非清髓性预处理异基因造血干细胞移植研究进展 .doc
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非清髓性预处理异基因造血干细胞移植研究进展
王健民
(第二军医大学附属长海医院血液科)
异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)是许多良恶性血液病患者获得治愈的重要机会，预处理方案的探索一直是其中心环节。经典的预处理方案以超致死剂量的放疗和化疗("清髓")为必要措施，其目是(1)清除患者的造血细胞，为将要植入的供体细胞提供空间(龛)；(2)抑制宿主免疫功能，降低宿主抗移植物反应(HVG)，有利于供体细胞植入；(3)对肿瘤性疾病，最大限度地杀灭恶性肿瘤细胞。(4)结合移植前后的免疫抑制，降低移植物抗宿主反应(GVHR)，预防移植物抗宿主病(GVHD)。
在20世纪80~90年代，预处理剂量呈逐渐加大的趋势，但人们发现，(1)随着预处理方案剂量的增大，虽然白血病复发率有所降低，但移植相关并发症和移植相关死亡率(TMR)随之增高，长期无病生存率(DFS)未获明显改善。即使将全身照射(TBI)的总剂量提高到1575cGy，11年生存率与1200cGy相似，各为51%，复发率分别为14%和39%，这一结果也提示超大剂量预处理本身虽然更多地清除体内的肿瘤细胞，并不能保证彻底清除[1](Clift RA)。同时，多数血液系统肿瘤的发病高峰年龄在50岁以后，大部分患者难以从Allo-HSCT受益。(2)移植物抗肿瘤效应在清除残留肿瘤细胞中起着更为重要的作用，主要证据包括：异基因移植后白血病的复发率低于自体移植；去除T细胞的异基因移植复发率明显增高；有急性或慢性GVHD的患者复发率较低，有病例在发生急性或慢性GVHD后白血病获得缓解；供体淋巴细胞输注(DLI)可以预防和治疗移植后白血病复发，等。(3)西雅图及其他中心在动物实验及临床试验中，对宿主单用免疫抑制或较低剂量的放化疗预处理，即可获得供体造血和免疫细胞在受体内的混合嵌合状态，继而通过DLI获得完全供体型嵌合，提示GVH反应可为供体造血干细胞的植入提供"空间"。提示清髓性预处理并非Allo-HSCT所必需。
90年代后期以来，许多移植中心相继报道了非清髓性预处理(NMC)方案的临床研究，随着预处理强度的减低，组织损伤减轻，炎性因子的分泌减少，移植物抗宿主病(GVHD)和移植相关死亡(TRM)的发生率也有所降低，逐步显示出一定的优势和广阔的应用前景[2，3]。我国许多移植中心也相继报道了应用NMC方案临床研究的[4，5]。
一、非清髓性造血干细胞移植的概念：
传统的清髓预处理有极强的骨髓抑制效应，如果没有造血干细胞的支持，将产生严重而持久的全血细胞减少，患者最终将死于造血衰竭。而在非清髓性移植(NST)中，骨髓造血功能的抑制是可逆的，即使无造血干细胞的支持，患者也可能恢复自身造血，移植后早期通常呈供受体嵌合状态，同时非血液学毒性发生率较低，移植早期的移植相关死亡率较低。
NMC(non-myeloablative conditioning)完整的概念应包括非清髓性细胞毒性的预处理和移植前后免疫治疗两个部分。与放化疗预处理相比，移植前后的免疫治疗具有更重要的地位。它包括移植前的免疫耐受处理和移植后增强GVL效应的免疫治疗。概括地讲，NST与传统Allo-SCT主要有三方面不同：① 预处理的目的不同。清髓性移植最大限度地强化预处理，以希望彻底杀灭肿瘤细胞或替代染色体异常的宿主细胞，抑制HVG，使供体细胞植活。而NST则认为，预处理应有一定的强度以尽可能多地杀灭肿瘤细胞，但更重要的是诱导宿主细胞对供体细胞产生特异的耐受性，促进供体稳定植入。