嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症.ppt
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噬血细胞性淋巴组织细胞增生症
首都儿科研究所王天有
概述
噬血细胞淋巴组织细胞增生症
Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, HLH
又名"噬血细胞综合征"Hemophagocytic Syndrome，HPS
1952年，由Farquhar与Claireaux首先报道，是一组以高热、肝脾淋巴结肿大、全血细胞减少等为特征的临床综合征，因其主要组织学表现为组织细胞或巨噬细胞的过度增生而得名
流行病学
? 发病率
* 瑞典、英国：0.12/100,000
* 意大利：0.006~0.118/100,000
* 日本、中国发病率较高
? 发病年龄
* 原发性HLH：出生~2.5岁
* 继发性HLH：儿童、成人均可发病
? 病程
* 7天~5年，平均存活时间为4周
* 骨髓移植或造血干细胞移植可明显延长存活时间
病因(1)
? 原发性HLH病因尚不清楚，可能是一种常染色体隐性遗传病
证据： 1. 相关基因定位于9号染色体(9q21.3-22)或10号染色体(10q21-22),此外, Munc13-4基因突变引起某些起细胞溶解作用的颗粒胞外分泌障碍也是引起FHL的原因
2. 日本一研究表明至少20%患有原发性HLH的家系存在穿孔素基因突变
3. 同卵双生子发病情况相同
4. 父母近亲婚配子女发病率较高
病因(2)
? 继发性HLH系某种原因活化免疫系统引起的一种反应性疾病
* 感染：包括病毒(如EB病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、腺病毒、流感病毒、人细小病毒B19、副流感病毒等)、细菌、寄生虫、真菌、立克次体
* 恶性肿瘤 ：如多发性骨髓瘤、前列腺癌、淋巴瘤，其中造血系统肿瘤多见
* 某些自身免疫病 ： 川崎病，SLE，全身性硬皮病、类风湿性关节炎
* 药物 ：苯妥英
* 长时间应用可溶性脂肪进行胃肠外营养
病理学
? 非特异，多系统的淋巴细胞、巨噬细胞增生浸润伴明显的噬血细胞增多(骨髓单个核细胞中，巨噬细胞大于3%或骨髓穿刺巨噬细胞数大于2500/ul)
? 巨噬细胞增多浸润常见于淋巴结、肝、脾、骨髓、肺以及中枢神经系统
* 肝活检有慢性肝炎样改变
* 脾组织活检示白髓萎缩，B淋巴细胞明显减少
* 神经组织病理可见软脑膜和灰白质弥漫地巨噬细胞增生形成血管套，也可见灶性坏死和 广泛钙化，坏死灶周围可见神经胶质细胞增生和脱髓鞘改变
发病机制(1)--原发性HLH
遗传缺陷
T细胞、NK细胞功能缺陷
病原体来源的抗原持续刺激淋巴细胞
感染因素活化的T细胞、NK细胞持续增多
Th1细胞活化 分泌细胞因子(IFN-γ、GM-CSF)肿瘤细胞
活化巨噬细胞
活化的T细胞、巨噬细胞浸润组织同时分泌
细胞因子(TNF-α、IL-1、IL-6等)
组织损伤
发病机制(2)--病毒相关HLH
(Leukemia and lymphoma, Vol. 28, pp 76)
临床表现(1)
? 原发性HLH
* 发病年龄多在出生至2.5岁
* 发热
* 肝、脾、淋巴结肿大
* 非特异皮疹
* 中枢神经系统受累的症状 嗜睡或易激惹、惊厥、颅神经麻痹、共济失调、甚至昏迷，也可表现为灶性神经系统缺损的症状
* 其他 如黄疸、腹水、呼吸困难和低血压
临床表现(2)
? 继发性HLH
* 儿童和成人均可发病
* 症状和体征与FHL基本相同
* 感染相关症状，如寒战、肌痛、嗜睡、厌食、呼吸道和消化道症状等
实验室检查
? 外周血溶血性贫血，高脂血症，高铁蛋白血症，低钠血症，低纤维蛋白原血症，转氨酶、乳酸脱氢酶、胆红素升高，白蛋白降低，凝血障碍也较常见
? 免疫学检查体液与细胞免疫联合缺陷，NK细胞活性降低或缺如，IL-1、IL-2、IL-6、INF-γ、TNF-α、M-CSF升高
