人乳头瘤病毒和宫颈癌及其癌前病变
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参见附件(147KB)。
中国协和医科大学 中国医学科学院肿瘤医院 妇瘤科 吴令英 黄 婴
【摘要】 生殖道人类乳头状病毒( HPV )感染是一种广泛流行的性传播疾病。高危型 HPV 持续感染为宫颈癌发生的首要因素。持续性 HPV 感染、多重 HPV 感染、以及 HPV 病毒负荷与宫颈病变的发生、程度及进展密切相关。目前，对于宫颈 HPV 感染检测有多种手段，其中 PCR 和捕获杂交技术( HC II )在临床实验室应用较广泛。在宫颈癌的筛查中联合应用 HPV 检测和细胞学，可以提高敏感性、减少随诊频率，减少不必要的阴道镜检查。对于细胞学检查为 ASCUS 者， HPV 检测可以帮助进一步区分高危人群。同时， HPV 检测也可以作为一种有效的宫颈癌前病变及宫颈癌治疗后随访的预后指标。随着 HPV 与宫颈癌关系的逐渐明晰， HPV 感染以及 HPV 检测在临床的应用的重要的意义日益凸现，但是对其的充分认识和有效利用仍有待研究。
【关键词】 人乳头瘤病毒； 宫颈上皮内瘤病变； 宫颈癌
【 Abstract 】 Human papillomavirus (HPV) infection of genital tract is one of the most common sexually transmitted diseases in women worldwide. Persistent infection with high-risk human papillomavirus has been widely recognized to be the main cause of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) and cervical cancer. Persistent HPV infection, infection with multiple HPV types, and HPV viral load are associated with development, progress, severity and size of squamous intraepithelial lesions and cervical cancer. There are now many methods of detecting HPV infection. In these methods, PCR and Hybird Capture II (HC II) have been in common use in the clinical laboratory. A combination of HPV testing and Pap smears in cervical cancer screening programs could increase the sensitivity, reduce the frequency of follow-up, and minimize unnecessary colposcopy. Especially in patients with ASCUS, HPV test may further identify those in high risk. Meanwhile HPV testing is a useful prognostic marker in the follow-up of patients with CIN and cervical cancer after treatment.
【 Key words 】 HPV; CIN; Cervical cancer
一、概述
宫颈癌是女性中紧随乳腺癌之后的第二大常见妇科恶性肿瘤，也是第二大死因。据 WHO 估计，每年大约有 50 万例新发宫颈癌病例报道， 83 %发生于发展中国家，其中约 7.9 万例发生在非洲， 7.2 万例发生于拉丁美洲，而亚洲则更高，达 26.7 万例。早在 20 世纪 70 年代， Zur Hansen 等提出人乳头瘤病毒( HPV )可能是生殖道病变性传播因素中的一个重要事件。在本世纪九十年代中期，大量的流行病学研究和分子生物学研究已经证明 HPV 感染是发生宫颈癌的必要因素。同时，众多研究表明宫颈癌有可能成为第一个可以预防的肿瘤。
二、 HPV 简介
HPV 为直径约 50 ～ 55nm ，约含 7900 个碱基对的双链 DNA 病毒。根据功能不同将病毒基因分为三个部分：( 1 )非编码上游调控区 (URR ， upstream regulatory region) ：又称 LCR ( long control region )，这一区域包括增强子、启动子，沉默子等序列，通过对开放阅读框( ORFs )的控制，调整 DNA 复制；( 2 )早期区域：包括 ORFsE1 、 E2 、 E4 、 E5 、 E6 ，和 E7 ，与病毒的复制与肿瘤发生相关；( 3 )晚期区域：编码 L1 、 L2 结构蛋白，形成病毒壳体。
