维生素K拮抗剂的临床应用 .doc
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维生素K拮抗剂的临床应用
关键词：维生素K拮抗剂 抗凝治疗 不良反应
许多设计良好的临床试验表明维生素K拮抗剂可有效应用于不同疾病，其适应症包括静脉血栓形成的一级和二级预防，人工瓣膜或心房颤动的体循环栓塞的预防，有 外周动脉疾病或其它高危因素患者的心肌梗死的预防，中风、心肌梗死复发或急性心肌梗死死亡的预防。虽然尚未被随机试验证实，但维生素K拮抗剂尚有应用于预 防二尖瓣狭窄高危患者体循环栓塞的指征。
(一)最佳治疗范围
维生素K拮抗剂的单一治疗范围不适用于所有适应症。然而，中等强度的抗凝治疗(国际标准化比值INR,2.0-3.0)可有效应用于大部分适应症，其中急 性心肌梗死二级预防是例外，较强的抗凝治疗更有优势，而低剂量抗凝治疗可有效应用于高危患者心肌梗死的一级预防。对于经过了6个月全程抗凝治疗(INR, 2.0-3.0)的静脉血栓形成患者，给予低强度抗凝(INR,1.5-2.0)是有效的，尽管其疗效不如中等强度抗凝。固定剂量的华法林疗效低，对某些 适应症甚至完全无效。虽然有证据表明植入人工瓣膜后不需要使用象过去那样强的抗凝强度，但其适宜抗凝强度尚未明确。确定适宜的抗凝治疗范围仅是改善患者预 后的第一步，第二步是保证达到和维持治疗目标，而第二步更加困难。
(二)治疗剂量
1.初始剂量计量和维持剂量
通常华法林治疗2-3天后凝血酶原时间(PT)出现变化。需要迅速抗凝必须同时合并使用普通肝素(UFH)或低分子量肝素(LMWH)，且UFH或 LMWH与华法林交叉使用至INR达到治疗范围至少两天以上。以5mg为华法林平均初始剂量时通常4-5天内达到INR≥2.0，而10mg的初始剂量并 不使抗凝效果进一步增加。对于老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，适宜以<5mg的华法林为初始剂量。如果不需紧急抗凝(如慢性心 房颤动)，华法林可以于出院后启动并先维持在4-5mg/d而不需同时使用UFH或LMWH。蛋白C缺乏或存在其他易拴倾向，应在华法林治疗之前同时加用 UFH或LMWH，以防止由于华法林介导的维生素K依赖性抗凝蛋白减少引起的早期高凝状态。
2.监测频率
住院患者服药2-3次后开始每日监测PT，直到INR达到治疗目标并维持至少两天。此后，根据INR结果的稳定性1-2周内监测2-3次。接受华法林治疗 的门诊患者在达到稳定量效反应之前应几天监测一次，当INR稳定后，可以每四周监测一次。如果需调整剂量，应重复前面所述的监测频率直到再次达到稳定量效 反应。
3.高INR治疗策略
以下一种或多种情况可能使INR出现波动：INR监测不准确，维生素K1摄取变化，维生素K1或华法林吸收变化，华法林代谢变化，维生素K依赖性凝血因子 合成代谢改变，使用其他药物的副效应，患者依从性差等。由于尚未比较INR超出治疗范围的不同处理方法的优劣，因此对于高INR的处理策略尚存在争议，表 1列举了由于存在出血或有出血风险而需降低INR所采取的措施。
表1 高INR或抗凝治疗中出血的处理
状态处理措施INR高于治疗范围但<5.0且无明显出血将华法林减量或停用一次并加强监测，当INR降至治疗范围后使用较小剂量治疗。如果仅轻微高出治疗范围，则可能不需减低剂量
INR≥5.0但<9.0而无明显出血停华法林1-2次，加强监测，INR降至治疗范围后使用较小剂量治疗。或者，停药一次并口服维生素K11-2.5mg，特别是处于出血高风险的患者。如果由于外科手术需要迅速纠正，可口服维生素K1(≤5mg)使INR在24小时内下降。如果INR仍高，再口服维生素K11-2mg