NST的预处理剂量明显弱于清髓性预处理，而且几乎均加用了免疫抑制剂如氟达拉滨、抗T淋巴细胞球蛋白(ATG或ALG)、抗CD3或抗CD52单克隆抗体等。②植入方式不同。移植后早期清髓性移植几乎均为完全供体型植入，而NST则多为混合性嵌合体(2.5%～97%)。经过一个此消彼长的过程逐渐实现完全供体型植入，当然随预处理的剂量不同，亦有部分NST从一开始即为完全植入。③NST强调采用移植后供者淋巴细胞输注(DLI)等增强GVL作用的措施，除可用于治疗移植后的肿瘤复发外，还用于预防肿瘤复发和促进供体细胞完全植入。同时，也增加了迟发型GVHD的发生率，颠覆了以往急性GVHD主要发生于移植后100天以内的的概念。
各个移植中心在报道这类移植时，在名称、概念、放化疗剂量以及免疫抑制程度上都存在着相当大的差别。如小移植(mini-transplantation)、微移植(micro-transplantation)、非清髓造血干细胞移植(non-myeloablative stem cell transplantation)、减低剂量的预处理移植(reduced intensity conditioning，RIC)等，其中以NST最为广泛接受，MD Anderson 肿瘤中心移植科的Champlin 则提出，如果预处理后无供体细胞植入，则可在28天内由受体造血细胞重建造血功能为NST的标准。但近年更多学者应用减低剂量的预处理(RIC)这一概念[6]，其预处理强度将保持一定的清髓作用，并依赖供体造血干细胞重建造血功能，一旦供体细胞排斥，患者将可能较长时间处于骨髓增生不良状态。(K. Van Besien)[8，9]
迄今为止，见于文献报道的NST多含有低剂量全身照射(2Gy)或细胞毒药物，多数包含不同剂量的氟达拉宾。此外尚有马利兰、马法兰、塞替哌、环磷酰胺等，加上抗人胸腺细胞球蛋白(ATG)或其它免疫抑制剂。在预处理剂量上，Giralt等认为RIC应符合下列标准：TBI 500 cGy; 马利兰总剂量9 mg/kg; 马法兰总剂量140 mg/m2；塞替哌总剂量 10 mg/kg; 方案中通常含有嘌呤类似物如氟达拉宾[9]。
综合文献报道，区分RIC和"真正的"NMC仍有一定的临床意义，其优劣取决于患者的病种及临床分期，慢性期的CML和CLL及低度恶性淋巴瘤等血液肿瘤患者，对GVL较为敏感且进展较慢，GVHR效应可清除残留疾病，再生障碍性贫血等非恶性血液病，无需清除肿瘤细胞，因而单独采用NMC移植预处理可以达到治疗目的。而对侵袭性恶性肿瘤如中/高度恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病及未缓解的急性白血病等，GVT效应不佳或病情进展较快的患者，除了通过前期化疗或其它抗肿瘤治疗以降低肿瘤负荷外，仍需在预处理方案中保留较强的细胞毒药物以进一步杀灭残留肿瘤细胞，从而获得产生GVT效应所需的时间，采用RIC方案，可能更为有利。
二、非清髓性造血干细胞移植与清髓性造血干细胞移植的比较
迄今为止，NST与清髓性移植相比较的临床报道，大多数是非随机的回顾性研究，由于多方面的原因，难以进行随机对照的前瞻性比较研究，尚不足以得出可靠的结论。但是，从这些报道中，我们还是可以了解NST的一些优点和不足，为进一步的临床前瞻性临床研究提供思路和依据。
