多发性骨髓瘤的临床诊断和预后研究现状.ppt
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参见附件(162KB)。
多发性骨髓瘤的临床诊断和预后研究现状
南京医科大学附属苏州医院
苏州市立医院
李汉冲
MM的流行病学
? 美国发病率3/10万，仅次于淋巴瘤，居恶性血液病第2位
? 北美黑人>北美白人> 亚洲人
(7.0/10万)(4-5.5/10万)(0.5-2.0/10万)
? 我国约1/10万
[Hoffman R,Hematology,2005:1501-1505]
发病年龄
? 欧美国家发病高峰为65-75岁，中位68岁，男多于女
? 我国中科院血研所统计432例，中位年龄57岁，其中40岁以下10.8%，男女之比为2.35:1
我国发病年龄低的原因：
1.人均寿命低
2.经济条件限制，未得诊断
3.人种和自然环境差异
MM的诊断
? Durie和Salmon诊断标准(1986)
主要标准
1.浆细胞瘤由组织活检证实
2.BM中浆细胞>30%
3.克隆性免疫球蛋白IgG>35g/L或IgA >20g/L或24h尿中轻链≥1g(除外淀粉样变性)
次要标准
1.BM中浆细胞占10%-30%
2.单克隆Ig水平低于上述标准
3.有溶骨病变
4.正常免疫球蛋白IgM<0.5g/L，IgA<1.0g/L，或IgG<6.0g/L
MM的诊断
? WHO诊断MM标准(2001)Br J Haemotol,2003,121:749
主要标准
1. BM浆细胞增多(>30%)
2.组织活检有浆细胞瘤
3.M-成分：血清IgG>35g/L或IgA>20g/L或24h本周蛋白尿>1g
次要标准
1. BM浆细胞10-30%
2.M-成分存在但低于上述水平
3.有熔骨性病变
4.正常免疫球蛋白减少50%以上：IgM<0.5g/L，IgA<1.0g/L或IgG<6.0g/L
MM的诊断
? 诊断MM标准的说明
1.至少有1项主要标准和1项次要标准
2.或至少有3项次要标准但必须包括1和2项
3.病人应有与诊断标准相关的疾病进展性症状
诊断MM的五大注意事项
? 浆细胞的比例：所有标准均把浆细胞定为>30%，但不是绝对的
1.MM以局灶性生长为特点，往往需多部位穿刺
2. 典型的MM瘤细胞形态，即使不到30%也应考虑MM
3.在某些慢性病，如风湿病，TB，肾病，肝病，BM浆细胞可>30%，但多为成熟浆细胞
诊断MM的五大注意事项
? M蛋白
1.M蛋白对于诊断有时是不可靠的，但如果M蛋白>20g/L则强烈提示MM
2.不要忽略正常Ig减少在MM诊断中的价值。如果M蛋白的量未达标或为0，此时正常Ig 减少，同时浆细胞升高伴形态异常，加上熔骨损害，也应作MM诊断
诊断MM的五大注意事项
? 轻链
1.血游离轻链(FLC)：正常人血FLC比率(游离?/?)为0.26-1.65，FLC比率异常的MGUS疾病进展的危险明显高于正常者
2.单克隆游离轻链的存在是MGUS克隆进展的标志
3.有一部分24h 尿中轻链>1g者，如无临床征象，可诊断为特发性本周蛋白尿症
Blood,2005,106:812
诊断MM的五大注意事项
? 溶骨损害
1.MM溶骨损害检测的敏感性为：核磁共振>CT>X线>同位素骨扫描
2.MM的骨病表现为破骨活性增强，而同位素骨扫描是检测有无骨合成，不能发现溶骨损害
诊断MM的五大注意事项
? 细胞遗传学异常
1.在现有的MM诊断标准中无遗传学异常
2.50%的MGUS和冒烟型MM(SMM)有14q32位点的IgH基因原发易位