HPV 病毒根据基因组核酸序列的同源性小于 90 %被分为不同的型，在同一型内病毒基因组核酸序列差异在 2 %～ 10 %被视为不同的亚型，而在同一亚型内，病毒基因组核酸序列差异在 0 ～ 2 %，则为称为该亚型的变异株。截至 2001 年，已经发现了 91 中不同的 HPV 基因型，其中大约有 40 种与生殖道感染相关。而且，这一数字在不断上升，目前至少有 220 种基因型正处于不同的鉴定阶段。
三、 HPV 感染的流行
(一) HPV 的传播途径和获得
HPV 感染是最常见的性传播疾病，性接触是其传播的主要途径，但是， 2001 年 Kjaer 以及 2003 年 Winer 等对 女性同性恋及对处女的 HPV 感染研究中发现性交并不是必须的。除了性接触传播，潜在的 HPV 传播可能有环境污染物传播(包括医源性传播)和垂直传播，但是，目前对于性接触以外的其他传播途径的研究较少。性行为因素中除了性伴侣数目，还有其他因素影响 HPV 的流行，例如性生活开始的年龄、性生活中屏障工具的应用以及男性性行为等等。目前认为，使用避孕套能够减少 HPV 的感染的风险，但是不能完全预防。另外， 2003 年 Castellsague 等报道长期口服避孕药、高分娩次数及吸烟都增加 HPV 感染风险。
(二) HPV 感染率
普通人群中 HPV 感染率较高，大约 50 %妇女在开始性生活后两年内可以发现生殖道 HPV 感染。 2004 年 Bekkers 估计，女性一生中生殖道 HPV 感染的几率为 80 %，其中 5 %发生生殖道疣， 35 %宫颈刮片异常， 25 %发生 CIN ，不到 1 %发生宫颈癌。 HPV 感染具较强的地域性，同时，检测方法及受检人群的不同，从而显示不同感染率和感染类型。亚临床感染和潜伏感染率至少是临床 HPV 感染的 3 倍，如果重复检测数次，感染率有可能上升至 3 ～ 5 倍。
同时合并两种或者两种以上不同的 HPV 亚型感染，被称为多重感染。人群中 HPV 多重感染率可以达到 4 %～ 40 %。多重感染以两种 HPV 亚型多见，三种和三种以上少见，多数研究显示在多重感染中至少有一种为高危型 HPV ，这也可以部分的解释多重感染较单纯感染发生宫颈病变的风险增加。同时， HPV 多重感染也许提示宿主的免疫状态和个体易感性。
HPV 感染是一种常见的性传播疾病，普通人群感染率高，尤其是年轻女性中 HPV 感染率可以达到 40 %以上。 2004 年 Tarkowski 等对于 312 名美国城市青春期女性的流行病学研究显示，研究对象平均年龄 16.1 岁，中位性生活史为 2 年，中位性伴侣数 4 个， HPV 感染率为 64% 。该研究中 HPV 感染者一半以上为感染两种以上 HPV 亚型， 77 %感染一种或一种以上高危型 HPV 。 HPV 感染多为短暂性的，自然清除时间约为 7 ～ 12 个月，大多数在 2 年内消失。多数研究认为 HPV 感染的高峰年龄在 18 ～ 30 岁，而 30 岁以后的 HPV 感染率明显下降，并趋于稳定的水平。从 HPV 感染率在年龄大的女性中明显低于年轻女性也可以反映 HPV 大部分为短暂感染。
除了年龄以外，各个研究采取的检测方法、取样方法、以及研究对象的不同，使得各个地区取得的 HPV 感染率差异较大。众多研究发现 HPV 感染率随年龄增大而下降的趋势，但是在一些西方国家也见到在 50 ～ 55 岁的另一个感染高峰。 2003 年 Bosch 总结了应用 PCR 或者 HCII 方法检测的普通人群中高危型 HPV 的流行情况，所选择的研究样本量均大于 200 例，一定程度上可以代表这些地区的 HPV 流行情况，见表 1 。
表 1 HPV 在世界范围的流行情况
地区 检测方法 研究对象 年龄范围 感 染率 ( %) 大于 30 岁 感 染率 (%) 非洲 莫桑比克
津巴布韦
摩洛哥
南非(黑人)
SENEGAL PCR/HCII
HC II
PCR
PCR
PCR 调查
常规筛查
病例对照
常规筛查
病例对照 14~61
25~55
18~70
-
- 40.0
42.8
21.6
-
- 31~61
-
35~70
35~65
35~38 30.5
-
21.6
21.3
43.7 美洲 墨西哥
哥斯达黎加
哥伦比亚
阿根廷
加拿大
美国 PCR
PCR
PCR
PCR
PCR
PCR 病例对照
常规筛查
调查
调查
常规筛查
常规筛查 <25->65
18~94
13~85
15~>55
15~49
16~77 14.5
16.0
14.9
16.6
13.3
22.5 35->65
-
35-85
35->55
35-49
- 14.1
-
8.4
13.9
9.0
- 欧洲 俄罗斯
英国
丹麦
西班牙
意大利
希腊
荷兰
德国
法国 PCR
PCR
PCR
PCR
PCR
PCR
PCR
PCR
HC II 常规筛查
常规筛查
调查
普查
普查
常规筛查
普查
常规筛查
普查 15~45
-
20~29
14~75
25~70
20~55
15~69
18~70
15~76 29.0
-
18.0
3.0
8.6
36.2
74.6
7.8
15.3 31-45
34-70
-
35-75
35-70
