白血病的靶向疗法.pdf
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参见附件(208kb)。
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第五章 白血病的靶向疗法
上海第二医科大学瑞金医院 上海血液学研究所
王振义
靶向疗法或靶向治疗尚无统一公认的定义。广义来说,针对疾病发病机制的关键靶点,设计和制备相
关的药物而治之有效的治疗方法,都可称为靶向治疗。例如:消化性溃疡的发病机制虽未完全阐明,但胃
酸分泌过多、幽门螺杆菌感染、胃黏膜的正常保护作用失调等是此病发病机制中的重要环节,针对这些靶
点,应用组胺 H2受体拮抗剂(如雷尼替丁等)、中和胃酸、抗螺杆菌感染,消化性溃疡病可治愈。近十
多年来,由于研究技术的不断更新,尤其是在分子生物学领域中的进展,许多癌肿的发病机制已在分化、凋亡失常,有些分子、蛋白质甚至基因水平予以阐明,并在此基础(靶点)上制备靶向药物而治之有效,就引出了靶向治疗的概念。靶向治疗或疗法已成为恶性肿瘤(实体瘤和白血病)研究的热门课题。例如:
近年来用针对上皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)所设计和制备的抑制剂 gefitinib 治疗非小
细胞肺癌,可使症状改善,肿块缩小。另一 EGFR-TK抑制剂 ZD1839口服可使 5种(肺、卵巢、头颈、前列腺、结肠)肿瘤稳定。trastuzumab是一种针对 HER-2的单抗,治疗114例转移性乳腺癌,26%有效,7例 CR。此外,尚有以蛋白体酶、RAS基因、TK 等为靶点的其他靶向药物,治疗各种实体瘤。
第一节 白血病靶向疗法的来源及其靶点
白血病靶向疗法的概念来自全反式维甲酸(ATRA)及砷剂治疗急性早幼粒细胞(APL)以及甲磺酸
伊马替尼(格力卫)治疗慢性粒细胞白血病(CML)可取得很高疗效的启示。ATRA与化疗合用治疗 APL
的完全缓解率(CR)已高达 95%,5 年存活率已达 70%。美国 ECCG 研究组总结了自 1973 年起 3 000
例急性髓细胞白血病(AML)的 5年存活率,321 例过去用化疗治疗的 APL 病人,5 年存活率为 35%,而 174例用 ATRA治疗的 APL,5年存活率上升至 70%。砷剂治疗 APL的 CR也高达 88%~100%,5年
存活率 92%.格力卫治疗CML血象CR率95%, Ph1
染色体 9个月时 58%消失, 达到分子 CR。 毋庸置疑,ATRA治疗APL的机制是促进分化,砷剂在高浓度下促进 APL细胞凋亡,格力卫的作用机制是抑制酪氨
酸激酶(TK)。但为何ATRA和砷剂对其他急性白血病有效者甚少?深入的研究发现,ATRA和砷剂都
可降解致 APL 的融合蛋白 PML-RARα。BCR-ABL 在 CML 发病机制中起关键作用,格力卫能抑制
BCR-ABL融合蛋白ABL中的 TK。这两种白血病应用不同的诱导剂和抑制剂都能取得很高疗效,事实上
是靶向疗法的典范,因此掀起了白血病靶向治疗研究的热潮。根据靶点的性质,靶向疗法可分为基因、分
子和机制靶向疗法。现将现已用于治疗白血病或正在研究的白血病靶向疗法的靶点(PML-RAR
α,BCR-ABL除外)列于表 5-1。
40
表 5-1 白血病靶向治疗的靶点
第二节 白血病靶向治疗的疗效
一、基因
与酪氨酸激酶(TK)有关的基因如下。
1.FLT3(Fms-like 酪氨酸激酶3)基因 其结构可分为膜外区、膜旁区和膜内区,膜旁区有自身抑制
TK的活性作用,膜内区含有2个 TK域,其 TK2区称为活化袢,具有 TK活性。该基因在不成熟的造血