INR≥9.0而无明显出血停华法林并口服维生素K15-10mg使INR在24-48小时内明显下降。频繁监测INR必要时再次口服维生素K1。当INR降至治疗范围后使用较小剂量治疗
任何高INR的严重出血停华法林并缓慢静脉输注维生素K110mg，根据情况的紧急程度补充新鲜血浆，凝血酶原浓缩物或重组凝血因子VIIa。维生素K1可每12小时重复给药
威胁生命的出血停华法林并缓慢静脉输注维生素K110mg，并给予凝血酶原浓缩物或重组凝血因子VIIa。根据INR水平，必要时重复以上处理
(三)有创操作时的口服抗凝治疗
临床经常会遇到这样的情况，即当长期抗凝治疗的患者需要进行有创操作时，应如何进行治疗。此时，患者继续或中断抗凝治疗都可能出现潜在的风险，而采取其它 措施如在围手术期住院进行肝素替代治疗将使费用增加，这时应根据上述情况进行综合判定。主要应考虑的问题是，停止抗凝治疗将使血栓形成的风险增加多少。当 患者停用抗凝治疗时很难估计出发生血栓栓塞的年风险有多大，这方面的数据也非常少见。表2总结了文献中报道的可能出现的最常见的年风险。可以根据情况选择 以下方法：在术前停止华法林治疗，当INR恢复至安全范围时实施操作；静脉应UFH足量抗凝；应用LMWH足量抗凝或给予预防剂量的UFH或LMWH。静 脉UFH有强效的抗凝作用且半衰期短，在操作实施前中断治疗就可以很容易地逆转这种作用，这种做法主要的问题在于治疗过程复杂，同时由于静脉用药和住院会 引起费用增加。LMWH可以在家中用药，从而避免了住院引起的费用增加和不方便。多个前瞻性的研究均提示，LMWH是一个花费较少的适宜的替代选择，与 UFH相比，它可以更快更稳定地起到治疗作用。由于我们在不同治疗方案的疗效对比方面没有太强的结论，我们必须依赖于一些观察性的研究，或是根据其它一些 临床情况来推测出风险，但是与UFH相比，LMWH就算不能起到更强的疗效，至少二者也是等效的。表3列举了对接受香豆素类抗凝药物治疗的患者需要进行侵 入性操作时的建议
表2 一些情况下停止抗凝治疗出现血栓并发症的年风险
临床情况血栓形成的年风险%孤立性心房颤动1中危的心房颤动5高危的心房颤动12双叶(St.Jude)主动脉瓣瓣膜修补术10-12单叶(Bjork-Shiley)主动脉瓣瓣膜修补术23双叶(St.Jude)二尖瓣瓣膜修补术22
表3 抗凝治疗的患者接受侵入性操作时的建议
临床情况建议血栓栓塞低危*术前约4天停止华法林治疗，使INR恢复至接近正常水平，术后短期预防性应用(如果操作本身使血栓形成的危险增加)小剂量UFH(5000U SC)或预防剂量的LMWH，同时开始华法林治疗；在术前也可应用小剂量的UFH或预防剂量的LMWH。血栓栓塞中危术前约4天停止华法林治疗，使INR下降，术前2天应用小剂量UFH(5000U SC)或预防剂量的LMWH，术后开始小剂量UFH(或LMWH)和华法林治疗；一些患者可能需要较高剂量的UFH或足量LMWH治疗。血栓栓塞高危#术 前约4天停止华法林治疗，使INR恢复至正常水平；当INR下降时(约术前2天)应用足量UFH或足量的LMWH；UFH可以在门诊SC注射给药，继而在 入院后准备手术期间持续静脉输入，在术前约5小时停止用药即可使抗凝作用在手术时消失；或者可以SC使用UFH或LMWH，手术前12到24小时停止用药 就可以使手术时的抗凝作用非常小或者消失。 出血中危的患者继续予以较小剂量华法林治疗，控制INR于1.3到1.5，随机试验显示这个抗凝强度在妇科和整形科手术中是安全的；在患者进行手术前4天或5天可以将华法林减量；术后重新开始华法林治疗，必要时可补充小剂量的UFH(5000U SC)或预防剂量的LMWH。