3.遗传学异常认为是诊断白血病的金标准，但不能鉴别MGUS和MM
4.认为14号染色体易位和13号染色体缺失是MGUS发生的原发事件，如在此基础上出现新的基因异常则为MGUS进展为MM的主要因素，即双次打击(two-hit)学说。二次打击是一个随机事件，而不是累积的损害
Blood,2002,100:1417-1424
对新生血管的认识
? 血管新生是在已有血管的基础上，新血管形成
? 从淀粉样变性MGUSSMM 初诊MM复发MM，血管新生呈阶梯样增加
? 在MM中血管新生的增加与疾病活动、骨髓浆细胞的浸润、浆细胞增殖活性有关，具有不良预后
Clin,Cancer,Res,2002,8:2210
MM的分型
? 按M蛋白分为国外发病率
IgG型 50-60%
IgA型 20%
IgM型
IgD型 1%(北医11.7%,天津5.2%)
IgE型 个案
轻链型20%
未分泌型1%
双克隆型
MM的分型
? MM各型特点
1.IgG型具有典型MM特点，预后较好
2.IgA型易出现高钙血症和高粘滞血症，骨髓外浸润常见，预后较IgG型差
3.轻链型是瘤细胞仅合成Ig轻链而不合成重链，大量轻链自尿中排除，尿中出现大量本周蛋白，因此易并发肾功能不全，骨损严重，进展迅速，预后较IgG型和IgA型差
4. IgD型发病年龄偏轻，多见于50岁以下，易有肝脾肿大，淀粉样变性，高钙血症，肾功能不全，骨质硬化，生存期短，预后差
MM的分期
? Durie和Salmon分期标准
Ⅰ期:符合下列中的4项
(1)Hb >100g/L (2)血Ca正常 (3)无骨损
(4)M成分IgG<50g/L,IgA<30g/L,24h尿轻链<4g
(5)瘤细胞数<0.6X1012/m2
Ⅱ期：既不符合Ⅰ期又达不到Ⅲ期
Ⅲ期：符合下列1项或1项以上
(1) Hb <85g/L(2)高Ca血症(3)进展性溶骨损害
(4)M成分IgG>70g/L,IgA>50g/L,24h尿轻链>12g
(5)瘤细胞数>1.2X1012/m2
每期又分为A组和B组：
A组：肾功正常；B组：肾功异常
MM的分期
? Durie和Salmon分期标准的缺陷：
1.对轻链的分期，此标准尚嫌不足
2.瘤细胞负荷，计算复杂，难以操作
3. 影响血钙和肾功能的因素甚多
4.对MM溶骨的诊断敏感性为：核磁共振>CT>X线>同位素扫描。究竟用何手段，标准中未交代
5. Hb：可以是进食少所致，也可以肾功不全所致
6.标准中未提及染色体问题
MM的分期
? ISS分期标准
Ⅰ期：血清β2-微球蛋白<3.5mg/L,白蛋白≥35g/L
Ⅱ期:介于Ⅰ期、Ⅲ期之间
Ⅲ期：血清β2-微球蛋白≥ 5.5mg/L
J Clin Oncol,2005,20:3412-3420
MM的鉴别诊断
? Waldenstrom 巨球蛋白血症(原发性巨球蛋白血症)属浆细胞病范畴
特点：1.血清中大量单克隆IgM
2.BM中淋巴细胞样浆细胞增生
3.一般无溶骨性病变
4.高钙血症、肾功不全少见
5.需与IgM型MM鉴别
MM的鉴别诊断
? MGUS
特点：1.BM浆细胞<10%，形态正常且浆细胞标记指数(PCLI)<0.8%
2.M成分：IgG<30g/L,IgA<20g/L
3.正常Ig不减少
4.无骨质病变
5.无MM相关症状(贫血、肾功不全、高钙血症，高粘滞综合征、感染)
Blood,2005,106:812-817
MM的鉴别诊断
? 反应性浆细胞增多症
特点：1.BM中浆细胞≥ 3%,<10%，均为正常成熟浆细胞
2.Ig呈正常多克隆性增多，且水平增高有限(如IgG<30g/L)