细胞、胎盘、性腺和脑组织中表达。在正常骨髓中,表达于早期造血前体细胞。70%~100%的 AML、前
B 细胞 ALL、部分 T 细胞 ALL 和 CML 急淋变,表达高水平的 FLT3。据报道,17%的 AML 在膜旁区
骨架上内部的短串联重复序列(ITD)发生突变。突变还可发生在活化袢区,常为天冬 835 酪氨酸,使 TK
的活性增强。30%~50%的 AML发生 FLT3获得性突变。回顾性研究结果表明,伴有 FLT3突变的 AML
预后不良。因此,FLT3已成为研究AL靶向治疗的靶点之一。现试用于临床的 FLT3抑制物有以下几种:
(1)CEP-701:这是一种吲哚咔唑衍生物,体外与化疗有协同作用。以 CEP-701 60 mg/d,分 2次给药,治疗 5例复发或难治 AML患者,1例取得 CR。
(2)MLN518(CT53518)(piperazinyl quanzoline 衍生物):能抑制 PDGFR,c-Kit,FLT-3。一期临床试
用,6例中 1例有效。
(3)PKC412(对苯甲酰星形孢菌素):II期临床应用于 AML患者,75 mg一日 3次,14例患者中有 1
例外周血及骨髓中原始细胞呈一过性下降。
(4) SU5416: O’Farrell等用 SU5416治疗 33例难治性 AML,虽然只有 2例部分有效,但观察到 7/17
例中 FLT3 磷酸化受到抑制,尚有抗 FLT3抗体形成等。
靶点 性质和作用 靶向药物 可用于治疗的白血病
基因
FLT3
c-Kit
PDGFR β
RAS
分子
受体 TK,造血免疫调节
受体 TK,造血,N细胞迁移成熟
TK,生长因子细胞增生、分化、凋亡
细胞增生、分化、凋亡,信号传递
CEP-701,CT53518,PKC412,SU5416,EB10
SU5416,SU6668,格力卫
格力卫,法尼基转移酶抑制剂 R115777
AML
AML
嗜酸细胞增多综合征
AML
CD33
CD52
CD20
分化障碍
组蛋白去乙酰
化酶
凋亡障碍
Bcl-2
膜蛋白,粒-单细胞上表达,85%AML 原始细胞上表达
跨膜蛋白,大多数 T、B细胞上
表达,恶性淋巴增生性病的淋巴
细胞上表达大于正常
B 淋巴细胞,B 淋巴恶性增生时
高表达
去乙酰化,抑制分化
抑制凋亡
Mylotarg
alemtuzumab
Campth-1H
美罗华
苯乙酸、丙戊酸、曲古柳菌素(TSA)
反义寡核苷酸 G3139,砷剂
AML
B-CLL,多毛细胞白
血病,幼淋细胞白血
病
B-CLL
AML M2b型 AML
MDS
Bcl-2高表达 AML,多发性骨髓瘤,CML
41
2. c-Kit 该基因在造血、有些神经细胞迁移和成熟中起重要作用,表达于造血祖细胞、肥大细胞、生
殖细胞及肠道的间质细胞。c-Kit 的基因结构也可分为 3 个区域:膜外区、跨膜区以及膜内区。膜内区含
有 2个 TK。TK基因突变可见于AML、慢性髓系增生性疾病、胃肠道间质瘤、肥大细胞瘤、鼻咽淋巴瘤
等。基因突变 D816V见于 5%的 AML,导致 TK 激活。用于临床上的 c-Kit 抑制剂有以下 2 种:
(1)SU5416,SU6668: 能抑制c-Kit, VEGFR(血管内皮生长因子受体),FLT3及 PDGFR。38例 c-Kit
阳性的难治性 AML,用 SU5416 治疗,1例 CR,7 例部分缓解,缓解期 1~5 个月。
(2)甲磺酸伊马替尼(格力卫): 2003年 Kindler 报道 2例老年 AML(年龄分别为 64及 76岁),一例
为复发, 另一例为继发,用格力卫治疗都取得CR。但2004年他又报道21例难治或不能用化疗治疗的AML,年龄都大于18岁 ......