(一)急性GVHD：Couriel 等[12]比较了74例接受清髓移植和63例非清髓性移植的患者，NST组II~IV aGVHD(12% vs 36%)和cGVHD的发生率(14% vs 40%)均明显低于清髓移植 (Couriel DR)。Sorror等13亦有类似发现，NST组II~IV度(77% versus 91%, P = .03)和III~IV度aGVHD(17% versus 35%, P = .01)均明显低于清髓组。Mielcarek et al等分析了两组年龄相仿的HLA相合移植患者GVHD的情况。供体为血缘关系者，NST组II~IV度GVHD发生率明显低于清髓组(62% vs. 77%，p <0.02)，但III~IV度GVHD发生率两组无明显差别，在无血缘关系供体移植组亦有相似发现。移植后15个月时伴有GVHD临床表现的患者的累计死亡率分别为35%和24%，NST组发生GVHD的时间和患者死亡时间均较清髓性移植延迟。NST后GVHD发生率较低可能与其免疫功能重建的情况与传统清髓性移植不同有关。①非清髓性预处理对组织的损伤较小；②在移植后的混合嵌合状态，可能有助于诱导产生双向耐受，从而减轻GVHR；③免疫抑制剂的种类和剂量不同；④受者抗原提呈细胞的数量和功能可能高于清髓性预处理，这些细胞在移植后早期启动GVHR方面有重要作用。以上这些因素在GVHD的发生方面的确切作用以及综合作用尚待确定。同时，由于预处理较轻，急性GVHD的发生有延迟的倾向，而DLI的应用更是明显影响了GVHD发生的动力学，人们已不能再以移植后100天为界，对急性和慢性GVHD进行简单区分，美国NIH GVHD共识工作组提出了急性GVHD分为经典型和复发、持续和迟发型，而慢性GVHD则有经典慢性GVHD和重叠综合征之分，后者兼有急性和慢性GVHD的临床特征。
(二)慢性GVHD：有研究显示NST后广泛性慢性GVHD(cGVHD)的发生率与清髓移植相当，如Mielcarek等一组HLA相合NST患者的广泛性慢性GVHD发生率与清髓性移植无明显差异(73% vs.71%)。而Couriel的结果则显示清髓性移植组的累积cGVHD 发生率高于NST(40% vs14%)。 不同移植组的报道结论不同，可能与以下原因有关：① NST受者的年龄通常较大，以往清髓移植的结果显示，年龄较大的患者cGVHD发生率较高；②NST多用PBSC作为造血干细胞来源，以提高植入率，因为PBSC中造血细胞和免疫细胞数量均多于骨髓。清髓性移植的资料表明，PBSCT的cGVHD发生率高于BMT；③NST多应用DLI作为移植后预防复发的措施。有资料表明，应用DLI的患者约60%会发生cGVHD，而对DLI有反应的患者，约80%发生cGVHD。④ NST患者残留更多的受体免疫细胞。有研究表明，受体的抗原提呈细胞在启动GVHD方面有重要作用。此外，混合嵌合状态及不同的预处理方案和免疫抑制强度对cGVHD的发生也有影响，这些因素的综合作用对cGVHD的最终影响有待确定。
(三)移植相关毒副反应：非清髓移植的血液学毒副反应远轻于清髓移植，非清髓移植肝脏、肾脏以及肺毒性大大下降，非清髓移植后200天胆红素大于4mg/dl累积发生率为26%，而清髓移植患者为48%。非清髓移植与清髓移植患者100天需要透析的发生率分别为3%与12%。移植后120天特发性肺炎综合征的发生率在非清髓与清髓移植中分别为2.2%与8.4%。此外，非清髓移植肺功能降低的危险率也远远低于清髓移植(OR0.3，P＝0.01)。Sorror等对134例HLA相合的无关供体移植患者进行分析，使用国际肿瘤协会毒性分级标准比较了60例非清髓移植与74例清髓移植的移植相关毒性。尽管非清髓移植患者年龄较大，进展期病情患者较多，移植前治疗较强，移植时有更多并发症，他们Ⅲ-Ⅳ级胃肠道、肝脏毒性及出血性危险还是远低于清髓移植。非清髓移植1年非复发死亡率为20%，低于清髓移植的32%(P＝0.04)。