-
36-70
36-70
31-75 25.5
5.9
-
2.0
7.4
-
4.9
12.3
12.3 亚洲 日本
韩国
台湾地区
中国
越南(北部)
越南(南部)
泰国
印度 PCR
PCR
PCR
HC II
PCR
PCR
PCR
PCR 常规筛查
调查
常规筛查
调查
调查
调查
普查
病例对照 -
20~74
-
-
15~69
15~69
15~>65
23~76 -
10.4
-
-
2.0
10.9
6.3
27.7 30-78
35-74
30-64
35-45
35-69
35-69
35->65
35-76 7.0
9.6
9.2
18.0
1.9
8.0
5.0
28.5
(三) HPV 感染的常见类型及 HPV 的分类
在 HPV 感染中，以 HPV16 型最常见，其次为 HPV18 、 31 型。
宫颈癌中 HPV16 感染率达到 50 %～ 60 %， HPV18 占 10 %～ 12 %。 HPV16 、 18 、 45 、 31 的感染占宫颈鳞癌的 80 %， HPV18 主要和宫颈腺癌相关。国际癌症研究组织( International Agency for Research on Cancer, IARC )的资料显示(图 1 )， HPV16 在宫颈鳞癌、腺癌、腺鳞癌和正常宫颈细胞学的妇女中都是最常见的类型，感染率分别 54.0 %、 47.1 %和 22.9 %。 HPV18 紧随其后，在宫颈鳞癌中感染率达 13.7 %，宫颈腺癌和腺鳞癌中达 36.0 %，正常宫颈细胞学的女性中占 8.5 %。......（后略) ......
中国协和医科大学 中国医学科学院肿瘤医院 妇瘤科 吴令英 黄 婴
【摘要】 生殖道人类乳头状病毒( HPV )感染是一种广泛流行的性传播疾病。高危型 HPV 持续感染为宫颈癌发生的首要因素。持续性 HPV 感染、多重 HPV 感染、以及 HPV 病毒负荷与宫颈病变的发生、程度及进展密切相关。目前，对于宫颈 HPV 感染检测有多种手段，其中 PCR 和捕获杂交技术( HC II )在临床实验室应用较广泛。在宫颈癌的筛查中联合应用 HPV 检测和细胞学，可以提高敏感性、减少随诊频率，减少不必要的阴道镜检查。对于细胞学检查为 ASCUS 者， HPV 检测可以帮助进一步区分高危人群。同时， HPV 检测也可以作为一种有效的宫颈癌前病变及宫颈癌治疗后随访的预后指标。随着 HPV 与宫颈癌关系的逐渐明晰， HPV 感染以及 HPV 检测在临床的应用的重要的意义日益凸现，但是对其的充分认识和有效利用仍有待研究。
【关键词】 人乳头瘤病毒； 宫颈上皮内瘤病变； 宫颈癌
【 Abstract 】 Human papillomavirus (HPV) infection of genital tract is one of the most common sexually transmitted diseases in women worldwide. Persistent infection with high-risk human papillomavirus has been widely recognized to be the main cause of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) and cervical cancer. Persistent HPV infection, infection with multiple HPV types, and HPV viral load are associated with development, progress, severity and size of squamous intraepithelial lesions and cervical cancer. There are now many methods of detecting HPV infection. In these methods, PCR and Hybird Capture II (HC II) have been in common use in the clinical laboratory. A combination of HPV testing and Pap smears in cervical cancer screening programs could increase the sensitivity, reduce the frequency of follow-up, and minimize unnecessary colposcopy. Especially in patients with ASCUS, HPV test may further identify those in high risk. Meanwhile HPV testing is a useful prognostic marker in the follow-up of patients with CIN and cervical cancer after treatment.