第五章 白血病的靶向疗法
上海第二医科大学瑞金医院 上海血液学研究所
王振义
靶向疗法或靶向治疗尚无统一公认的定义。广义来说,针对疾病发病机制的关键靶点,设计和制备相
关的药物而治之有效的治疗方法,都可称为靶向治疗。例如:消化性溃疡的发病机制虽未完全阐明,但胃
酸分泌过多、幽门螺杆菌感染、胃黏膜的正常保护作用失调等是此病发病机制中的重要环节,针对这些靶
点,应用组胺 H2受体拮抗剂(如雷尼替丁等)、中和胃酸、抗螺杆菌感染,消化性溃疡病可治愈。近十
多年来,由于研究技术的不断更新,尤其是在分子生物学领域中的进展,许多癌肿的发病机制已在分化、凋亡失常,有些分子、蛋白质甚至基因水平予以阐明,并在此基础(靶点)上制备靶向药物而治之有效,就引出了靶向治疗的概念。靶向治疗或疗法已成为恶性肿瘤(实体瘤和白血病)研究的热门课题。例如:
近年来用针对上皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)所设计和制备的抑制剂 gefitinib 治疗非小
细胞肺癌,可使症状改善,肿块缩小。另一 EGFR-TK抑制剂 ZD1839口服可使 5种(肺、卵巢、头颈、前列腺、结肠)肿瘤稳定。trastuzumab是一种针对 HER-2的单抗,治疗114例转移性乳腺癌,26%有效,7例 CR。此外,尚有以蛋白体酶、RAS基因、TK 等为靶点的其他靶向药物,治疗各种实体瘤。
第一节 白血病靶向疗法的来源及其靶点
白血病靶向疗法的概念来自全反式维甲酸(ATRA)及砷剂治疗急性早幼粒细胞(APL)以及甲磺酸
伊马替尼(格力卫)治疗慢性粒细胞白血病(CML)可取得很高疗效的启示。ATRA与化疗合用治疗 APL
的完全缓解率(CR)已高达 95%,5 年存活率已达 70%。美国 ECCG 研究组总结了自 1973 年起 3 000
例急性髓细胞白血病(AML)的 5年存活率,321 例过去用化疗治疗的 APL 病人,5 年存活率为 35%,而 174例用 ATRA治疗的 APL,5年存活率上升至 70%。砷剂治疗 APL的 CR也高达 88%~100%,5年
存活率 92%.格力卫治疗CML血象CR率95%, Ph1
染色体 9个月时 58%消失, 达到分子 CR。 毋庸置疑,ATRA治疗APL的机制是促进分化,砷剂在高浓度下促进 APL细胞凋亡,格力卫的作用机制是抑制酪氨
酸激酶(TK)。但为何ATRA和砷剂对其他急性白血病有效者甚少?深入的研究发现,ATRA和砷剂都
可降解致 APL 的融合蛋白 PML-RARα。BCR-ABL 在 CML 发病机制中起关键作用,格力卫能抑制
BCR-ABL融合蛋白ABL中的 TK。这两种白血病应用不同的诱导剂和抑制剂都能取得很高疗效,事实上
是靶向疗法的典范,因此掀起了白血病靶向治疗研究的热潮。根据靶点的性质,靶向疗法可分为基因、分
子和机制靶向疗法。现将现已用于治疗白血病或正在研究的白血病靶向疗法的靶点(PML-RAR
α,BCR-ABL除外)列于表 5-1。
40
表 5-1 白血病靶向治疗的靶点
第二节 白血病靶向治疗的疗效
一、基因
与酪氨酸激酶(TK)有关的基因如下。
1.FLT3(Fms-like 酪氨酸激酶3)基因 其结构可分为膜外区、膜旁区和膜内区,膜旁区有自身抑制
TK的活性作用,膜内区含有2个 TK域,其 TK2区称为活化袢,具有 TK活性。该基因在不成熟的造血
细胞、胎盘、性腺和脑组织中表达。在正常骨髓中,表达于早期造血前体细胞。70%~100%的 AML、前
B 细胞 ALL、部分 T 细胞 ALL 和 CML 急淋变,表达高水平的 FLT3。据报道,17%的 AML 在膜旁区