Frederic等对1997至2003年进行移植的1055例患者(非清髓移植294例，清髓移植761例)进行了回顾性分析，提出了造血干细胞移植特异性并发症评分标准。其中，评分为0-1分的非清髓移植与清髓移植患者2年非复发死亡率分别为5%与10%(P=0.4),总生存率分别为85%与75%(P=0.1)；评分为2-3分的非清髓移植与清髓移植患者非复发死亡率分别为17%与27%(P=0.04),总生存率分别为61%与59%(P=0.1)；评分≥4分的非复发死亡率分别为33%与54%(P=0.03),总生存率分别为43%与30%(P=0.006)。这些数据显示并发症评分标准对于评价不同类型移植结果非常重要。
三、移植相关死亡率和复发相关死亡率：迄今的临床研究报道多为小样本的单中心回顾性分析，这些结果多数认为NST的TRM低于传统的清髓性移植。西雅图移植中心的Diaconescu et al等分析了用200 cGy TBI ±氟达拉宾预处理与清髓性移植的结果，1年非复发死亡率分别16%和30%f(P = 0.04)，NST组死亡时间也较晚(3~6月vs<3月). Valcarcel等比较了57例NST与100例清髓移植的结果,多因素分析表明,清髓性预处理非复发死亡的相对危险性为5.4。如上所述，NST可减少中性粒细胞缺乏的时间、粘膜炎的发生率和严重程度、提高免疫功能重建的速度、降低严重GVHD的发生率，从而可能减少TRM (Chakraverty R) 。但是，由于NST预处理强度减弱，对肿瘤细胞的清除不够彻底，而NST所依赖的GVL效应需要较长的时间才能发挥作用，因此，多数报道显示，NST后原发病复发相关的死亡率明显高于传统清髓性移植，彼此消长的结果，移植后远期总生存率相似。
四、存在的问题与展望：
近十年的临床研究已经充分显示了NST的疗效，在治疗良性血液系统疾病包括重症再生障碍性贫血、范可尼贫血、遗传性血红蛋白病和酶病方面有独到的优势；对年高体弱的恶性血液病，可替代常规异基因造血干细胞移植，使这部分患者获得移植治疗的机会，扩大了移植适应症；在转移性肾癌、乳腺癌和胃肠道肿瘤等实体肿瘤的治疗上也取得了初步的经验(详见Resnick等的综述)。另外，NST作为自体和异基因造血干细胞移植后复发患者的挽救治疗措施，也取得了显著的疗效。对高年组的患者，NST可降低毒副作用，使患者能耐受移植治疗；对低年组的患者，NST亦可减少移植对生长发育的抑制作用，保留生殖功能。同时NST也为过继性免疫治疗提供了良好的技术平台，例如应用NST联合特异性肿瘤抗原致敏的淋巴细胞输注等，为恶性肿瘤的治疗开拓了广阔的前景。但是，在NST领域仍然存在许多尚待回答的问题。
尽管NST在治疗概念、原理和方法上与标准预处理的清髓性Allo-HSCT有较大的不同，但仍然是预处理方案持续探索中的一个阶段。因为所谓"标准"的清髓性方案，也处在不断的"改良"之中。而"非清髓"或"减低剂量"则更无统一的"标准"。此外，急慢性GVHD和原发病的复发仍然是影响NST移植后长期生存率和生存质量的主要问题。尤其是对于侵袭性肿瘤性疾病，NST的TRM低于清髓性移植，但复发率增高。不同的清髓性预处理方案的疗效和毒副作用的优劣也有待于明确。如何在移植物植活、移植排斥、移植物抗宿主病、移植物抗白血病作用和移植相关毒副反应等方面取得平衡，恰当地选择预处理方案(细胞毒药物和免疫抑制剂)，最大限度地减少移植后复发和TRM？何时进行DLI、淋巴细胞的剂量和间隔时间如何确定，如何防治DLI后的GVHD？免疫抑制剂何时减量停药？不同疾病及疾病阶段选择怎样的预处理方案及其强度较为恰当？这些问题实际上多数还是异基因造血干细胞移植的共性问题。要回答这些问题，有待于前瞻性多中心随机临床对照研究的资料。......（后略) ......
