脓毒症脑病的研究进展.pdf
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J Med Theor &Prac Vok.25, No. 3, Feb 2012 2012年第25卷第3期 医学理论与实践
脓毒症脑病的研究进展
张红燕
天津市天和医院急救医学部血液净化中心 300050
中图分类号: R747.9, R631 文献标识码: A 文章编号: 1001 - 7585( 2012) 03 - 0276 - 03
脓毒症脑病( se p tic ence p hako p ath y, SE) 也称
为脓毒症相关性脑病( se p sis associated ence p hako p -
ath y, SAE), 是与脓毒症有关的, 至今尚未完全了解
的病理状态, 是严重脓毒症患者最常见的并发症之
一。由于脓毒症脑病的临床表现多种多样且没有特
异性, 发病机制不是十分明确, 以及危重症患者存在
机械通气等多种干预措施, 一定程度地造成了对脓
毒症脑病认识上的不足, 本文就脓毒症脑病定义的
演变、 流行病学情况、 临床表现、 发病机制及诊断治
疗作一综述。
1 脓毒症脑病定义的发展及流行病学
脓毒性脑病是1827年由 Bri g ht首次提出, 是
重症监护病房最常见的脑病之一。1981年Je pp s -
son[ 1]指出脓毒症患者可以出现急性意识改变, 并与
死亡率相关, 1989年 Pendkebur y[ 2]认为是脓毒症
脑病由细菌直接侵犯至脑组织引起。随着对该病研
究的深入, 人们发现血液和中枢神经系统并无细菌
入侵的脓毒症患者仍可出现脓毒症脑病, 因此 Wik -
son[ 3]称此种脑病为脓毒症相关性脑病, 指由脓毒症
引起的弥散性脑功能障碍[ 4], 而这些弥散性脑功能
障碍绝大部分改变是可逆的[ 5]。
脓毒症是引起脓毒症脑病的主要原因之一。脓
毒症脑病可以出现在多脏器功能不全之前, 也可以
是多脏器功能不全综合征的一部分, 由于临床工作
者对该病的认识和诊断标准不一, 发病率各家报道
不一, 从9%到71% 均有报道[ 4, 6], 合并脓毒症脑病
时, 脓毒症死亡率也明显增高[ 7~9]。
2 临床表现及辅助检查
脓毒症脑病临床表现多样化, 1993年Bkeck[ 10]
第一次明确提出脓毒症脑病的临床特点: 精神活动
的延迟, 注意力、 定向力受损。随着疾病进展可能出
现意识改变如谵妄和昏迷, 血流动力学改变, 但很少
出现扑翼样震颤、 震颤及肌阵挛, 这些症状在代谢性
脑病[ 11, 12]中多见。脓毒症脑病虽然有很多临床表
现, 但都没有什么特异性, 所以是排除性诊断, 需要
与其他脑病或药物中毒相鉴别[ 13]。
脓毒症脑病患者血液生化检查无特异性改变。
很少有患者在头颅CT或 MR检查发现异常, 头颅
CT或 MR检查只能作为原发于颅脑疾病排除性诊
断的手段。在脑脊液检查, 大多数患者也为正常, 重
症患者可见蛋白升高, 可能与血脑屏障通透性改变
有关[ 14]。脑脊液细菌学检查呈阴性[ 15]。关于脑脊
液压力报道不一,有的学者认为脑脊液压力增
高[ 16]。脓毒症脑病脑电图检查各家说法也不一。
患者早期脑电图可表现正常, 随着疾病进展可能出
现可逆性弥漫性慢波: θ波、 δ波和三相波, 病情危重
时则为抑制波。有研究表明[ 17, 18]不论在人体还是在
动物研究中脓毒症脑病的体感诱发电位变化先于临
床症状出现, 不对称的峰潜伏期出现预示着亚临床
