儿童急性淋巴细胞白血病的规范化和个性化治疗 .doc
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儿童急性淋巴细胞白血病的规范化和个性化治疗
吴敏媛
(首都医科大学附属北京儿童医院)
近十年来，我国儿童急性淋巴细胞白血病的治疗缓解率和长期无病生存率均有很大提高。随着经济发展水平的提高，就诊病人数也在增多。我们面临的新的挑战是，规范诊断和MICM分型；按照危险度分型适度治疗；开展早期治疗反应评估特别是MRD检测。因此，我们需要成立、加强多中心协作研究，推广规范的诊断和分型标准，适当调整治疗强度，从而提高化疗的安全性，降低化疗相关死亡率及复发率，从整体上提高长期无病生存率并获得高质量的生存。
一、MICM分型及对危险因素的新认识
(一)MICM分型的意义：
规范的治疗是建立在准确的MICM分型基础之上的。只有综合MICM分型及其它预后因素，准确判断复发危险度，进行不同强度的治疗，才能获得好的疗效。目前国际上采用MICM诊断和分型标准，即综合形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学技术对初诊患儿进行实验室诊断和分型。这就使白血病诊断从细胞形态学水平上升到分子生物学水平，不仅对研究白血病发病机制和生物学特征有重大意义，而且对指导临床治疗和预后判断具有实用价值。
免疫学检查可将ALL区分为前体B-ALL、成熟B、前体T-ALL甚至混合白血病。它们预后不同，需用不同强度的化疗方案，才能获得好的疗效。
2004年，美国St. Jude儿童研究医院对1991-1999年收治的476例儿童ALL，分析了EFS与细胞遗传学、分子生物学之间的关系。表明：t(1;19)/E2A-PBX1+、t(12;21)/TEL-AML1+、高超二倍体病例治疗效果很好，5年EFS分别为89.5±7.3%、87.5±4.0%、88.3±3.3%；而t(4;11)/MLL-AF4+、t(9;22)/BCR-ABL+患儿预后不良，5年EFS分别为26.7±11.4%、28.6±10.8%，其他中间型的B-ALL及T-ALL的5年EFS分别为83.6±3.3%、68.6±5.9%【1】。充分说明儿童ALL的免疫学、细胞遗传学、分子生物学特征与预后密切相关。
从1995年起，北京儿童医院采用流式细胞术进行白血病免疫学分型。将儿童白血病分为ALL(占74%)、急性髓细胞白血病(占23%)、慢性髓细胞白血病(占2%)和HAL(占1%)。在ALL中，T-ALL占12%，B-ALL占88%。
从2000年开始，北京儿童医院利用多重PCR技术筛选29种常见的白血病融合基因。至今已检测1127例儿童白血病，其中，在838例ALL中检出 289例携带13种融合基因，阳性率34.5%，109例患儿携带HOX11原癌基因活化；在260例AML中检出170例携带12种融合基因，阳性率65.4%；在所有29例CML中，均检出BCR/ABL融合基因。总阳性率为53.0%。
有鉴于此，尽快在全国各家有条件的医院建立起MICM实验诊断技术，进行规范的MICM分型已经势在必行。同时，参考国外经验，建立MICM技术平台，逐步进行中心核查(Center Review)、数据核对，对于儿童ALL的规范性诊断、分型具有极其重要的意义。
(二)对危险因素的新认识
目前国内外公认的危险因素有：
1、诊断时白细胞水平：指治疗前检查中最高一次的白细胞水平,NCI标准为白细胞水平≥50×109/L。
2、诊断时年龄：NCI标准为<1岁或≥10岁。
3、t(12;21)/TEL-AML1+提示预后良好，许多治疗组不考虑年龄和白细胞水平，均归为标危组。
4、t(9;22)/BCR-ABL、t(4;11)/MLL-AF4阳性。
5、T-ALL，特别是白细胞水平高、年龄>10岁、有纵隔肿物。
6、治疗第8天(强的松口服d1-7，MTX单药鞘注d1)，外周血幼稚细胞计数>1000/μl者。
7、治疗第15天时骨髓缓解状态为M3。
8、治疗第33天时骨髓未达完全缓解状态。
9、诱导缓解治疗第33天和/或第12周微小残留病(MRD)水平高。
目前，国内外通常根据上述危险因素将ALL分为标危、中危、高危三型。美国COG协作组根据MRD水平将每组再细分为两组，给予不同的化疗。
二.规范化和个性化治疗
适当的化疗是指依据危险度分型，给予相应强度的化疗。指导原则为：在获得良好疗效的同时，最大限度降低复发、化疗相关死亡,从而提高EFS。
(一)目前国内在儿童ALL治疗中存在问题：