3.临床有原发病表现，无MM相关表现
MM的鉴别诊断
? 原发性系统性淀粉样变性
特点：1.临床表现是由淀粉样物(即Ig的轻链)沉淀于组织器官中而引起
2.实验室检查可能(并不一定)发现血清和/或尿中有单克隆Ig轻链，尿本周蛋白阳性
3.低蛋白血症
4.肾功不全(血尿素氮、肌酐升高)
5. BM中无MM细胞
6.无溶骨病变
7.无高钙血症，无高拈滞综合征
MM的鉴别诊断
? 重链病
特点:1.免疫电泳发现血中仅有单克隆Ig重链存在，而无单克隆Ig轻链存在
2.重链病的血和尿中均测不到Ig轻链
MM的鉴别诊断
? 伴发于非浆细胞病的单克隆Ig增高
特点:1.单克隆Ig增高水平有限,通常IgG<30G/l,IgA<20g/L,IgM<10g/L
2.本身不引起任何症状,其临床表现取决于原发病
3. BM无MM细胞
4.无溶骨病变
MM的鉴别诊断
? 骨转移癌
特点:1.一般血中无M成分,即使伴发单克隆Ig增高,其增高水平也有限
2.BM穿刺或活检可见成堆转移癌细胞,其形态和分布与MM细胞显著不同
3.有原发肿瘤临床表现
MM的鉴别诊断
? 肾病
特点:1.肾损害是MM的重要临床表现之一
2.老年+肾损+骨痛+贫血时必须排除MM
MM的鉴别诊断
? 腰痛性疾病
1.腰痛是MM的主要症状之一
2.尽管X线未见溶骨病变或压缩性骨折,也应进行BM、蛋白电泳、免疫电泳等检查，排除MM
MM的鉴别诊断
? 其他侵犯骨骼的疾病
1.甲旁亢：骨质变化特点为广泛脱钙，纤维囊性骨炎和骨囊肿形成。血和尿中无单克隆Ig或轻链。BM中无骨髓瘤细胞
2.淋巴瘤可侵犯骨骼形成肿物。BM中无MM细胞，无广泛骨质疏松和多发性溶骨病变，必要时病理检查
3.其他肿瘤骨转移
MM的预后因素
? 年龄问题
1.年轻患者预后相对较好
2.年龄>65岁是预后不良的明显因素
3.我国MM患者中位年龄较欧美国家年轻10岁，但中位生存期仅27个月，低于欧美国家
4.晚和穷是主要原因
Hoffman R,Hematology,2005:1501
MM的预后因素
? 临床分期
1.早期诊治是MM的一个重要预后良好因素
2.ШB期中位生存期不到2年
3.我国对MM认识不够，诊断时已晚期，其中ШA占40%，ШB占24.1%
MM的预后因素
? 浆细胞标记指数(PCLI)和β2-MG
低危组：血清β2-MG
<4.0mg/L;PCLI<0.4%,预期中位生存期48个月
中危组：血清β2-MG
<4.0mg/L;0.4%
高危组：血清β2-MG
≥4.0mg/L;PCLI>1%,预期中位生存期期望值12个月
Hoffman R,Hematology.4thed,Elseevier,2005:1501-1505
MM的预后因素
? 细胞遗传学
1.染色体异常为13单体和13q缺失，t14q32强烈提示预后不利
2.出现染色体结构异常的数目低倍体组平均为 9.1，高倍体组平均为5.1
3.发生14q32的几率非高倍体组为84%，高倍体组不足40%，预后更差
MM的预后因素
? 细胞因子活性
1.IL-6或其SIL-6R水平增高预示预后较差
2.IL-6对MM细胞的增殖和生存具有重要作用，与PCLI量正相关
3.IL-1β可通过间接诱导IL-6表达使MUGSMM转化，故其增高为一不利预后因素
4.IL-2可反应LAK细胞抗MM细胞能力，其升高则预后较好
MM的预后因素
? 其他
1.LDH显著升高为不良预后因素
2.CRP(C反应蛋白)水平升高，生存期短
3.白蛋白下降预后不良......（后略) ......