非清髓性预处理异基因造血干细胞移植研究进展
王健民
(第二军医大学附属长海医院血液科)
异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)是许多良恶性血液病患者获得治愈的重要机会，预处理方案的探索一直是其中心环节。经典的预处理方案以超致死剂量的放疗和化疗("清髓")为必要措施，其目是(1)清除患者的造血细胞，为将要植入的供体细胞提供空间(龛)；(2)抑制宿主免疫功能，降低宿主抗移植物反应(HVG)，有利于供体细胞植入；(3)对肿瘤性疾病，最大限度地杀灭恶性肿瘤细胞。(4)结合移植前后的免疫抑制，降低移植物抗宿主反应(GVHR)，预防移植物抗宿主病(GVHD)。
在20世纪80~90年代，预处理剂量呈逐渐加大的趋势，但人们发现，(1)随着预处理方案剂量的增大，虽然白血病复发率有所降低，但移植相关并发症和移植相关死亡率(TMR)随之增高，长期无病生存率(DFS)未获明显改善。即使将全身照射(TBI)的总剂量提高到1575cGy，11年生存率与1200cGy相似，各为51%，复发率分别为14%和39%，这一结果也提示超大剂量预处理本身虽然更多地清除体内的肿瘤细胞，并不能保证彻底清除[1](Clift RA)。同时，多数血液系统肿瘤的发病高峰年龄在50岁以后，大部分患者难以从Allo-HSCT受益。(2)移植物抗肿瘤效应在清除残留肿瘤细胞中起着更为重要的作用，主要证据包括：异基因移植后白血病的复发率低于自体移植；去除T细胞的异基因移植复发率明显增高；有急性或慢性GVHD的患者复发率较低，有病例在发生急性或慢性GVHD后白血病获得缓解；供体淋巴细胞输注(DLI)可以预防和治疗移植后白血病复发，等。(3)西雅图及其他中心在动物实验及临床试验中，对宿主单用免疫抑制或较低剂量的放化疗预处理，即可获得供体造血和免疫细胞在受体内的混合嵌合状态，继而通过DLI获得完全供体型嵌合，提示GVH反应可为供体造血干细胞的植入提供"空间"。提示清髓性预处理并非Allo-HSCT所必需。
90年代后期以来，许多移植中心相继报道了非清髓性预处理(NMC)方案的临床研究，随着预处理强度的减低，组织损伤减轻，炎性因子的分泌减少，移植物抗宿主病(GVHD)和移植相关死亡(TRM)的发生率也有所降低，逐步显示出一定的优势和广阔的应用前景[2，3]。我国许多移植中心也相继报道了应用NMC方案临床研究的[4，5]。
一、非清髓性造血干细胞移植的概念：
传统的清髓预处理有极强的骨髓抑制效应，如果没有造血干细胞的支持，将产生严重而持久的全血细胞减少，患者最终将死于造血衰竭。而在非清髓性移植(NST)中，骨髓造血功能的抑制是可逆的，即使无造血干细胞的支持，患者也可能恢复自身造血，移植后早期通常呈供受体嵌合状态，同时非血液学毒性发生率较低，移植早期的移植相关死亡率较低。
NMC(non-myeloablative conditioning)完整的概念应包括非清髓性细胞毒性的预处理和移植前后免疫治疗两个部分。与放化疗预处理相比，移植前后的免疫治疗具有更重要的地位。它包括移植前的免疫耐受处理和移植后增强GVL效应的免疫治疗。概括地讲，NST与传统Allo-SCT主要有三方面不同：① 预处理的目的不同。清髓性移植最大限度地强化预处理，以希望彻底杀灭肿瘤细胞或替代染色体异常的宿主细胞，抑制HVG，使供体细胞植活。而NST则认为，预处理应有一定的强度以尽可能多地杀灭肿瘤细胞，但更重要的是诱导宿主细胞对供体细胞产生特异的耐受性，促进供体稳定植入。NST的预处理剂量明显弱于清髓性预处理，而且几乎均加用了免疫抑制剂如氟达拉滨、抗T淋巴细胞球蛋白(ATG或ALG)、抗CD3或抗CD52单克隆抗体等。