有些医院尚未建立MICM诊断分型，会将实际为中、高危的患者降级治疗，治疗强度不够，导致不缓解、近期或远期复发，尤其易见于t(9;22)+及t(4;11) +的患者。另一方面，由于不能检出t(12;21)，仅根据年龄、白细胞水平划为高危，给予高危治疗，治疗过度，造成化疗相关感染率与死亡率增高。还有一些方案选择不当的情况：儿童用成人化疗方案、ALL用AML方案、AML用ALL方案等，最终导致治疗失败。另外，还有一些医生认为化疗越强越好，疗程越长越好，不但增加了患儿的痛苦，也增加了药物毒副作用，降低了生存质量。
(二)现代治疗策略与模式
儿童ALL的现代治疗目标：不但使患儿获得缓解和长期生存，即治愈，而且还要使他们能高质量地生活。
1、化疗方案的设计需平衡化疗相关死亡与复发关系。以往研究证明，早期强化疗与长期生存相关。因此，在一段时间内我们过于强调强烈化疗，造成骨髓抑制、免疫抑制，导致严重感染及严重器官损害。虽然减低了复发率，但同时增加了化疗并发症的死亡率。如上海新华99方案严重感染率9.1%、死亡率3.7%；北京儿童医院98方案复发率由原先20.67%降至9.58%，但诱导缓解期死亡率达6.7%，而发达国家诱导缓解期死亡率低于2%。虽然这其中还有经济、环境、卫生条件等因素的影响，但我们应清楚地认识到，只有适当的化疗才能最大限度地减少复发率和化疗并发症死亡率，从而大大提高长期无病生存率。
近年来先进治疗组以MICM基础结合MRD检测，准确识别出标、中、高危病人，大胆地降低低危及中危病人的化疗强度，加强高危组化疗强度。如荷兰DCOGALL9标危方案诱导缓解治疗仅用三种药VLD(长春新碱、地赛米松、左旋门冬酰胺酶)，巩固治疗(三疗程HD-MTX2mg/M2)维持治疗用6MP﹢MTX5周VD(长春新碱、地赛米松)2周序贯治疗，总疗程116周，长期无病存活达85%。德国BFM高危组疗效。。。。。。。
因此准确分型，按型用药治疗才是最有效、最安全、最经济。
2.确立危险因素，准确分型：
目前国际上公认的危险因素有，初诊时外周血白细胞计数≥50×109/l；年龄<1岁或≥10岁；t(9;22)(q34;q11)或BCR-ABL+；t(4;11)(q21;q23)或MLL-AF4+；DNA指数≤1.16；诊断时合并中枢神经系统白血病。
以往将儿童ALL分为高危及标危两型，虽然总的疗效不错，但必然有一些病人被过度治疗，而少部分真正属于高危的患儿治疗强度又不足。因此当前国际上根据危险度分三型甚至四型，采用不同强度的治疗方案分型治疗，这样更合理、更准确。
3、根据早期治疗反应重新划分危险度：
早期治疗反应包括：①泼尼松试验治疗第8天外周血幼稚细胞计数；②诱导缓解治疗第15天骨髓幼稚细胞数(M1、M2、M3)；③诱导缓解治疗第33天的骨髓白血病缓解情况；④诱导缓解治疗第33天和化疗第12周时MRD水平[8,9]。
根据上述指标重新划分危险度，早期治疗反应好的患儿维持原危险度评估和治疗强度，提高早期治疗反应不佳的患儿的危险度级别和治疗强度。这样，既避免了过度治疗所致的毒副作用，也防止了治疗不足，改善了预后。
4、按型治疗：
以往将儿童ALL分为高危及标危两型，虽然总的疗效不错，但必然有一些病人被过度治疗，而少部分真正属于高危的患儿治疗强度又不足。因此当前国际上根据危险度分三型甚至四型，采用不同强度的治疗方案分型治疗，这样更合理、更准确。
5、根据药物基因组学、药代动力学进行个性化治疗：
在ALL的治疗中，化疗药物多根据体重或体表面积给予标准剂量，但由于个体差异，部分患儿会出现化疗药物的严重毒副反应，直接威胁患儿的生命及今后的生长发育，而在部分患儿又会出现治疗不足引起的白血病复发。因此，应根据药物基因组学、药代动力学调整药物用量，如：国际先进治疗组正是根据测定6-TGN、MTX多聚谷氨酸盐的浓度及MRD水平，及时调整6-MP和MTX的剂量和化疗组别[2][3]，从而初步做到了个性化治疗。
6-巯基嘌呤(6-mercatopurine, 6-MP)和甲氨喋呤(methotrexate, MTX)是治疗儿童急性白血病的骨架药物，贯穿整个ALL疗程的始终。二者的抗白血病和毒性作用由体内代谢产物6-硫鸟嘌呤核苷(6-TGN)和MTX多聚谷氨酸盐产生。6-MP代谢的关键酶--巯嘌呤甲基转移酶(TPMT)基因存在3个多态性多发位点，影响了酶的活性，并导致6-TGN浓度过高，造成严重的骨髓和肝毒性，因此开始将多态性检测和红细胞内6-TGN浓度作为指标，指导6-MP剂量的调整。相似地，MTX多聚谷氨酸盐的蓄积会造成严重的黏膜炎，并可能与亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因的多态性有关。国际先进治疗组正是根据测定6-TGN、MTX多聚谷氨酸盐的浓度及MRD水平，及时调整6-MP和MTX的剂量和化疗组别，从而初步做到了个性化治疗。
