针对肿瘤新生血管的靶向治疗
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参见附件(61kb)。
中国医学科学院肿瘤医院 孙 燕
上世纪 70 年代 J.Folkman 就提出通过抑制肿瘤新生血管治疗肿瘤的目的，直到近两年才得在临床实现。 EGFR 的研究也已经有 20 多年，实用价值直到近 4 年才在临床得到体现 [1] 。
靶向治疗要求我们必须找到正确的靶，不然就成了无的放矢。例如吉非替尼在很大程度上和 EGFR 的某些基因突变相关，并在一定程度上解释了为什么在西方病人疗效第一东方病人，而且我们正在研究可否成为选择吉非替尼治疗的指标？这样，靶向治疗的疗效将无疑会进一步提高。 41 届 ASCO 主席 DH Johnson 教授提出 " 提高肿瘤治疗水平，最终依靠科学进步 " 的观点，他认为如果我们能更有效地应用现有的肿瘤学知识，我们也应该有能力使癌症的预防、诊断和治疗水平提高一大步。
当前，如何尽快将实验研究成果转变为临床实践，称之为 " 转译性研究( translational research ) " 已经是目前人们最热衷的研究。但这需要不懈的努力才能实现 [2] 。
近年来血管生成抑制剂的研究已成为抗癌药的热点之一，几乎每年皆召开这方面的专题讨论会。抗血管生成剂在体内 可以阻断对肿瘤生长十分重要的血液供应，使肿瘤不能在体内播散 。这类药物最大优点之一是不会产生肿瘤耐药，在联合应用中能提高肿瘤对化疗的敏感性，以及进一步提高生存率。
靶向治疗实际属于病理生理治疗，也就是封闭肿瘤发展过程中的关键受体和纠正其病理过程。由于这类药物具有非细胞毒性和靶向性的特点，主要对肿瘤细胞起调节作用和稳定性作用，因此它们在临床上的表现与细胞毒性药物有很大区别，比如药物毒性的作用范围和临床表现不同； I 期临床研究中无法达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量；与常规治疗(化疗、放疗)合用有更好的效果等等。值得注意的是靶向治疗要求明确肿瘤细胞的靶点，才能受到预期的疗效。但是，不同肿瘤可以有相同的靶点，例如格列卫既能抑制慢粒白血病又能治疗 GIST ，一定程度上实现了中医的 " 异病同治 " 。这是与其他抗肿瘤药物不同的根本特点。我们相信随着临床经验的积累、治疗策略和用药艺术的提高，靶向治疗在综合治疗中的地位必然会有所提高，并从而提高疗效 [3] 。
2004 年美国 FDA 批准针对新生血管的单克隆抗体贝伐单抗( Avastin )上市，作为晚期大肠癌提高化疗效果的药物。 2005 年美国 ASCO 评出贝伐单抗提高大肠癌生存率和非小细胞肺癌化疗疗效作为当年十一个重要成果之二 [4] 。 2005 年以来 FDA 批准双靶点既针对 EGFR 又针对 VEGF 的索拉芬尼( sorafenib )治疗肾细胞癌 [5] ； 2006 年批准另一双靶点的药物 "SUTENT" 上市，治疗恶性胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌 ，范得他尼( Zactima )治疗甲状腺癌 [6] 。都说明这是一个发展十分迅速的领域。
一、信号转导酪胺酸激酶抑制剂( TKI )
表 1 FDA 业已批准上市的信号转导药物
药物 商品名 适应症 伊马替尼( imatinib ) 格列卫( Glivec ， Gleevec ) 慢粒白细胞， GIST 吉非替尼( gefitinib ) 易瑞沙( Iressa ) NSCLC 埃罗替尼 (erlotinib) Tarceva NSCLC ，胰腺癌 索拉芬尼( sorafenib ) Nexevar 肾癌、肝癌 sunitinib Sutent 肾癌、 GIST 范得他尼( vandetanib ) Zactima 甲状腺癌
2006 年 ASCO 年会上几组资料报告了另一酪氨酸激酶抑制剂 Lapatinib 的结果。此药对 Her2 阳性，接受过蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗失败的晚期乳腺癌有一定疗效；还有人报道对 Her2 过度表达的炎性乳腺癌的以及有颅内转移的病人有效 [7,8] 。
二、抗肿瘤单克隆抗体
近几年内美国 FDA 连续批准 6 个单克隆抗体上市。这无疑是临床医学制药领域中的巨大突破(表 2 )。以下我们简要介绍针对肿瘤新生血管的药物：
(一)贝伐单抗( Avastin ) [9,10]
1 .大肠癌
2004 年新英格兰医学杂志发表了抗新生血管内皮生长因子( VEGF )的单克隆抗体贝伐单抗合并 IFL( 依立替康+ FU + CF) 做为一线治疗晚期大肠癌的结果： 2813 例加贝伐单抗 5mg/Kg 每 2 周一次的病人与单用 IFL 的病人对比有效率分别是 45% 和 35% ；中位生存时间分别是 20.3 月和 15.6 月。由于这样的结果，美国 FDA 已经批准做为转移性大肠癌的一线治疗方案。 2005 年发表的 ECOG3200 研究也表明 FOLFOX4 方案加贝伐单抗可以提高有效率、中位生存率和无进展生存率。