骨架上内部的短串联重复序列(ITD)发生突变。突变还可发生在活化袢区,常为天冬 835 酪氨酸,使 TK
的活性增强。30%~50%的 AML发生 FLT3获得性突变。回顾性研究结果表明,伴有 FLT3突变的 AML
预后不良。因此,FLT3已成为研究AL靶向治疗的靶点之一。现试用于临床的 FLT3抑制物有以下几种:
(1)CEP-701:这是一种吲哚咔唑衍生物,体外与化疗有协同作用。以 CEP-701 60 mg/d,分 2次给药,治疗 5例复发或难治 AML患者,1例取得 CR。
(2)MLN518(CT53518)(piperazinyl quanzoline 衍生物):能抑制 PDGFR,c-Kit,FLT-3。一期临床试
用,6例中 1例有效。
(3)PKC412(对苯甲酰星形孢菌素):II期临床应用于 AML患者,75 mg一日 3次,14例患者中有 1
例外周血及骨髓中原始细胞呈一过性下降。
(4) SU5416: O’Farrell等用 SU5416治疗 33例难治性 AML,虽然只有 2例部分有效,但观察到 7/17
例中 FLT3 磷酸化受到抑制,尚有抗 FLT3抗体形成等。
靶点 性质和作用 靶向药物 可用于治疗的白血病
基因
FLT3
c-Kit
PDGFR β
RAS
分子
受体 TK,造血免疫调节
受体 TK,造血,N细胞迁移成熟
TK,生长因子细胞增生、分化、凋亡
细胞增生、分化、凋亡,信号传递
CEP-701,CT53518,PKC412,SU5416,EB10
SU5416,SU6668,格力卫
格力卫,法尼基转移酶抑制剂 R115777
AML
AML
嗜酸细胞增多综合征
AML
CD33
CD52
CD20
分化障碍
组蛋白去乙酰
化酶
凋亡障碍
Bcl-2
膜蛋白,粒-单细胞上表达,85%AML 原始细胞上表达
跨膜蛋白,大多数 T、B细胞上
表达,恶性淋巴增生性病的淋巴
细胞上表达大于正常
B 淋巴细胞,B 淋巴恶性增生时
高表达
去乙酰化,抑制分化
抑制凋亡
Mylotarg
alemtuzumab
Campth-1H
美罗华
苯乙酸、丙戊酸、曲古柳菌素(TSA)
反义寡核苷酸 G3139,砷剂
AML
B-CLL,多毛细胞白
血病,幼淋细胞白血
病
B-CLL
AML M2b型 AML
MDS
Bcl-2高表达 AML,多发性骨髓瘤,CML
41
2. c-Kit 该基因在造血、有些神经细胞迁移和成熟中起重要作用,表达于造血祖细胞、肥大细胞、生
殖细胞及肠道的间质细胞。c-Kit 的基因结构也可分为 3 个区域:膜外区、跨膜区以及膜内区。膜内区含
有 2个 TK。TK基因突变可见于AML、慢性髓系增生性疾病、胃肠道间质瘤、肥大细胞瘤、鼻咽淋巴瘤
等。基因突变 D816V见于 5%的 AML,导致 TK 激活。用于临床上的 c-Kit 抑制剂有以下 2 种:
(1)SU5416,SU6668: 能抑制c-Kit, VEGFR(血管内皮生长因子受体),FLT3及 PDGFR。38例 c-Kit
阳性的难治性 AML,用 SU5416 治疗,1例 CR,7 例部分缓解,缓解期 1~5 个月。
(2)甲磺酸伊马替尼(格力卫): 2003年 Kindler 报道 2例老年 AML(年龄分别为 64及 76岁),一例
为复发, 另一例为继发,用格力卫治疗都取得CR。但2004年他又报道21例难治或不能用化疗治疗的AML,年龄都大于18岁 ......
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