? 脑脊液检查 总蛋白增多，淋巴细胞增多，反映脑脊液中巨噬细胞活性的新蝶呤浓度升高
? 骨髓、肝、脾、淋巴结活检可见噬血细胞，排除恶性增生，早期可正常
诊 断
? 符合以下标准中的一项可做出HLH的诊断：
分子生物学诊断符合HLH
符合以下诊断标准8条中的5条(A和B)
A 初诊标准
临床标准：
发热(持续时间≥7天，最高体温≥38.5℃)
脾大(肋下≥3cm)
实验室标准：
血细胞减少(2或3系受累，非骨髓增生减低或发育异常所致)：
血红蛋白<90g/L
血小板<100×109/L
中性粒细胞<1.0×109/L(4周内婴儿血红蛋白<100g/L)
高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症：
空腹甘油三酯≥3.0 mmol/L(≥265mg/dl)
纤维蛋白原≤1.5g/L
组织病理学标准：
骨髓或脾或淋巴结发现噬血细胞存在(增多)，无恶性病证据
B 新诊断标准
? NK细胞活性降低或完全缺如，而NK细胞数量可正常
? 血清铁蛋白≥500mg/L
? 可溶性IL-2R(CD25) ≥2400u/ml
备 注(1)
? 若初次骨髓检查没有发现噬血细胞，应复查骨穿，扩大取材范围，并可进行其它器官的检查
? 下列检查可提供支持诊断的依据：
脑脊液单个核细胞增多或/和蛋白增高
肝活检病理表现类似慢性持续性肝炎
? 支持诊断的表现还有：脑膜刺激征，淋巴结肿大，黄疸，水肿，皮疹，肝酶异常，低蛋白血症，低钠血症，高极低密度脂蛋白血症，低高密度脂蛋白血症
备注(2)
? 阳性家族史有助于原发性HLH的诊断
? 感染相关HLH的明确诊断需要有相关病原体感染的直接证据，如EB相关HLH诊断，需证明EB病毒阳性，或血清EB特异抗体升高
HLH治疗进展
? HLH虽为反应性疾病，但疾病进展十分迅速，死亡率高
?有人认为FHL的唯一根治方法是异基因造血干细胞移植
?确诊后立即开始的化学/免疫治疗可以使病情得到控制，得以赢得时间准备进行移植
原发性HLH治疗--HLH-2004
? 适用于FHL及继发性HLH中的重型病例及病情持续无缓解的病例，总治疗时间40周
? 早期治疗
VP-16 150mg/m2，每周2次，第1、2周
VP-16 150 mg/m2，每周1次，第3~8周
Dex 10 mg/m2/d，第1、2周，5 mg/m2/d，第3、4周，2.5 mg/m2/d，第5、6周，1.25 mg/m2/d，第7周，减量至停药，第8周
CsA 6 mg/kg/d，分2次服，第1周开始
IT MTX 和强的松龙，4次
? 维持治疗
继发性HLH的病人若在早期治疗后病情不稳定可以开始维持治疗
VP-16 150mg/m2，每2周1次
Dex 10 mg/m2/d，每2周连用3天
CsA维持在谷浓度200mg/L,并观察肾功能
? 目前获得长期缓解仍需骨髓移植
EB病毒相关HLH治疗进展
? EB病毒相关HLH多数病情重、预后差
(1)为避免发生致命性出血和机会性感染，一经诊断应尽早治疗，可采用HLH-2004方案
(2)治疗效果不满意的患者应尽快进行造血干细胞移植
肿瘤相关HLH(MAHS)的治疗
? 依病情不同而定
* 治疗肿瘤前发生的MAHS，针对肿瘤治疗，同时治疗可能存在的感染
* 在化疗并且有效控制肿瘤过程中出现的MAHS，且与感染有关，则应考虑停止化疗，联合应用激素、依托泊甙和抗感染药物可能有效
* 急进性MAHS，可采用HLH-2004的治疗方案，病情稳定后，可考虑化疗和骨髓移植
预后
? 原发性HLH
* 预后差，多呈进行性发展或复发
* 中枢神经系统受累、NK细胞活性持续降低提示预后差
* 化疗和骨髓移植的五年生存率分别为10%~44%和66%
? 继发性HLH
* 依个体而不同
* EB病毒感染引起的HLH预后差
? HLH常见的死亡原因
* 疾病进行性发展
* 疾病复发
* 机会性感染
* 出血
* 肿瘤
* 进行性神经系统损伤
谢谢!