三.建立多中心协作研究：
国内各医院仍基本处于单中心、小样本的治疗研究状态，各期治疗方案的设计缺乏前瞻性和连续性，病例数少导致无法将患儿进一步分组，采取不同治疗方案以资对照，只能将前后两期方案的治疗结果相对比，缺乏科学的可比性，很难得出先进的、有说服力的研究结果。
国际上许多著名的儿童白血病/肿瘤协作组，如美国CCG协作组、欧洲BFM协作组等，对儿童ALL进行了系列的、大样本的临床研究，准确地识别儿童ALL的复发危险因素、判断预后，根据预后分型治疗，不断优化药物组合、改进治疗方案，从而极大地提高了疗效，儿童ALL的5年EFS达80%，小结-儿童ALL治疗成功的有利因素：
(1)大多数患儿具有提示预后良好的指征：儿童ALL中，前体B细胞ALL占70%，T-ALL占25%；初诊外周血白细胞计数≤50×109/l、年龄在1岁~18岁者占78.2%；第8天波尼松反应好者占98%。预后差的成熟B-ALL、t(9;22)+ ALL、t(4;11) + ALL分别只占3%、<5%和1%；第15天骨髓M3者只占1.2%。按照BFM和NCI标准，低危及中危ALL共占85%，高危ALL只占15%。因此做好标危和中危患儿的诊治，就意味着能够成功治愈大多数ALL患儿。
(2)我国自70年代末期逐渐开始儿童ALL的治疗，已积累了丰富的经验，治疗方案不断完善成熟。
(3)患儿依从好，得到父母直接护理照料。
参考文献
1. Pui CH, Relling MV, Dowing JR. Acute Lymphoblastic Leukemia. New Engl J Med, 2004, 350(15): 1535-1548.
2. Krynetskiy EY, Evans WE. Closing the gap between science and clinical practice: the thiopurine S-methyltransferase polymorphism moves forward. Pharmacogenetics, 2004, 14(7): 395-396.
3. Ansari M, Krajinovic M. Pharmacogenomics in cancer treatment defining genetic bases for inter-individual differences in responses to chemotherapy. Curr Opin Pediatr, 2007,19(1):15-22.
4. Chauvenet AR, Martin PL, Devidas M, et al. Antimetabolite therapy for lesser-risk B-lineage acute lymphoblastic leukemia of childhood: a report from Children's Oncology Group Study P9201. Blood, 2007, 110(4):1105-1111.
5. Pieters R, Schrappe M, De Lorenzo P, et al. A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia (Interfant-99): an observational study and a multicentre randomised trial. Lancet, 2007, 370(9583): 240-250.
6. Schultz KR, Pullen DJ, Sather HN, et al. Risk- and response-based classification of childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia: a combined analysis of prognostic markers from the Pediatric Oncology Group (POG) and Children's Cancer Group (CCG). Blood, 2007, 109(3): 926-935.
7. Pui CH, Evans WE. Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J of Med, 2006, 354(2): 166-178.......（后略) ......