*血栓栓塞低危指无近期(>3月)静脉血栓栓塞、有心房颤动但没有卒中史或其它危险因子、主动脉部位双叶机械性心脏瓣膜。
#血栓栓塞高危如近期(<3月)静脉血栓栓塞、二尖瓣位置机械性心脏瓣膜和旧式心脏瓣膜(球形/笼形)。
牙科操作是接受抗凝治疗的患者中比较常见而又特殊的情况。在大多数病例中抗凝治疗的强度不需要调整。近来有更多的研究报道，INR水平的高低与术后是否发生出血无关。当需要限制局部出血时，使用氨甲环酸漱口或氨基己酸漱口就可以做到，无须中断抗凝药物治疗。
(四)非出血性不良事件
除出血以外，华法林最严重的副作用是皮肤坏死。这种并发症很少见，通常出现于治疗的第3天到第8天，由皮下脂肪中的小静脉和毛细血管广泛的血栓形成引起。 这种并发症的发病机理和损伤的具体原因仍不清楚。有报道认为，华法林诱导的皮肤坏死与蛋白C缺乏有关，也与蛋白S的缺乏有关，后者相对少见，但没有蛋白C 和蛋白S缺乏的个体同样也可能出现皮肤坏死。纯合子型蛋白C缺乏症患者可并发新生儿暴发性紫癜，此时发生的皮肤坏死与华法林诱导的皮肤坏死损害非常相似， 这也支持蛋白C缺乏在其发病中起作用。当需要终生抗凝的患者出现华法林诱导的皮肤坏死时，治疗非常困难。应禁忌继续应用华法林治疗，而长期肝素治疗不方便 并可导致骨质疏松。此时可以在应用治疗量肝素的基础上，从小剂量重新开始华法林治疗(如2mg)，几周内逐渐增加华法林的剂量。这样可以避免在Ⅱ因子、Ⅸ 因子和Ⅹ因子的水平下降之前出现蛋白C水平的突然下降，大量的病例报告显示，这种方法可以避免再次发生皮肤坏死。
维生素K拮抗剂的临床应用
关键词：维生素K拮抗剂 抗凝治疗 不良反应
许多设计良好的临床试验表明维生素K拮抗剂可有效应用于不同疾病，其适应症包括静脉血栓形成的一级和二级预防，人工瓣膜或心房颤动的体循环栓塞的预防，有 外周动脉疾病或其它高危因素患者的心肌梗死的预防，中风、心肌梗死复发或急性心肌梗死死亡的预防。虽然尚未被随机试验证实，但维生素K拮抗剂尚有应用于预 防二尖瓣狭窄高危患者体循环栓塞的指征。
(一)最佳治疗范围
维生素K拮抗剂的单一治疗范围不适用于所有适应症。然而，中等强度的抗凝治疗(国际标准化比值INR,2.0-3.0)可有效应用于大部分适应症，其中急 性心肌梗死二级预防是例外，较强的抗凝治疗更有优势，而低剂量抗凝治疗可有效应用于高危患者心肌梗死的一级预防。对于经过了6个月全程抗凝治疗(INR, 2.0-3.0)的静脉血栓形成患者，给予低强度抗凝(INR,1.5-2.0)是有效的，尽管其疗效不如中等强度抗凝。固定剂量的华法林疗效低，对某些 适应症甚至完全无效。虽然有证据表明植入人工瓣膜后不需要使用象过去那样强的抗凝强度，但其适宜抗凝强度尚未明确。确定适宜的抗凝治疗范围仅是改善患者预 后的第一步，第二步是保证达到和维持治疗目标，而第二步更加困难。
(二)治疗剂量
1.初始剂量计量和维持剂量
通常华法林治疗2-3天后凝血酶原时间(PT)出现变化。需要迅速抗凝必须同时合并使用普通肝素(UFH)或低分子量肝素(LMWH)，且UFH或 LMWH与华法林交叉使用至INR达到治疗范围至少两天以上。以5mg为华法林平均初始剂量时通常4-5天内达到INR≥2.0，而10mg的初始剂量并 不使抗凝效果进一步增加。对于老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，适宜以<5mg的华法林为初始剂量。如果不需紧急抗凝(如慢性心 房颤动)，华法林可以于出院后启动并先维持在4-5mg/d而不需同时使用UFH或LMWH。蛋白C缺乏或存在其他易拴倾向，应在华法林治疗之前同时加用 UFH或LMWH，以防止由于华法林介导的维生素K依赖性抗凝蛋白减少引起的早期高凝状态。