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症
首都儿科研究所王天有
概述
噬血细胞淋巴组织细胞增生症
Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, HLH
又名"噬血细胞综合征"Hemophagocytic Syndrome，HPS
1952年，由Farquhar与Claireaux首先报道，是一组以高热、肝脾淋巴结肿大、全血细胞减少等为特征的临床综合征，因其主要组织学表现为组织细胞或巨噬细胞的过度增生而得名
流行病学
? 发病率
* 瑞典、英国：0.12/100,000
* 意大利：0.006~0.118/100,000
* 日本、中国发病率较高
? 发病年龄
* 原发性HLH：出生~2.5岁
* 继发性HLH：儿童、成人均可发病
? 病程
* 7天~5年，平均存活时间为4周
* 骨髓移植或造血干细胞移植可明显延长存活时间
病因(1)
? 原发性HLH病因尚不清楚，可能是一种常染色体隐性遗传病
证据： 1. 相关基因定位于9号染色体(9q21.3-22)或10号染色体(10q21-22),此外, Munc13-4基因突变引起某些起细胞溶解作用的颗粒胞外分泌障碍也是引起FHL的原因
2. 日本一研究表明至少20%患有原发性HLH的家系存在穿孔素基因突变
3. 同卵双生子发病情况相同
4. 父母近亲婚配子女发病率较高
病因(2)
? 继发性HLH系某种原因活化免疫系统引起的一种反应性疾病
* 感染：包括病毒(如EB病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、腺病毒、流感病毒、人细小病毒B19、副流感病毒等)、细菌、寄生虫、真菌、立克次体
* 恶性肿瘤 ：如多发性骨髓瘤、前列腺癌、淋巴瘤，其中造血系统肿瘤多见
* 某些自身免疫病 ： 川崎病，SLE，全身性硬皮病、类风湿性关节炎
* 药物 ：苯妥英
* 长时间应用可溶性脂肪进行胃肠外营养
病理学
? 非特异，多系统的淋巴细胞、巨噬细胞增生浸润伴明显的噬血细胞增多(骨髓单个核细胞中，巨噬细胞大于3%或骨髓穿刺巨噬细胞数大于2500/ul)
? 巨噬细胞增多浸润常见于淋巴结、肝、脾、骨髓、肺以及中枢神经系统
* 肝活检有慢性肝炎样改变
* 脾组织活检示白髓萎缩，B淋巴细胞明显减少
* 神经组织病理可见软脑膜和灰白质弥漫地巨噬细胞增生形成血管套，也可见灶性坏死和 广泛钙化，坏死灶周围可见神经胶质细胞增生和脱髓鞘改变
发病机制(1)--原发性HLH
遗传缺陷
T细胞、NK细胞功能缺陷
病原体来源的抗原持续刺激淋巴细胞
感染因素活化的T细胞、NK细胞持续增多
Th1细胞活化 分泌细胞因子(IFN-γ、GM-CSF)肿瘤细胞
活化巨噬细胞
活化的T细胞、巨噬细胞浸润组织同时分泌
细胞因子(TNF-α、IL-1、IL-6等)
组织损伤
发病机制(2)--病毒相关HLH
(Leukemia and lymphoma, Vol. 28, pp 76)
临床表现(1)
? 原发性HLH
* 发病年龄多在出生至2.5岁
* 发热
* 肝、脾、淋巴结肿大
* 非特异皮疹
* 中枢神经系统受累的症状 嗜睡或易激惹、惊厥、颅神经麻痹、共济失调、甚至昏迷，也可表现为灶性神经系统缺损的症状
* 其他 如黄疸、腹水、呼吸困难和低血压
临床表现(2)
? 继发性HLH
* 儿童和成人均可发病
* 症状和体征与FHL基本相同
* 感染相关症状，如寒战、肌痛、嗜睡、厌食、呼吸道和消化道症状等
实验室检查
? 外周血溶血性贫血，高脂血症，高铁蛋白血症，低钠血症，低纤维蛋白原血症，转氨酶、乳酸脱氢酶、胆红素升高，白蛋白降低，凝血障碍也较常见
? 免疫学检查体液与细胞免疫联合缺陷，NK细胞活性降低或缺如，IL-1、IL-2、IL-6、INF-γ、TNF-α、M-CSF升高
? 脑脊液检查 总蛋白增多，淋巴细胞增多，反映脑脊液中巨噬细胞活性的新蝶呤浓度升高