多发性骨髓瘤的临床诊断和预后研究现状
南京医科大学附属苏州医院
苏州市立医院
李汉冲
MM的流行病学
? 美国发病率3/10万，仅次于淋巴瘤，居恶性血液病第2位
? 北美黑人>北美白人> 亚洲人
(7.0/10万)(4-5.5/10万)(0.5-2.0/10万)
? 我国约1/10万
[Hoffman R,Hematology,2005:1501-1505]
发病年龄
? 欧美国家发病高峰为65-75岁，中位68岁，男多于女
? 我国中科院血研所统计432例，中位年龄57岁，其中40岁以下10.8%，男女之比为2.35:1
我国发病年龄低的原因：
1.人均寿命低
2.经济条件限制，未得诊断
3.人种和自然环境差异
MM的诊断
? Durie和Salmon诊断标准(1986)
主要标准
1.浆细胞瘤由组织活检证实
2.BM中浆细胞>30%
3.克隆性免疫球蛋白IgG>35g/L或IgA >20g/L或24h尿中轻链≥1g(除外淀粉样变性)
次要标准
1.BM中浆细胞占10%-30%
2.单克隆Ig水平低于上述标准
3.有溶骨病变
4.正常免疫球蛋白IgM<0.5g/L，IgA<1.0g/L，或IgG<6.0g/L
MM的诊断
? WHO诊断MM标准(2001)Br J Haemotol,2003,121:749
主要标准
1. BM浆细胞增多(>30%)
2.组织活检有浆细胞瘤
3.M-成分：血清IgG>35g/L或IgA>20g/L或24h本周蛋白尿>1g
次要标准
1. BM浆细胞10-30%
2.M-成分存在但低于上述水平
3.有熔骨性病变
4.正常免疫球蛋白减少50%以上：IgM<0.5g/L，IgA<1.0g/L或IgG<6.0g/L
MM的诊断
? 诊断MM标准的说明
1.至少有1项主要标准和1项次要标准
2.或至少有3项次要标准但必须包括1和2项
3.病人应有与诊断标准相关的疾病进展性症状
诊断MM的五大注意事项
? 浆细胞的比例：所有标准均把浆细胞定为>30%，但不是绝对的
1.MM以局灶性生长为特点，往往需多部位穿刺
2. 典型的MM瘤细胞形态，即使不到30%也应考虑MM
3.在某些慢性病，如风湿病，TB，肾病，肝病，BM浆细胞可>30%，但多为成熟浆细胞
诊断MM的五大注意事项
? M蛋白
1.M蛋白对于诊断有时是不可靠的，但如果M蛋白>20g/L则强烈提示MM
2.不要忽略正常Ig减少在MM诊断中的价值。如果M蛋白的量未达标或为0，此时正常Ig 减少，同时浆细胞升高伴形态异常，加上熔骨损害，也应作MM诊断
诊断MM的五大注意事项
? 轻链
1.血游离轻链(FLC)：正常人血FLC比率(游离?/?)为0.26-1.65，FLC比率异常的MGUS疾病进展的危险明显高于正常者
2.单克隆游离轻链的存在是MGUS克隆进展的标志
3.有一部分24h 尿中轻链>1g者，如无临床征象，可诊断为特发性本周蛋白尿症
Blood,2005,106:812
诊断MM的五大注意事项
? 溶骨损害
1.MM溶骨损害检测的敏感性为：核磁共振>CT>X线>同位素骨扫描
2.MM的骨病表现为破骨活性增强，而同位素骨扫描是检测有无骨合成，不能发现溶骨损害
诊断MM的五大注意事项
? 细胞遗传学异常
1.在现有的MM诊断标准中无遗传学异常
2.50%的MGUS和冒烟型MM(SMM)有14q32位点的IgH基因原发易位
3.遗传学异常认为是诊断白血病的金标准，但不能鉴别MGUS和MM