2.监测频率
住院患者服药2-3次后开始每日监测PT，直到INR达到治疗目标并维持至少两天。此后，根据INR结果的稳定性1-2周内监测2-3次。接受华法林治疗 的门诊患者在达到稳定量效反应之前应几天监测一次，当INR稳定后，可以每四周监测一次。如果需调整剂量，应重复前面所述的监测频率直到再次达到稳定量效 反应。
3.高INR治疗策略
以下一种或多种情况可能使INR出现波动：INR监测不准确，维生素K1摄取变化，维生素K1或华法林吸收变化，华法林代谢变化，维生素K依赖性凝血因子 合成代谢改变，使用其他药物的副效应，患者依从性差等。由于尚未比较INR超出治疗范围的不同处理方法的优劣，因此对于高INR的处理策略尚存在争议，表 1列举了由于存在出血或有出血风险而需降低INR所采取的措施。
表1 高INR或抗凝治疗中出血的处理
状态处理措施INR高于治疗范围但<5.0且无明显出血将华法林减量或停用一次并加强监测，当INR降至治疗范围后使用较小剂量治疗。如果仅轻微高出治疗范围，则可能不需减低剂量
INR≥5.0但<9.0而无明显出血停华法林1-2次，加强监测，INR降至治疗范围后使用较小剂量治疗。或者，停药一次并口服维生素K11-2.5mg，特别是处于出血高风险的患者。如果由于外科手术需要迅速纠正，可口服维生素K1(≤5mg)使INR在24小时内下降。如果INR仍高，再口服维生素K11-2mg
INR≥9.0而无明显出血停华法林并口服维生素K15-10mg使INR在24-48小时内明显下降。频繁监测INR必要时再次口服维生素K1。当INR降至治疗范围后使用较小剂量治疗
任何高INR的严重出血停华法林并缓慢静脉输注维生素K110mg，根据情况的紧急程度补充新鲜血浆，凝血酶原浓缩物或重组凝血因子VIIa。维生素K1可每12小时重复给药
威胁生命的出血停华法林并缓慢静脉输注维生素K110mg，并给予凝血酶原浓缩物或重组凝血因子VIIa。根据INR水平，必要时重复以上处理
(三)有创操作时的口服抗凝治疗
临床经常会遇到这样的情况，即当长期抗凝治疗的患者需要进行有创操作时，应如何进行治疗。此时，患者继续或中断抗凝治疗都可能出现潜在的风险，而采取其它 措施如在围手术期住院进行肝素替代治疗将使费用增加，这时应根据上述情况进行综合判定。主要应考虑的问题是，停止抗凝治疗将使血栓形成的风险增加多少。当 患者停用抗凝治疗时很难估计出发生血栓栓塞的年风险有多大，这方面的数据也非常少见。表2总结了文献中报道的可能出现的最常见的年风险。可以根据情况选择 以下方法：在术前停止华法林治疗，当INR恢复至安全范围时实施操作；静脉应UFH足量抗凝；应用LMWH足量抗凝或给予预防剂量的UFH或LMWH。静 脉UFH有强效的抗凝作用且半衰期短，在操作实施前中断治疗就可以很容易地逆转这种作用，这种做法主要的问题在于治疗过程复杂，同时由于静脉用药和住院会 引起费用增加。LMWH可以在家中用药，从而避免了住院引起的费用增加和不方便。多个前瞻性的研究均提示，LMWH是一个花费较少的适宜的替代选择，与 UFH相比，它可以更快更稳定地起到治疗作用。由于我们在不同治疗方案的疗效对比方面没有太强的结论，我们必须依赖于一些观察性的研究，或是根据其它一些 临床情况来推测出风险，但是与UFH相比，LMWH就算不能起到更强的疗效，至少二者也是等效的。表3列举了对接受香豆素类抗凝药物治疗的患者需要进行侵 入性操作时的建议