的脓毒症脑病, 所以有的学者认为脑电图对脓毒症
脑病的诊断非常有价值[ 19]。
3 脓毒症脑病的发病机制
脓毒症脑病的发病机理至今尚未完全清楚, 大
量的研究对其发病机理进行了探讨, 主要归结于以
下几个方面: 包括大脑信号传递障碍、 脑血管自动调
节功能减低、 微循环障碍、 内皮细胞激活、 血- 脑屏障
破坏、 氨基酸比例失调、 线粒体功能障碍、 星形胶质
细胞功能受损、 神经细胞凋亡[ 20~25]等等。
生理情况下, 大脑通过迷走神经及位于神经内
分泌和自主神经核附近的室周器两条途径[ 9, 26]检测
内脏炎症。在脓毒症发生时, 上述两条途径检测到
内脏或全身性炎症, 活动信号将传递到大脑, 炎性和
抗炎细胞因子释放, 如果机体适应上述改变, 表现出
的行为具有适应性和生理性, 如果不适应并出现病
理生理性改变, 即产生脓毒症脑病。
内皮细胞在脓毒症脑病中发挥重要作用。血-
脑屏障是由脑微血管系统的内皮细胞、 星形胶质细
胞足突和外膜细胞组成。脑血管内皮细胞间的紧密
连接选择性阻止血液中大多数化合物进入脑组织。
脓毒症时内毒素和炎性细胞因子使内皮细胞选择
素、 血管细胞黏附分子和细胞间黏附分子1的表达
增加, 在炎性介质的作用下内皮细胞激活, 使血管张
力改变, 并导致微循环和凝血功能障碍, 这将引起缺
血性或出血性损伤。内皮细胞受损引起大脑血管内
皮的通透性, 血- 脑屏障和大脑微血管的改变影响了
营养物质的转运和代谢产物的清除, 导致各种递质
释放进入大脑[ 27~30], 引起神经精神症状。
然而血- 脑屏障损伤最主要的是导致神经毒性
物质容易通过, 使正常情况下严格控制的物质向中
枢神经系统的转运增多, 其中包括芳香族氨基酸, 导
致氨基酸浓度增加, 研究表明这种氨基酸比例失调
在脓毒症脑病发病机制中起重要作用[ 11, 31]。正常人
芳香族氨基酸与支链氨基酸比例正常, 脓毒症脑病
患者脑脊液中芳香族氨基酸比例增高, 导致假性神
672 医学理论与实践 2012年第25卷第3期 Vok. 25, No. 3, Feb2012 J Med Theor &Prac
经递质升高, 多巴胺、 5 -羟色胺等正常神经递质下
降, 出现意识改变。另外, 活化的巨噬细胞能把芳香
族氨基酸的色氨酸代谢合成喹啉酸, 成为一个兴奋
性递质作用于天冬氨酸受体; 激活后的天冬氨酸受
体能进一步激活诱导型一氧化氮合酶与钙依赖性
酶, 产生氧自由基, 损伤细胞DNA, 并激活多聚腺苷
二磷酸核糖合成酶, 导致细胞能量释放, 细胞凋亡。
炎症因子还可直接损伤线粒体膜, 线粒体跨膜
电位变化, 使脑利用氧的能力下降, 从而加重其缺氧
性损伤。动物实验表明脓毒症大鼠大脑线粒体功能
障碍[ 30], 出现氧化应激反应[ 32], 产生大量氧自由基。
氧化应激的主要结果是细胞凋亡, 细胞凋亡程度与
血管内皮诱导型一氧化氮合成酶的表达呈正相关。
Akexander [ 33]等研究显示, 炎性介质在脓毒症脑病发
病机制中起到重要作用。肿瘤坏死因子- α可能介
导了血- 脑屏障的开放和星形胶质细胞水通道蛋白
4表达上调, 继发局部脑水肿, 同时肿瘤坏死因子- α
激活星形角质细胞表达诱导型一氧化氮合成酶, 产
生过多的一氧化氮, 反过来, 一氧化氮促进星形角质
细胞凋亡。具有高度活性的氧自由基使血- 脑屏障
破坏加重, 血- 脑屏降功能失调使得神经毒性因子直
接进入中枢细胞中, 引起神经症状[ 34, 35]。
脑血流灌注以及大脑血流灌注的自身调节的改
变也参与脓毒症脑病的发病机理 ......