【 Key words 】 HPV; CIN; Cervical cancer
一、概述
宫颈癌是女性中紧随乳腺癌之后的第二大常见妇科恶性肿瘤，也是第二大死因。据 WHO 估计，每年大约有 50 万例新发宫颈癌病例报道， 83 %发生于发展中国家，其中约 7.9 万例发生在非洲， 7.2 万例发生于拉丁美洲，而亚洲则更高，达 26.7 万例。早在 20 世纪 70 年代， Zur Hansen 等提出人乳头瘤病毒( HPV )可能是生殖道病变性传播因素中的一个重要事件。在本世纪九十年代中期，大量的流行病学研究和分子生物学研究已经证明 HPV 感染是发生宫颈癌的必要因素。同时，众多研究表明宫颈癌有可能成为第一个可以预防的肿瘤。
二、 HPV 简介
HPV 为直径约 50 ～ 55nm ，约含 7900 个碱基对的双链 DNA 病毒。根据功能不同将病毒基因分为三个部分：( 1 )非编码上游调控区 (URR ， upstream regulatory region) ：又称 LCR ( long control region )，这一区域包括增强子、启动子，沉默子等序列，通过对开放阅读框( ORFs )的控制，调整 DNA 复制；( 2 )早期区域：包括 ORFsE1 、 E2 、 E4 、 E5 、 E6 ，和 E7 ，与病毒的复制与肿瘤发生相关；( 3 )晚期区域：编码 L1 、 L2 结构蛋白，形成病毒壳体。
HPV 病毒根据基因组核酸序列的同源性小于 90 %被分为不同的型，在同一型内病毒基因组核酸序列差异在 2 %～ 10 %被视为不同的亚型，而在同一亚型内，病毒基因组核酸序列差异在 0 ～ 2 %，则为称为该亚型的变异株。截至 2001 年，已经发现了 91 中不同的 HPV 基因型，其中大约有 40 种与生殖道感染相关。而且，这一数字在不断上升，目前至少有 220 种基因型正处于不同的鉴定阶段。
三、 HPV 感染的流行
(一) HPV 的传播途径和获得
HPV 感染是最常见的性传播疾病，性接触是其传播的主要途径，但是， 2001 年 Kjaer 以及 2003 年 Winer 等对 女性同性恋及对处女的 HPV 感染研究中发现性交并不是必须的。除了性接触传播，潜在的 HPV 传播可能有环境污染物传播(包括医源性传播)和垂直传播，但是，目前对于性接触以外的其他传播途径的研究较少。性行为因素中除了性伴侣数目，还有其他因素影响 HPV 的流行，例如性生活开始的年龄、性生活中屏障工具的应用以及男性性行为等等。目前认为，使用避孕套能够减少 HPV 的感染的风险，但是不能完全预防。另外， 2003 年 Castellsague 等报道长期口服避孕药、高分娩次数及吸烟都增加 HPV 感染风险。
(二) HPV 感染率
普通人群中 HPV 感染率较高，大约 50 %妇女在开始性生活后两年内可以发现生殖道 HPV 感染。 2004 年 Bekkers 估计，女性一生中生殖道 HPV 感染的几率为 80 %，其中 5 %发生生殖道疣， 35 %宫颈刮片异常， 25 %发生 CIN ，不到 1 %发生宫颈癌。 HPV 感染具较强的地域性，同时，检测方法及受检人群的不同，从而显示不同感染率和感染类型。亚临床感染和潜伏感染率至少是临床 HPV 感染的 3 倍，如果重复检测数次，感染率有可能上升至 3 ～ 5 倍。
同时合并两种或者两种以上不同的 HPV 亚型感染，被称为多重感染。人群中 HPV 多重感染率可以达到 4 %～ 40 %。多重感染以两种 HPV 亚型多见，三种和三种以上少见，多数研究显示在多重感染中至少有一种为高危型 HPV ，这也可以部分的解释多重感染较单纯感染发生宫颈病变的风险增加。同时， HPV 多重感染也许提示宿主的免疫状态和个体易感性。
HPV 感染是一种常见的性传播疾病，普通人群感染率高，尤其是年轻女性中 HPV 感染率可以达到 40 %以上。 2004 年 Tarkowski 等对于 312 名美国城市青春期女性的流行病学研究显示，研究对象平均年龄 16.1 岁，中位性生活史为 2 年，中位性伴侣数 4 个， HPV 感染率为 64% 。该研究中 HPV 感染者一半以上为感染两种以上 HPV 亚型， 77 %感染一种或一种以上高危型 HPV 。 HPV 感染多为短暂性的，自然清除时间约为 7 ～ 12 个月，大多数在 2 年内消失。多数研究认为 HPV 感染的高峰年龄在 18 ～ 30 岁，而 30 岁以后的 HPV 感染率明显下降，并趋于稳定的水平。从 HPV 感染率在年龄大的女性中明显低于年轻女性也可以反映 HPV 大部分为短暂感染。