表2 一些情况下停止抗凝治疗出现血栓并发症的年风险
临床情况血栓形成的年风险%孤立性心房颤动1中危的心房颤动5高危的心房颤动12双叶(St.Jude)主动脉瓣瓣膜修补术10-12单叶(Bjork-Shiley)主动脉瓣瓣膜修补术23双叶(St.Jude)二尖瓣瓣膜修补术22
表3 抗凝治疗的患者接受侵入性操作时的建议
临床情况建议血栓栓塞低危*术前约4天停止华法林治疗，使INR恢复至接近正常水平，术后短期预防性应用(如果操作本身使血栓形成的危险增加)小剂量UFH(5000U SC)或预防剂量的LMWH，同时开始华法林治疗；在术前也可应用小剂量的UFH或预防剂量的LMWH。血栓栓塞中危术前约4天停止华法林治疗，使INR下降，术前2天应用小剂量UFH(5000U SC)或预防剂量的LMWH，术后开始小剂量UFH(或LMWH)和华法林治疗；一些患者可能需要较高剂量的UFH或足量LMWH治疗。血栓栓塞高危#术 前约4天停止华法林治疗，使INR恢复至正常水平；当INR下降时(约术前2天)应用足量UFH或足量的LMWH；UFH可以在门诊SC注射给药，继而在 入院后准备手术期间持续静脉输入，在术前约5小时停止用药即可使抗凝作用在手术时消失；或者可以SC使用UFH或LMWH，手术前12到24小时停止用药 就可以使手术时的抗凝作用非常小或者消失。 出血中危的患者继续予以较小剂量华法林治疗，控制INR于1.3到1.5，随机试验显示这个抗凝强度在妇科和整形科手术中是安全的；在患者进行手术前4天或5天可以将华法林减量；术后重新开始华法林治疗，必要时可补充小剂量的UFH(5000U SC)或预防剂量的LMWH。
*血栓栓塞低危指无近期(>3月)静脉血栓栓塞、有心房颤动但没有卒中史或其它危险因子、主动脉部位双叶机械性心脏瓣膜。
#血栓栓塞高危如近期(<3月)静脉血栓栓塞、二尖瓣位置机械性心脏瓣膜和旧式心脏瓣膜(球形/笼形)。
牙科操作是接受抗凝治疗的患者中比较常见而又特殊的情况。在大多数病例中抗凝治疗的强度不需要调整。近来有更多的研究报道，INR水平的高低与术后是否发生出血无关。当需要限制局部出血时，使用氨甲环酸漱口或氨基己酸漱口就可以做到，无须中断抗凝药物治疗。
(四)非出血性不良事件
除出血以外，华法林最严重的副作用是皮肤坏死。这种并发症很少见，通常出现于治疗的第3天到第8天，由皮下脂肪中的小静脉和毛细血管广泛的血栓形成引起。 这种并发症的发病机理和损伤的具体原因仍不清楚。有报道认为，华法林诱导的皮肤坏死与蛋白C缺乏有关，也与蛋白S的缺乏有关，后者相对少见，但没有蛋白C 和蛋白S缺乏的个体同样也可能出现皮肤坏死。纯合子型蛋白C缺乏症患者可并发新生儿暴发性紫癜，此时发生的皮肤坏死与华法林诱导的皮肤坏死损害非常相似， 这也支持蛋白C缺乏在其发病中起作用。当需要终生抗凝的患者出现华法林诱导的皮肤坏死时，治疗非常困难。应禁忌继续应用华法林治疗，而长期肝素治疗不方便 并可导致骨质疏松。此时可以在应用治疗量肝素的基础上，从小剂量重新开始华法林治疗(如2mg)，几周内逐渐增加华法林的剂量。这样可以避免在Ⅱ因子、Ⅸ 因子和Ⅹ因子的水平下降之前出现蛋白C水平的突然下降，大量的病例报告显示，这种方法可以避免再次发生皮肤坏死。
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