2 . NSCLC
近两年来，新生血管抑制剂对肺癌的疗效也受到广泛注意。比较重要的是贝伐单抗+紫杉醇+卡铂的 E4599 试验。具体方法是非鳞癌 IIIB 期和 IV 期 NSCLC 病人随机分入紫杉醇 200mg/m 2 加卡铂( AUC6 )加贝伐单抗 15mg/Kg ，每 3 周一次。结果显示有效率为 27 %和 10% ，中数无进展生存期为 6.4 月和 4.5 月，中数总生存期为 12.5 月和 10.2 月。但在贝伐单抗治疗组 15% ～ 25% 有不同程度的高血压， 3% 到 5% 出现蛋白尿。 Kindler 等报道健择加贝伐单抗治疗 NSCLC 的多中心研究， 42 例可评价的病人中 PR 21% ， SD45% 。正在进行的还有草酸铂+卡培他滨(希罗达)与草酸铂+卡培他滨+贝伐单抗的对比研究。
3 .乳腺癌
2005 年的资料显示：晚期乳腺癌紫杉醇加贝伐单抗( Avastin )比单用紫杉醇可以提高无进展生存率( PFS )从 6.11 月到 10.9 月。成为大家关注的热点之一。
三、针对肿瘤新生血管的中药
(一)参一胶囊 [11]
是从人参中提取的有效单体，代号为 Rg3 。实验研究具有抗肿瘤新生血管的作用，抑制基质金属蛋白酶的表达，干扰内皮细胞与细胞外基质的相互作用，阻止肿瘤血管网的形成，并能抑制肿瘤组织 VEGF 的表达。我们组织的多中心双盲 III 期研究说明：参一胶囊辅助长春瑞滨+顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和病人。共收入经病理或细胞学检查确诊的 III ～ IV 期的非小细胞肺癌 115 例，完成疗效观察的 106 例。结果：按 ITT 分析，近期疗效治疗组有效率 33.4%(17/51) ，对照组 14.5% ( 8/55 )；平均生存期治疗组 15.3 月，对照组 9.7 月；中数生存期治疗组 10.0 月，对照组 8.0 月，均有显著差异。本品临床耐受性良好，与 NP 化疗联合应用可以在一定程度上提高疗效提高患者的生活质量。已于 2003 年经批准进入市场。
(二)其他
值得注意的是我国很多中药具有抑制 VEGF 的疗效 ......
中国医学科学院肿瘤医院 孙 燕
上世纪 70 年代 J.Folkman 就提出通过抑制肿瘤新生血管治疗肿瘤的目的，直到近两年才得在临床实现。 EGFR 的研究也已经有 20 多年，实用价值直到近 4 年才在临床得到体现 [1] 。
靶向治疗要求我们必须找到正确的靶，不然就成了无的放矢。例如吉非替尼在很大程度上和 EGFR 的某些基因突变相关，并在一定程度上解释了为什么在西方病人疗效第一东方病人，而且我们正在研究可否成为选择吉非替尼治疗的指标？这样，靶向治疗的疗效将无疑会进一步提高。 41 届 ASCO 主席 DH Johnson 教授提出 " 提高肿瘤治疗水平，最终依靠科学进步 " 的观点，他认为如果我们能更有效地应用现有的肿瘤学知识，我们也应该有能力使癌症的预防、诊断和治疗水平提高一大步。
当前，如何尽快将实验研究成果转变为临床实践，称之为 " 转译性研究( translational research ) " 已经是目前人们最热衷的研究。但这需要不懈的努力才能实现 [2] 。
近年来血管生成抑制剂的研究已成为抗癌药的热点之一，几乎每年皆召开这方面的专题讨论会。抗血管生成剂在体内 可以阻断对肿瘤生长十分重要的血液供应，使肿瘤不能在体内播散 。这类药物最大优点之一是不会产生肿瘤耐药，在联合应用中能提高肿瘤对化疗的敏感性，以及进一步提高生存率。
靶向治疗实际属于病理生理治疗，也就是封闭肿瘤发展过程中的关键受体和纠正其病理过程。由于这类药物具有非细胞毒性和靶向性的特点，主要对肿瘤细胞起调节作用和稳定性作用，因此它们在临床上的表现与细胞毒性药物有很大区别，比如药物毒性的作用范围和临床表现不同； I 期临床研究中无法达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量；与常规治疗(化疗、放疗)合用有更好的效果等等。值得注意的是靶向治疗要求明确肿瘤细胞的靶点，才能受到预期的疗效。但是，不同肿瘤可以有相同的靶点，例如格列卫既能抑制慢粒白血病又能治疗 GIST ，一定程度上实现了中医的 " 异病同治 " 。这是与其他抗肿瘤药物不同的根本特点。我们相信随着临床经验的积累、治疗策略和用药艺术的提高，靶向治疗在综合治疗中的地位必然会有所提高，并从而提高疗效 [3] 。