? 骨髓、肝、脾、淋巴结活检可见噬血细胞，排除恶性增生，早期可正常
诊 断
? 符合以下标准中的一项可做出HLH的诊断：
分子生物学诊断符合HLH
符合以下诊断标准8条中的5条(A和B)
A 初诊标准
临床标准：
发热(持续时间≥7天，最高体温≥38.5℃)
脾大(肋下≥3cm)
实验室标准：
血细胞减少(2或3系受累，非骨髓增生减低或发育异常所致)：
血红蛋白<90g/L
血小板<100×109/L
中性粒细胞<1.0×109/L(4周内婴儿血红蛋白<100g/L)
高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症：
空腹甘油三酯≥3.0 mmol/L(≥265mg/dl)
纤维蛋白原≤1.5g/L
组织病理学标准：
骨髓或脾或淋巴结发现噬血细胞存在(增多)，无恶性病证据
B 新诊断标准
? NK细胞活性降低或完全缺如，而NK细胞数量可正常
? 血清铁蛋白≥500mg/L
? 可溶性IL-2R(CD25) ≥2400u/ml
备 注(1)
? 若初次骨髓检查没有发现噬血细胞，应复查骨穿，扩大取材范围，并可进行其它器官的检查
? 下列检查可提供支持诊断的依据：
脑脊液单个核细胞增多或/和蛋白增高
肝活检病理表现类似慢性持续性肝炎
? 支持诊断的表现还有：脑膜刺激征，淋巴结肿大，黄疸，水肿，皮疹，肝酶异常，低蛋白血症，低钠血症，高极低密度脂蛋白血症，低高密度脂蛋白血症
备注(2)
? 阳性家族史有助于原发性HLH的诊断
? 感染相关HLH的明确诊断需要有相关病原体感染的直接证据，如EB相关HLH诊断，需证明EB病毒阳性，或血清EB特异抗体升高
HLH治疗进展
? HLH虽为反应性疾病，但疾病进展十分迅速，死亡率高
?有人认为FHL的唯一根治方法是异基因造血干细胞移植
?确诊后立即开始的化学/免疫治疗可以使病情得到控制，得以赢得时间准备进行移植
原发性HLH治疗--HLH-2004
? 适用于FHL及继发性HLH中的重型病例及病情持续无缓解的病例，总治疗时间40周
? 早期治疗
VP-16 150mg/m2，每周2次，第1、2周
VP-16 150 mg/m2，每周1次，第3~8周
Dex 10 mg/m2/d，第1、2周，5 mg/m2/d，第3、4周，2.5 mg/m2/d，第5、6周，1.25 mg/m2/d，第7周，减量至停药，第8周
CsA 6 mg/kg/d，分2次服，第1周开始
IT MTX 和强的松龙，4次
? 维持治疗
继发性HLH的病人若在早期治疗后病情不稳定可以开始维持治疗
VP-16 150mg/m2，每2周1次
Dex 10 mg/m2/d，每2周连用3天
CsA维持在谷浓度200mg/L,并观察肾功能
? 目前获得长期缓解仍需骨髓移植
EB病毒相关HLH治疗进展
? EB病毒相关HLH多数病情重、预后差
(1)为避免发生致命性出血和机会性感染，一经诊断应尽早治疗，可采用HLH-2004方案
(2)治疗效果不满意的患者应尽快进行造血干细胞移植
肿瘤相关HLH(MAHS)的治疗
? 依病情不同而定
* 治疗肿瘤前发生的MAHS，针对肿瘤治疗，同时治疗可能存在的感染
* 在化疗并且有效控制肿瘤过程中出现的MAHS，且与感染有关，则应考虑停止化疗，联合应用激素、依托泊甙和抗感染药物可能有效
* 急进性MAHS，可采用HLH-2004的治疗方案，病情稳定后，可考虑化疗和骨髓移植
预后
? 原发性HLH
* 预后差，多呈进行性发展或复发
* 中枢神经系统受累、NK细胞活性持续降低提示预后差
* 化疗和骨髓移植的五年生存率分别为10%~44%和66%
? 继发性HLH
* 依个体而不同
* EB病毒感染引起的HLH预后差
? HLH常见的死亡原因
* 疾病进行性发展
* 疾病复发
* 机会性感染
* 出血
* 肿瘤
* 进行性神经系统损伤
谢谢!
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