茶酚胺的副反馈
* 肌松药兴奋或阻断心脏M2受体时可引起心律失常
肌松药阻滞肺部M受体
症状表现:取决于M2受体(引起支气管痉挛)及M3受体(引起支气管扩张)何者作用占优势
* 当肌松药阻断M2受体后，能增加乙酰胆碱的释放，所以阻滞M2会诱发支气管收缩或支气管痉挛
* 另一方面，由于位于支气管平滑肌的M3受体的兴奋会导致支气管收缩，因此当肌松药选择性地阻滞M3受体时，可抑制由副交感兴奋所引起的支气管痉挛
* 严重的残余肌松作用会影响呼吸功能
* 轻度的残余肌松作用仍可影响到机体的正常反射活动
* 部分神经-肌肉阻滞时，肌松药可能会损害颈动脉体的烟碱样受体，导致对缺氧性通气反应有显著抑制
* 呼吸肌力降低，可引起无力咳嗽，不能有效清除分泌物，而导致术后肺部并发症的发生
* 术后残余肌松作用可明显延长住院时间，增加术后的并发症和死亡率
Residual neuromuscular blockade: incidence, assessment, and relevance in the postoperative period
* Recent data ：轻度残余肌松 (train-of-four TOF ratios of 0.7-0.9) may be associated with significant impairment of respiratory and pharyngeal muscle function
* the new gold standard : neuromuscular recovery is a TOF ratio > or =0.9
Residual neuromuscular blockade
* 尽管目前广泛使用中短效肌松药，残留肌松阻滞发生率仍然很高
* Evidences have been recently provided that residual curarization must be defined as a train-of-four ratio below 0.9 at the thumb adductor during the recovery period after anaesthesia.
* Residual curarization ：respiratory depression, pharyngeal dysfunction, hypoxemia and prolongation of the length of stay in the recovery room.
PORC after routine surgery without quantitative monitoring of
neuromuscular function
* Long acting MR used for
procedures lasting ? 90 min......（后略) ......
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