②植入方式不同。移植后早期清髓性移植几乎均为完全供体型植入，而NST则多为混合性嵌合体(2.5%～97%)。经过一个此消彼长的过程逐渐实现完全供体型植入，当然随预处理的剂量不同，亦有部分NST从一开始即为完全植入。③NST强调采用移植后供者淋巴细胞输注(DLI)等增强GVL作用的措施，除可用于治疗移植后的肿瘤复发外，还用于预防肿瘤复发和促进供体细胞完全植入。同时，也增加了迟发型GVHD的发生率，颠覆了以往急性GVHD主要发生于移植后100天以内的的概念。
各个移植中心在报道这类移植时，在名称、概念、放化疗剂量以及免疫抑制程度上都存在着相当大的差别。如小移植(mini-transplantation)、微移植(micro-transplantation)、非清髓造血干细胞移植(non-myeloablative stem cell transplantation)、减低剂量的预处理移植(reduced intensity conditioning，RIC)等，其中以NST最为广泛接受，MD Anderson 肿瘤中心移植科的Champlin 则提出，如果预处理后无供体细胞植入，则可在28天内由受体造血细胞重建造血功能为NST的标准。但近年更多学者应用减低剂量的预处理(RIC)这一概念[6]，其预处理强度将保持一定的清髓作用，并依赖供体造血干细胞重建造血功能，一旦供体细胞排斥，患者将可能较长时间处于骨髓增生不良状态。(K. Van Besien)[8，9]
迄今为止，见于文献报道的NST多含有低剂量全身照射(2Gy)或细胞毒药物，多数包含不同剂量的氟达拉宾。此外尚有马利兰、马法兰、塞替哌、环磷酰胺等，加上抗人胸腺细胞球蛋白(ATG)或其它免疫抑制剂。在预处理剂量上，Giralt等认为RIC应符合下列标准：TBI 500 cGy; 马利兰总剂量9 mg/kg; 马法兰总剂量140 mg/m2；塞替哌总剂量 10 mg/kg; 方案中通常含有嘌呤类似物如氟达拉宾[9]。
综合文献报道，区分RIC和"真正的"NMC仍有一定的临床意义，其优劣取决于患者的病种及临床分期，慢性期的CML和CLL及低度恶性淋巴瘤等血液肿瘤患者，对GVL较为敏感且进展较慢，GVHR效应可清除残留疾病，再生障碍性贫血等非恶性血液病，无需清除肿瘤细胞，因而单独采用NMC移植预处理可以达到治疗目的。而对侵袭性恶性肿瘤如中/高度恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病及未缓解的急性白血病等，GVT效应不佳或病情进展较快的患者，除了通过前期化疗或其它抗肿瘤治疗以降低肿瘤负荷外，仍需在预处理方案中保留较强的细胞毒药物以进一步杀灭残留肿瘤细胞，从而获得产生GVT效应所需的时间，采用RIC方案，可能更为有利。
二、非清髓性造血干细胞移植与清髓性造血干细胞移植的比较
迄今为止，NST与清髓性移植相比较的临床报道，大多数是非随机的回顾性研究，由于多方面的原因，难以进行随机对照的前瞻性比较研究，尚不足以得出可靠的结论。但是，从这些报道中，我们还是可以了解NST的一些优点和不足，为进一步的临床前瞻性临床研究提供思路和依据。