4.认为14号染色体易位和13号染色体缺失是MGUS发生的原发事件，如在此基础上出现新的基因异常则为MGUS进展为MM的主要因素，即双次打击(two-hit)学说。二次打击是一个随机事件，而不是累积的损害
Blood,2002,100:1417-1424
对新生血管的认识
? 血管新生是在已有血管的基础上，新血管形成
? 从淀粉样变性MGUSSMM 初诊MM复发MM，血管新生呈阶梯样增加
? 在MM中血管新生的增加与疾病活动、骨髓浆细胞的浸润、浆细胞增殖活性有关，具有不良预后
Clin,Cancer,Res,2002,8:2210
MM的分型
? 按M蛋白分为国外发病率
IgG型 50-60%
IgA型 20%
IgM型
IgD型 1%(北医11.7%,天津5.2%)
IgE型 个案
轻链型20%
未分泌型1%
双克隆型
MM的分型
? MM各型特点
1.IgG型具有典型MM特点，预后较好
2.IgA型易出现高钙血症和高粘滞血症，骨髓外浸润常见，预后较IgG型差
3.轻链型是瘤细胞仅合成Ig轻链而不合成重链，大量轻链自尿中排除，尿中出现大量本周蛋白，因此易并发肾功能不全，骨损严重，进展迅速，预后较IgG型和IgA型差
4. IgD型发病年龄偏轻，多见于50岁以下，易有肝脾肿大，淀粉样变性，高钙血症，肾功能不全，骨质硬化，生存期短，预后差
MM的分期
? Durie和Salmon分期标准
Ⅰ期:符合下列中的4项
(1)Hb >100g/L (2)血Ca正常 (3)无骨损
(4)M成分IgG<50g/L,IgA<30g/L,24h尿轻链<4g
(5)瘤细胞数<0.6X1012/m2
Ⅱ期：既不符合Ⅰ期又达不到Ⅲ期
Ⅲ期：符合下列1项或1项以上
(1) Hb <85g/L(2)高Ca血症(3)进展性溶骨损害
(4)M成分IgG>70g/L,IgA>50g/L,24h尿轻链>12g
(5)瘤细胞数>1.2X1012/m2
每期又分为A组和B组：
A组：肾功正常；B组：肾功异常
MM的分期
? Durie和Salmon分期标准的缺陷：
1.对轻链的分期，此标准尚嫌不足
2.瘤细胞负荷，计算复杂，难以操作
3. 影响血钙和肾功能的因素甚多
4.对MM溶骨的诊断敏感性为：核磁共振>CT>X线>同位素扫描。究竟用何手段，标准中未交代
5. Hb：可以是进食少所致，也可以肾功不全所致
6.标准中未提及染色体问题
MM的分期
? ISS分期标准
Ⅰ期：血清β2-微球蛋白<3.5mg/L,白蛋白≥35g/L
Ⅱ期:介于Ⅰ期、Ⅲ期之间
Ⅲ期：血清β2-微球蛋白≥ 5.5mg/L
J Clin Oncol,2005,20:3412-3420
MM的鉴别诊断
? Waldenstrom 巨球蛋白血症(原发性巨球蛋白血症)属浆细胞病范畴
特点：1.血清中大量单克隆IgM
2.BM中淋巴细胞样浆细胞增生
3.一般无溶骨性病变
4.高钙血症、肾功不全少见
5.需与IgM型MM鉴别
MM的鉴别诊断
? MGUS
特点：1.BM浆细胞<10%，形态正常且浆细胞标记指数(PCLI)<0.8%
2.M成分：IgG<30g/L,IgA<20g/L
3.正常Ig不减少
4.无骨质病变
5.无MM相关症状(贫血、肾功不全、高钙血症，高粘滞综合征、感染)
Blood,2005,106:812-817
MM的鉴别诊断
? 反应性浆细胞增多症
特点：1.BM中浆细胞≥ 3%,<10%，均为正常成熟浆细胞
2.Ig呈正常多克隆性增多，且水平增高有限(如IgG<30g/L)
3.临床有原发病表现，无MM相关表现