儿童急性淋巴细胞白血病的规范化和个性化治疗
吴敏媛
(首都医科大学附属北京儿童医院)
近十年来，我国儿童急性淋巴细胞白血病的治疗缓解率和长期无病生存率均有很大提高。随着经济发展水平的提高，就诊病人数也在增多。我们面临的新的挑战是，规范诊断和MICM分型；按照危险度分型适度治疗；开展早期治疗反应评估特别是MRD检测。因此，我们需要成立、加强多中心协作研究，推广规范的诊断和分型标准，适当调整治疗强度，从而提高化疗的安全性，降低化疗相关死亡率及复发率，从整体上提高长期无病生存率并获得高质量的生存。
一、MICM分型及对危险因素的新认识
(一)MICM分型的意义：
规范的治疗是建立在准确的MICM分型基础之上的。只有综合MICM分型及其它预后因素，准确判断复发危险度，进行不同强度的治疗，才能获得好的疗效。目前国际上采用MICM诊断和分型标准，即综合形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学技术对初诊患儿进行实验室诊断和分型。这就使白血病诊断从细胞形态学水平上升到分子生物学水平，不仅对研究白血病发病机制和生物学特征有重大意义，而且对指导临床治疗和预后判断具有实用价值。
免疫学检查可将ALL区分为前体B-ALL、成熟B、前体T-ALL甚至混合白血病。它们预后不同，需用不同强度的化疗方案，才能获得好的疗效。
2004年，美国St. Jude儿童研究医院对1991-1999年收治的476例儿童ALL，分析了EFS与细胞遗传学、分子生物学之间的关系。表明：t(1;19)/E2A-PBX1+、t(12;21)/TEL-AML1+、高超二倍体病例治疗效果很好，5年EFS分别为89.5±7.3%、87.5±4.0%、88.3±3.3%；而t(4;11)/MLL-AF4+、t(9;22)/BCR-ABL+患儿预后不良，5年EFS分别为26.7±11.4%、28.6±10.8%，其他中间型的B-ALL及T-ALL的5年EFS分别为83.6±3.3%、68.6±5.9%【1】。充分说明儿童ALL的免疫学、细胞遗传学、分子生物学特征与预后密切相关。
从1995年起，北京儿童医院采用流式细胞术进行白血病免疫学分型。将儿童白血病分为ALL(占74%)、急性髓细胞白血病(占23%)、慢性髓细胞白血病(占2%)和HAL(占1%)。在ALL中，T-ALL占12%，B-ALL占88%。
从2000年开始，北京儿童医院利用多重PCR技术筛选29种常见的白血病融合基因。至今已检测1127例儿童白血病，其中，在838例ALL中检出 289例携带13种融合基因，阳性率34.5%，109例患儿携带HOX11原癌基因活化；在260例AML中检出170例携带12种融合基因，阳性率65.4%；在所有29例CML中，均检出BCR/ABL融合基因。总阳性率为53.0%。
有鉴于此，尽快在全国各家有条件的医院建立起MICM实验诊断技术，进行规范的MICM分型已经势在必行。同时，参考国外经验，建立MICM技术平台，逐步进行中心核查(Center Review)、数据核对，对于儿童ALL的规范性诊断、分型具有极其重要的意义。
(二)对危险因素的新认识
目前国内外公认的危险因素有：
1、诊断时白细胞水平：指治疗前检查中最高一次的白细胞水平,NCI标准为白细胞水平≥50×109/L。
2、诊断时年龄：NCI标准为<1岁或≥10岁。
3、t(12;21)/TEL-AML1+提示预后良好，许多治疗组不考虑年龄和白细胞水平，均归为标危组。
4、t(9;22)/BCR-ABL、t(4;11)/MLL-AF4阳性。
5、T-ALL，特别是白细胞水平高、年龄>10岁、有纵隔肿物。
6、治疗第8天(强的松口服d1-7，MTX单药鞘注d1)，外周血幼稚细胞计数>1000/μl者。
7、治疗第15天时骨髓缓解状态为M3。
8、治疗第33天时骨髓未达完全缓解状态。
9、诱导缓解治疗第33天和/或第12周微小残留病(MRD)水平高。
目前，国内外通常根据上述危险因素将ALL分为标危、中危、高危三型。美国COG协作组根据MRD水平将每组再细分为两组，给予不同的化疗。
二.规范化和个性化治疗
适当的化疗是指依据危险度分型，给予相应强度的化疗。指导原则为：在获得良好疗效的同时，最大限度降低复发、化疗相关死亡,从而提高EFS。
(一)目前国内在儿童ALL治疗中存在问题：