(一)急性GVHD：Couriel 等[12]比较了74例接受清髓移植和63例非清髓性移植的患者，NST组II~IV aGVHD(12% vs 36%)和cGVHD的发生率(14% vs 40%)均明显低于清髓移植 (Couriel DR)。Sorror等13亦有类似发现，NST组II~IV度(77% versus 91%, P = .03)和III~IV度aGVHD(17% versus 35%, P = .01)均明显低于清髓组。Mielcarek et al等分析了两组年龄相仿的HLA相合移植患者GVHD的情况。供体为血缘关系者，NST组II~IV度GVHD发生率明显低于清髓组(62% vs. 77%，p <0.02)，但III~IV度GVHD发生率两组无明显差别，在无血缘关系供体移植组亦有相似发现。移植后15个月时伴有GVHD临床表现的患者的累计死亡率分别为35%和24%，NST组发生GVHD的时间和患者死亡时间均较清髓性移植延迟。NST后GVHD发生率较低可能与其免疫功能重建的情况与传统清髓性移植不同有关。①非清髓性预处理对组织的损伤较小；②在移植后的混合嵌合状态，可能有助于诱导产生双向耐受，从而减轻GVHR；③免疫抑制剂的种类和剂量不同；④受者抗原提呈细胞的数量和功能可能高于清髓性预处理，这些细胞在移植后早期启动GVHR方面有重要作用。以上这些因素在GVHD的发生方面的确切作用以及综合作用尚待确定。同时，由于预处理较轻，急性GVHD的发生有延迟的倾向，而DLI的应用更是明显影响了GVHD发生的动力学，人们已不能再以移植后100天为界，对急性和慢性GVHD进行简单区分，美国NIH GVHD共识工作组提出了急性GVHD分为经典型和复发、持续和迟发型，而慢性GVHD则有经典慢性GVHD和重叠综合征之分，后者兼有急性和慢性GVHD的临床特征。
(二)慢性GVHD：有研究显示NST后广泛性慢性GVHD(cGVHD)的发生率与清髓移植相当，如Mielcarek等一组HLA相合NST患者的广泛性慢性GVHD发生率与清髓性移植无明显差异(73% vs.71%)。而Couriel的结果则显示清髓性移植组的累积cGVHD 发生率高于NST(40% vs14%)。 不同移植组的报道结论不同，可能与以下原因有关：① NST受者的年龄通常较大，以往清髓移植的结果显示，年龄较大的患者cGVHD发生率较高；②NST多用PBSC作为造血干细胞来源，以提高植入率，因为PBSC中造血细胞和免疫细胞数量均多于骨髓。清髓性移植的资料表明，PBSCT的cGVHD发生率高于BMT；③NST多应用DLI作为移植后预防复发的措施。有资料表明，应用DLI的患者约60%会发生cGVHD，而对DLI有反应的患者，约80%发生cGVHD。④ NST患者残留更多的受体免疫细胞。有研究表明，受体的抗原提呈细胞在启动GVHD方面有重要作用。此外，混合嵌合状态及不同的预处理方案和免疫抑制强度对cGVHD的发生也有影响，这些因素的综合作用对cGVHD的最终影响有待确定。
(三)移植相关毒副反应：非清髓移植的血液学毒副反应远轻于清髓移植，非清髓移植肝脏、肾脏以及肺毒性大大下降，非清髓移植后200天胆红素大于4mg/dl累积发生率为26%，而清髓移植患者为48%。非清髓移植与清髓移植患者100天需要透析的发生率分别为3%与12%。移植后120天特发性肺炎综合征的发生率在非清髓与清髓移植中分别为2.2%与8.4%。此外，非清髓移植肺功能降低的危险率也远远低于清髓移植(OR0.3，P＝0.01)。Sorror等对134例HLA相合的无关供体移植患者进行分析，使用国际肿瘤协会毒性分级标准比较了60例非清髓移植与74例清髓移植的移植相关毒性。尽管非清髓移植患者年龄较大，进展期病情患者较多，移植前治疗较强，移植时有更多并发症，他们Ⅲ-Ⅳ级胃肠道、肝脏毒性及出血性危险还是远低于清髓移植。非清髓移植1年非复发死亡率为20%，低于清髓移植的32%(P＝0.04)。Frederic等对1997至2003年进行移植的1055例患者(非清髓移植294例，清髓移植761例)进行了回顾性分析，提出了造血干细胞移植特异性并发症评分标准。其中，评分为0-1分的非清髓移植与清髓移植患者2年非复发死亡率分别为5%与10%(P=0.4),总生存率分别为85%与75%(P=0.1)；评分为2-3分的非清髓移植与清髓移植患者非复发死亡率分别为17%与27%(P=0.04),总生存率分别为61%与59%(P=0.1)；评分≥4分的非复发死亡率分别为33%与54%(P=0.03),总生存率分别为43%与30%(P=0.006)。这些数据显示并发症评分标准对于评价不同类型移植结果非常重要。