脓毒症脑病的研究进展
张红燕
天津市天和医院急救医学部血液净化中心 300050
中图分类号: R747.9, R631 文献标识码: A 文章编号: 1001 - 7585( 2012) 03 - 0276 - 03
脓毒症脑病( se p tic ence p hako p ath y, SE) 也称
为脓毒症相关性脑病( se p sis associated ence p hako p -
ath y, SAE), 是与脓毒症有关的, 至今尚未完全了解
的病理状态, 是严重脓毒症患者最常见的并发症之
一。由于脓毒症脑病的临床表现多种多样且没有特
异性, 发病机制不是十分明确, 以及危重症患者存在
机械通气等多种干预措施, 一定程度地造成了对脓
毒症脑病认识上的不足, 本文就脓毒症脑病定义的
演变、 流行病学情况、 临床表现、 发病机制及诊断治
疗作一综述。
1 脓毒症脑病定义的发展及流行病学
脓毒性脑病是1827年由 Bri g ht首次提出, 是
重症监护病房最常见的脑病之一。1981年Je pp s -
son[ 1]指出脓毒症患者可以出现急性意识改变, 并与
死亡率相关, 1989年 Pendkebur y[ 2]认为是脓毒症
脑病由细菌直接侵犯至脑组织引起。随着对该病研
究的深入, 人们发现血液和中枢神经系统并无细菌
入侵的脓毒症患者仍可出现脓毒症脑病, 因此 Wik -
son[ 3]称此种脑病为脓毒症相关性脑病, 指由脓毒症
引起的弥散性脑功能障碍[ 4], 而这些弥散性脑功能
障碍绝大部分改变是可逆的[ 5]。
脓毒症是引起脓毒症脑病的主要原因之一。脓
毒症脑病可以出现在多脏器功能不全之前, 也可以
是多脏器功能不全综合征的一部分, 由于临床工作
者对该病的认识和诊断标准不一, 发病率各家报道
不一, 从9%到71% 均有报道[ 4, 6], 合并脓毒症脑病
时, 脓毒症死亡率也明显增高[ 7~9]。
2 临床表现及辅助检查
脓毒症脑病临床表现多样化, 1993年Bkeck[ 10]
第一次明确提出脓毒症脑病的临床特点: 精神活动
的延迟, 注意力、 定向力受损。随着疾病进展可能出
现意识改变如谵妄和昏迷, 血流动力学改变, 但很少
出现扑翼样震颤、 震颤及肌阵挛, 这些症状在代谢性
脑病[ 11, 12]中多见。脓毒症脑病虽然有很多临床表
现, 但都没有什么特异性, 所以是排除性诊断, 需要
与其他脑病或药物中毒相鉴别[ 13]。
脓毒症脑病患者血液生化检查无特异性改变。
很少有患者在头颅CT或 MR检查发现异常, 头颅
CT或 MR检查只能作为原发于颅脑疾病排除性诊
断的手段。在脑脊液检查, 大多数患者也为正常, 重
症患者可见蛋白升高, 可能与血脑屏障通透性改变
有关[ 14]。脑脊液细菌学检查呈阴性[ 15]。关于脑脊
液压力报道不一,有的学者认为脑脊液压力增
高[ 16]。脓毒症脑病脑电图检查各家说法也不一。
患者早期脑电图可表现正常, 随着疾病进展可能出
现可逆性弥漫性慢波: θ波、 δ波和三相波, 病情危重
时则为抑制波。有研究表明[ 17, 18]不论在人体还是在
动物研究中脓毒症脑病的体感诱发电位变化先于临
床症状出现, 不对称的峰潜伏期出现预示着亚临床
的脓毒症脑病, 所以有的学者认为脑电图对脓毒症
脑病的诊断非常有价值[ 19]。
3 脓毒症脑病的发病机制
脓毒症脑病的发病机理至今尚未完全清楚, 大
量的研究对其发病机理进行了探讨, 主要归结于以