MM的鉴别诊断
? 原发性系统性淀粉样变性
特点：1.临床表现是由淀粉样物(即Ig的轻链)沉淀于组织器官中而引起
2.实验室检查可能(并不一定)发现血清和/或尿中有单克隆Ig轻链，尿本周蛋白阳性
3.低蛋白血症
4.肾功不全(血尿素氮、肌酐升高)
5. BM中无MM细胞
6.无溶骨病变
7.无高钙血症，无高拈滞综合征
MM的鉴别诊断
? 重链病
特点:1.免疫电泳发现血中仅有单克隆Ig重链存在，而无单克隆Ig轻链存在
2.重链病的血和尿中均测不到Ig轻链
MM的鉴别诊断
? 伴发于非浆细胞病的单克隆Ig增高
特点:1.单克隆Ig增高水平有限,通常IgG<30G/l,IgA<20g/L,IgM<10g/L
2.本身不引起任何症状,其临床表现取决于原发病
3. BM无MM细胞
4.无溶骨病变
MM的鉴别诊断
? 骨转移癌
特点:1.一般血中无M成分,即使伴发单克隆Ig增高,其增高水平也有限
2.BM穿刺或活检可见成堆转移癌细胞,其形态和分布与MM细胞显著不同
3.有原发肿瘤临床表现
MM的鉴别诊断
? 肾病
特点:1.肾损害是MM的重要临床表现之一
2.老年+肾损+骨痛+贫血时必须排除MM
MM的鉴别诊断
? 腰痛性疾病
1.腰痛是MM的主要症状之一
2.尽管X线未见溶骨病变或压缩性骨折,也应进行BM、蛋白电泳、免疫电泳等检查，排除MM
MM的鉴别诊断
? 其他侵犯骨骼的疾病
1.甲旁亢：骨质变化特点为广泛脱钙，纤维囊性骨炎和骨囊肿形成。血和尿中无单克隆Ig或轻链。BM中无骨髓瘤细胞
2.淋巴瘤可侵犯骨骼形成肿物。BM中无MM细胞，无广泛骨质疏松和多发性溶骨病变，必要时病理检查
3.其他肿瘤骨转移
MM的预后因素
? 年龄问题
1.年轻患者预后相对较好
2.年龄>65岁是预后不良的明显因素
3.我国MM患者中位年龄较欧美国家年轻10岁，但中位生存期仅27个月，低于欧美国家
4.晚和穷是主要原因
Hoffman R,Hematology,2005:1501
MM的预后因素
? 临床分期
1.早期诊治是MM的一个重要预后良好因素
2.ШB期中位生存期不到2年
3.我国对MM认识不够，诊断时已晚期，其中ШA占40%，ШB占24.1%
MM的预后因素
? 浆细胞标记指数(PCLI)和β2-MG
低危组：血清β2-MG
<4.0mg/L;PCLI<0.4%,预期中位生存期48个月
中危组：血清β2-MG
<4.0mg/L;0.4%
高危组：血清β2-MG
≥4.0mg/L;PCLI>1%,预期中位生存期期望值12个月
Hoffman R,Hematology.4thed,Elseevier,2005:1501-1505
MM的预后因素
? 细胞遗传学
1.染色体异常为13单体和13q缺失，t14q32强烈提示预后不利
2.出现染色体结构异常的数目低倍体组平均为 9.1，高倍体组平均为5.1
3.发生14q32的几率非高倍体组为84%，高倍体组不足40%，预后更差
MM的预后因素
? 细胞因子活性
1.IL-6或其SIL-6R水平增高预示预后较差
2.IL-6对MM细胞的增殖和生存具有重要作用，与PCLI量正相关
3.IL-1β可通过间接诱导IL-6表达使MUGSMM转化，故其增高为一不利预后因素
4.IL-2可反应LAK细胞抗MM细胞能力，其升高则预后较好
MM的预后因素
? 其他
1.LDH显著升高为不良预后因素
2.CRP(C反应蛋白)水平升高，生存期短
3.白蛋白下降预后不良......（后略) ......
相关资料1：