三、移植相关死亡率和复发相关死亡率：迄今的临床研究报道多为小样本的单中心回顾性分析，这些结果多数认为NST的TRM低于传统的清髓性移植。西雅图移植中心的Diaconescu et al等分析了用200 cGy TBI ±氟达拉宾预处理与清髓性移植的结果，1年非复发死亡率分别16%和30%f(P = 0.04)，NST组死亡时间也较晚(3~6月vs<3月). Valcarcel等比较了57例NST与100例清髓移植的结果,多因素分析表明,清髓性预处理非复发死亡的相对危险性为5.4。如上所述，NST可减少中性粒细胞缺乏的时间、粘膜炎的发生率和严重程度、提高免疫功能重建的速度、降低严重GVHD的发生率，从而可能减少TRM (Chakraverty R) 。但是，由于NST预处理强度减弱，对肿瘤细胞的清除不够彻底，而NST所依赖的GVL效应需要较长的时间才能发挥作用，因此，多数报道显示，NST后原发病复发相关的死亡率明显高于传统清髓性移植，彼此消长的结果，移植后远期总生存率相似。
四、存在的问题与展望：
近十年的临床研究已经充分显示了NST的疗效，在治疗良性血液系统疾病包括重症再生障碍性贫血、范可尼贫血、遗传性血红蛋白病和酶病方面有独到的优势；对年高体弱的恶性血液病，可替代常规异基因造血干细胞移植，使这部分患者获得移植治疗的机会，扩大了移植适应症；在转移性肾癌、乳腺癌和胃肠道肿瘤等实体肿瘤的治疗上也取得了初步的经验(详见Resnick等的综述)。另外，NST作为自体和异基因造血干细胞移植后复发患者的挽救治疗措施，也取得了显著的疗效。对高年组的患者，NST可降低毒副作用，使患者能耐受移植治疗；对低年组的患者，NST亦可减少移植对生长发育的抑制作用，保留生殖功能。同时NST也为过继性免疫治疗提供了良好的技术平台，例如应用NST联合特异性肿瘤抗原致敏的淋巴细胞输注等，为恶性肿瘤的治疗开拓了广阔的前景。但是，在NST领域仍然存在许多尚待回答的问题。
尽管NST在治疗概念、原理和方法上与标准预处理的清髓性Allo-HSCT有较大的不同，但仍然是预处理方案持续探索中的一个阶段。因为所谓"标准"的清髓性方案，也处在不断的"改良"之中。而"非清髓"或"减低剂量"则更无统一的"标准"。此外，急慢性GVHD和原发病的复发仍然是影响NST移植后长期生存率和生存质量的主要问题。尤其是对于侵袭性肿瘤性疾病，NST的TRM低于清髓性移植，但复发率增高。不同的清髓性预处理方案的疗效和毒副作用的优劣也有待于明确。如何在移植物植活、移植排斥、移植物抗宿主病、移植物抗白血病作用和移植相关毒副反应等方面取得平衡，恰当地选择预处理方案(细胞毒药物和免疫抑制剂)，最大限度地减少移植后复发和TRM？何时进行DLI、淋巴细胞的剂量和间隔时间如何确定，如何防治DLI后的GVHD？免疫抑制剂何时减量停药？不同疾病及疾病阶段选择怎样的预处理方案及其强度较为恰当？这些问题实际上多数还是异基因造血干细胞移植的共性问题。要回答这些问题，有待于前瞻性多中心随机临床对照研究的资料。......（后略) ......
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