有些医院尚未建立MICM诊断分型，会将实际为中、高危的患者降级治疗，治疗强度不够，导致不缓解、近期或远期复发，尤其易见于t(9;22)+及t(4;11) +的患者。另一方面，由于不能检出t(12;21)，仅根据年龄、白细胞水平划为高危，给予高危治疗，治疗过度，造成化疗相关感染率与死亡率增高。还有一些方案选择不当的情况：儿童用成人化疗方案、ALL用AML方案、AML用ALL方案等，最终导致治疗失败。另外，还有一些医生认为化疗越强越好，疗程越长越好，不但增加了患儿的痛苦，也增加了药物毒副作用，降低了生存质量。
(二)现代治疗策略与模式
儿童ALL的现代治疗目标：不但使患儿获得缓解和长期生存，即治愈，而且还要使他们能高质量地生活。
1、化疗方案的设计需平衡化疗相关死亡与复发关系。以往研究证明，早期强化疗与长期生存相关。因此，在一段时间内我们过于强调强烈化疗，造成骨髓抑制、免疫抑制，导致严重感染及严重器官损害。虽然减低了复发率，但同时增加了化疗并发症的死亡率。如上海新华99方案严重感染率9.1%、死亡率3.7%；北京儿童医院98方案复发率由原先20.67%降至9.58%，但诱导缓解期死亡率达6.7%，而发达国家诱导缓解期死亡率低于2%。虽然这其中还有经济、环境、卫生条件等因素的影响，但我们应清楚地认识到，只有适当的化疗才能最大限度地减少复发率和化疗并发症死亡率，从而大大提高长期无病生存率。
近年来先进治疗组以MICM基础结合MRD检测，准确识别出标、中、高危病人，大胆地降低低危及中危病人的化疗强度，加强高危组化疗强度。如荷兰DCOGALL9标危方案诱导缓解治疗仅用三种药VLD(长春新碱、地赛米松、左旋门冬酰胺酶)，巩固治疗(三疗程HD-MTX2mg/M2)维持治疗用6MP﹢MTX5周VD(长春新碱、地赛米松)2周序贯治疗，总疗程116周，长期无病存活达85%。德国BFM高危组疗效。。。。。。。
因此准确分型，按型用药治疗才是最有效、最安全、最经济。
2.确立危险因素，准确分型：
目前国际上公认的危险因素有，初诊时外周血白细胞计数≥50×109/l；年龄<1岁或≥10岁；t(9;22)(q34;q11)或BCR-ABL+；t(4;11)(q21;q23)或MLL-AF4+；DNA指数≤1.16；诊断时合并中枢神经系统白血病。
以往将儿童ALL分为高危及标危两型，虽然总的疗效不错，但必然有一些病人被过度治疗，而少部分真正属于高危的患儿治疗强度又不足。因此当前国际上根据危险度分三型甚至四型，采用不同强度的治疗方案分型治疗，这样更合理、更准确。
3、根据早期治疗反应重新划分危险度：
早期治疗反应包括：①泼尼松试验治疗第8天外周血幼稚细胞计数；②诱导缓解治疗第15天骨髓幼稚细胞数(M1、M2、M3)；③诱导缓解治疗第33天的骨髓白血病缓解情况；④诱导缓解治疗第33天和化疗第12周时MRD水平[8,9]。
根据上述指标重新划分危险度，早期治疗反应好的患儿维持原危险度评估和治疗强度，提高早期治疗反应不佳的患儿的危险度级别和治疗强度。这样，既避免了过度治疗所致的毒副作用，也防止了治疗不足，改善了预后。
4、按型治疗：
以往将儿童ALL分为高危及标危两型，虽然总的疗效不错，但必然有一些病人被过度治疗，而少部分真正属于高危的患儿治疗强度又不足。因此当前国际上根据危险度分三型甚至四型，采用不同强度的治疗方案分型治疗，这样更合理、更准确。
5、根据药物基因组学、药代动力学进行个性化治疗：
在ALL的治疗中，化疗药物多根据体重或体表面积给予标准剂量，但由于个体差异，部分患儿会出现化疗药物的严重毒副反应，直接威胁患儿的生命及今后的生长发育，而在部分患儿又会出现治疗不足引起的白血病复发。因此，应根据药物基因组学、药代动力学调整药物用量，如：国际先进治疗组正是根据测定6-TGN、MTX多聚谷氨酸盐的浓度及MRD水平，及时调整6-MP和MTX的剂量和化疗组别[2][3]，从而初步做到了个性化治疗。
6-巯基嘌呤(6-mercatopurine, 6-MP)和甲氨喋呤(methotrexate, MTX)是治疗儿童急性白血病的骨架药物，贯穿整个ALL疗程的始终。二者的抗白血病和毒性作用由体内代谢产物6-硫鸟嘌呤核苷(6-TGN)和MTX多聚谷氨酸盐产生。6-MP代谢的关键酶--巯嘌呤甲基转移酶(TPMT)基因存在3个多态性多发位点，影响了酶的活性，并导致6-TGN浓度过高，造成严重的骨髓和肝毒性，因此开始将多态性检测和红细胞内6-TGN浓度作为指标，指导6-MP剂量的调整。相似地，MTX多聚谷氨酸盐的蓄积会造成严重的黏膜炎，并可能与亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因的多态性有关。国际先进治疗组正是根据测定6-TGN、MTX多聚谷氨酸盐的浓度及MRD水平，及时调整6-MP和MTX的剂量和化疗组别，从而初步做到了个性化治疗。