2004 年美国 FDA 批准针对新生血管的单克隆抗体贝伐单抗( Avastin )上市，作为晚期大肠癌提高化疗效果的药物。 2005 年美国 ASCO 评出贝伐单抗提高大肠癌生存率和非小细胞肺癌化疗疗效作为当年十一个重要成果之二 [4] 。 2005 年以来 FDA 批准双靶点既针对 EGFR 又针对 VEGF 的索拉芬尼( sorafenib )治疗肾细胞癌 [5] ； 2006 年批准另一双靶点的药物 "SUTENT" 上市，治疗恶性胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌 ，范得他尼( Zactima )治疗甲状腺癌 [6] 。都说明这是一个发展十分迅速的领域。
一、信号转导酪胺酸激酶抑制剂( TKI )
表 1 FDA 业已批准上市的信号转导药物
药物 商品名 适应症 伊马替尼( imatinib ) 格列卫( Glivec ， Gleevec ) 慢粒白细胞， GIST 吉非替尼( gefitinib ) 易瑞沙( Iressa ) NSCLC 埃罗替尼 (erlotinib) Tarceva NSCLC ，胰腺癌 索拉芬尼( sorafenib ) Nexevar 肾癌、肝癌 sunitinib Sutent 肾癌、 GIST 范得他尼( vandetanib ) Zactima 甲状腺癌
2006 年 ASCO 年会上几组资料报告了另一酪氨酸激酶抑制剂 Lapatinib 的结果。此药对 Her2 阳性，接受过蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗失败的晚期乳腺癌有一定疗效；还有人报道对 Her2 过度表达的炎性乳腺癌的以及有颅内转移的病人有效 [7,8] 。
二、抗肿瘤单克隆抗体
近几年内美国 FDA 连续批准 6 个单克隆抗体上市。这无疑是临床医学制药领域中的巨大突破(表 2 )。以下我们简要介绍针对肿瘤新生血管的药物：
(一)贝伐单抗( Avastin ) [9,10]
1 .大肠癌
2004 年新英格兰医学杂志发表了抗新生血管内皮生长因子( VEGF )的单克隆抗体贝伐单抗合并 IFL( 依立替康+ FU + CF) 做为一线治疗晚期大肠癌的结果： 2813 例加贝伐单抗 5mg/Kg 每 2 周一次的病人与单用 IFL 的病人对比有效率分别是 45% 和 35% ；中位生存时间分别是 20.3 月和 15.6 月。由于这样的结果，美国 FDA 已经批准做为转移性大肠癌的一线治疗方案。 2005 年发表的 ECOG3200 研究也表明 FOLFOX4 方案加贝伐单抗可以提高有效率、中位生存率和无进展生存率。
2 . NSCLC
近两年来，新生血管抑制剂对肺癌的疗效也受到广泛注意。比较重要的是贝伐单抗+紫杉醇+卡铂的 E4599 试验。具体方法是非鳞癌 IIIB 期和 IV 期 NSCLC 病人随机分入紫杉醇 200mg/m 2 加卡铂( AUC6 )加贝伐单抗 15mg/Kg ，每 3 周一次。结果显示有效率为 27 %和 10% ，中数无进展生存期为 6.4 月和 4.5 月，中数总生存期为 12.5 月和 10.2 月。但在贝伐单抗治疗组 15% ～ 25% 有不同程度的高血压， 3% 到 5% 出现蛋白尿。 Kindler 等报道健择加贝伐单抗治疗 NSCLC 的多中心研究， 42 例可评价的病人中 PR 21% ， SD45% 。正在进行的还有草酸铂+卡培他滨(希罗达)与草酸铂+卡培他滨+贝伐单抗的对比研究。
3 .乳腺癌
2005 年的资料显示：晚期乳腺癌紫杉醇加贝伐单抗( Avastin )比单用紫杉醇可以提高无进展生存率( PFS )从 6.11 月到 10.9 月。成为大家关注的热点之一。
三、针对肿瘤新生血管的中药
(一)参一胶囊 [11]
是从人参中提取的有效单体，代号为 Rg3 。实验研究具有抗肿瘤新生血管的作用，抑制基质金属蛋白酶的表达，干扰内皮细胞与细胞外基质的相互作用，阻止肿瘤血管网的形成，并能抑制肿瘤组织 VEGF 的表达。我们组织的多中心双盲 III 期研究说明：参一胶囊辅助长春瑞滨+顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和病人。共收入经病理或细胞学检查确诊的 III ～ IV 期的非小细胞肺癌 115 例，完成疗效观察的 106 例。结果：按 ITT 分析，近期疗效治疗组有效率 33.4%(17/51) ，对照组 14.5% ( 8/55 )；平均生存期治疗组 15.3 月，对照组 9.7 月；中数生存期治疗组 10.0 月，对照组 8.0 月，均有显著差异。本品临床耐受性良好，与 NP 化疗联合应用可以在一定程度上提高疗效提高患者的生活质量。已于 2003 年经批准进入市场。
(二)其他
值得注意的是我国很多中药具有抑制 VEGF 的疗效 ......
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