下几个方面: 包括大脑信号传递障碍、 脑血管自动调
节功能减低、 微循环障碍、 内皮细胞激活、 血- 脑屏障
破坏、 氨基酸比例失调、 线粒体功能障碍、 星形胶质
细胞功能受损、 神经细胞凋亡[ 20~25]等等。
生理情况下, 大脑通过迷走神经及位于神经内
分泌和自主神经核附近的室周器两条途径[ 9, 26]检测
内脏炎症。在脓毒症发生时, 上述两条途径检测到
内脏或全身性炎症, 活动信号将传递到大脑, 炎性和
抗炎细胞因子释放, 如果机体适应上述改变, 表现出
的行为具有适应性和生理性, 如果不适应并出现病
理生理性改变, 即产生脓毒症脑病。
内皮细胞在脓毒症脑病中发挥重要作用。血-
脑屏障是由脑微血管系统的内皮细胞、 星形胶质细
胞足突和外膜细胞组成。脑血管内皮细胞间的紧密
连接选择性阻止血液中大多数化合物进入脑组织。
脓毒症时内毒素和炎性细胞因子使内皮细胞选择
素、 血管细胞黏附分子和细胞间黏附分子1的表达
增加, 在炎性介质的作用下内皮细胞激活, 使血管张
力改变, 并导致微循环和凝血功能障碍, 这将引起缺
血性或出血性损伤。内皮细胞受损引起大脑血管内
皮的通透性, 血- 脑屏障和大脑微血管的改变影响了
营养物质的转运和代谢产物的清除, 导致各种递质
释放进入大脑[ 27~30], 引起神经精神症状。
然而血- 脑屏障损伤最主要的是导致神经毒性
物质容易通过, 使正常情况下严格控制的物质向中
枢神经系统的转运增多, 其中包括芳香族氨基酸, 导
致氨基酸浓度增加, 研究表明这种氨基酸比例失调
在脓毒症脑病发病机制中起重要作用[ 11, 31]。正常人
芳香族氨基酸与支链氨基酸比例正常, 脓毒症脑病
患者脑脊液中芳香族氨基酸比例增高, 导致假性神
672 医学理论与实践 2012年第25卷第3期 Vok. 25, No. 3, Feb2012 J Med Theor &Prac
经递质升高, 多巴胺、 5 -羟色胺等正常神经递质下
降, 出现意识改变。另外, 活化的巨噬细胞能把芳香
族氨基酸的色氨酸代谢合成喹啉酸, 成为一个兴奋
性递质作用于天冬氨酸受体; 激活后的天冬氨酸受
体能进一步激活诱导型一氧化氮合酶与钙依赖性
酶, 产生氧自由基, 损伤细胞DNA, 并激活多聚腺苷
二磷酸核糖合成酶, 导致细胞能量释放, 细胞凋亡。
炎症因子还可直接损伤线粒体膜, 线粒体跨膜
电位变化, 使脑利用氧的能力下降, 从而加重其缺氧
性损伤。动物实验表明脓毒症大鼠大脑线粒体功能
障碍[ 30], 出现氧化应激反应[ 32], 产生大量氧自由基。
氧化应激的主要结果是细胞凋亡, 细胞凋亡程度与
血管内皮诱导型一氧化氮合成酶的表达呈正相关。
Akexander [ 33]等研究显示, 炎性介质在脓毒症脑病发
病机制中起到重要作用。肿瘤坏死因子- α可能介
导了血- 脑屏障的开放和星形胶质细胞水通道蛋白
4表达上调, 继发局部脑水肿, 同时肿瘤坏死因子- α
激活星形角质细胞表达诱导型一氧化氮合成酶, 产
生过多的一氧化氮, 反过来, 一氧化氮促进星形角质
细胞凋亡。具有高度活性的氧自由基使血- 脑屏障
破坏加重, 血- 脑屏降功能失调使得神经毒性因子直
接进入中枢细胞中, 引起神经症状[ 34, 35]。
脑血流灌注以及大脑血流灌注的自身调节的改
变也参与脓毒症脑病的发病机理 ......
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