三.建立多中心协作研究：
国内各医院仍基本处于单中心、小样本的治疗研究状态，各期治疗方案的设计缺乏前瞻性和连续性，病例数少导致无法将患儿进一步分组，采取不同治疗方案以资对照，只能将前后两期方案的治疗结果相对比，缺乏科学的可比性，很难得出先进的、有说服力的研究结果。
国际上许多著名的儿童白血病/肿瘤协作组，如美国CCG协作组、欧洲BFM协作组等，对儿童ALL进行了系列的、大样本的临床研究，准确地识别儿童ALL的复发危险因素、判断预后，根据预后分型治疗，不断优化药物组合、改进治疗方案，从而极大地提高了疗效，儿童ALL的5年EFS达80%，小结-儿童ALL治疗成功的有利因素：
(1)大多数患儿具有提示预后良好的指征：儿童ALL中，前体B细胞ALL占70%，T-ALL占25%；初诊外周血白细胞计数≤50×109/l、年龄在1岁~18岁者占78.2%；第8天波尼松反应好者占98%。预后差的成熟B-ALL、t(9;22)+ ALL、t(4;11) + ALL分别只占3%、<5%和1%；第15天骨髓M3者只占1.2%。按照BFM和NCI标准，低危及中危ALL共占85%，高危ALL只占15%。因此做好标危和中危患儿的诊治，就意味着能够成功治愈大多数ALL患儿。
(2)我国自70年代末期逐渐开始儿童ALL的治疗，已积累了丰富的经验，治疗方案不断完善成熟。
(3)患儿依从好，得到父母直接护理照料。
参考文献
1. Pui CH, Relling MV, Dowing JR. Acute Lymphoblastic Leukemia. New Engl J Med, 2004, 350(15): 1535-1548.
2. Krynetskiy EY, Evans WE. Closing the gap between science and clinical practice: the thiopurine S-methyltransferase polymorphism moves forward. Pharmacogenetics, 2004, 14(7): 395-396.
3. Ansari M, Krajinovic M. Pharmacogenomics in cancer treatment defining genetic bases for inter-individual differences in responses to chemotherapy. Curr Opin Pediatr, 2007,19(1):15-22.
4. Chauvenet AR, Martin PL, Devidas M, et al. Antimetabolite therapy for lesser-risk B-lineage acute lymphoblastic leukemia of childhood: a report from Children's Oncology Group Study P9201. Blood, 2007, 110(4):1105-1111.
5. Pieters R, Schrappe M, De Lorenzo P, et al. A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia (Interfant-99): an observational study and a multicentre randomised trial. Lancet, 2007, 370(9583): 240-250.
6. Schultz KR, Pullen DJ, Sather HN, et al. Risk- and response-based classification of childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia: a combined analysis of prognostic markers from the Pediatric Oncology Group (POG) and Children's Cancer Group (CCG). Blood, 2007, 109(3): 926-935.
7. Pui CH, Evans WE. Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J of Med, 2006, 354(2): 166-178.......（后略) ......
相关资料1：