除了年龄以外，各个研究采取的检测方法、取样方法、以及研究对象的不同，使得各个地区取得的 HPV 感染率差异较大。众多研究发现 HPV 感染率随年龄增大而下降的趋势，但是在一些西方国家也见到在 50 ～ 55 岁的另一个感染高峰。 2003 年 Bosch 总结了应用 PCR 或者 HCII 方法检测的普通人群中高危型 HPV 的流行情况，所选择的研究样本量均大于 200 例，一定程度上可以代表这些地区的 HPV 流行情况，见表 1 。
表 1 HPV 在世界范围的流行情况
地区 检测方法 研究对象 年龄范围 感 染率 ( %) 大于 30 岁 感 染率 (%) 非洲 莫桑比克
津巴布韦
摩洛哥
南非(黑人)
SENEGAL PCR/HCII
HC II
PCR
PCR
PCR 调查
常规筛查
病例对照
常规筛查
病例对照 14~61
25~55
18~70
-
- 40.0
42.8
21.6
-
- 31~61
-
35~70
35~65
35~38 30.5
-
21.6
21.3
43.7 美洲 墨西哥
哥斯达黎加
哥伦比亚
阿根廷
加拿大
美国 PCR
PCR
PCR
PCR
PCR
PCR 病例对照
常规筛查
调查
调查
常规筛查
常规筛查 <25->65
18~94
13~85
15~>55
15~49
16~77 14.5
16.0
14.9
16.6
13.3
22.5 35->65
-
35-85
35->55
35-49
- 14.1
-
8.4
13.9
9.0
- 欧洲 俄罗斯
英国
丹麦
西班牙
意大利
希腊
荷兰
德国
法国 PCR
PCR
PCR
PCR
PCR
PCR
PCR
PCR
HC II 常规筛查
常规筛查
调查
普查
普查
常规筛查
普查
常规筛查
普查 15~45
-
20~29
14~75
25~70
20~55
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18~70
15~76 29.0
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18.0
3.0
8.6
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74.6
7.8
15.3 31-45
34-70
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35-70
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36-70
36-70
31-75 25.5
5.9
-
2.0
7.4
-
4.9
12.3
12.3 亚洲 日本
韩国
台湾地区
中国
越南(北部)
越南(南部)
泰国
印度 PCR
PCR
PCR
HC II
PCR
PCR
PCR
PCR 常规筛查
调查
常规筛查
调查
调查
调查
普查
病例对照 -
20~74
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15~69
15~69
15~>65
23~76 -
10.4
-
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2.0
10.9
6.3
27.7 30-78
35-74
30-64
35-45
35-69
35-69
35->65
35-76 7.0
9.6
9.2
18.0
1.9
8.0
5.0
28.5
(三) HPV 感染的常见类型及 HPV 的分类
在 HPV 感染中，以 HPV16 型最常见，其次为 HPV18 、 31 型。
宫颈癌中 HPV16 感染率达到 50 %～ 60 %， HPV18 占 10 %～ 12 %。 HPV16 、 18 、 45 、 31 的感染占宫颈鳞癌的 80 %， HPV18 主要和宫颈腺癌相关。国际癌症研究组织( International Agency for Research on Cancer, IARC )的资料显示(图 1 )， HPV16 在宫颈鳞癌、腺癌、腺鳞癌和正常宫颈细胞学的妇女中都是最常见的类型，感染率分别 54.0 %、 47.1 %和 22.9 %。 HPV18 紧随其后，在宫颈鳞癌中感染率达 13.7 %，宫颈腺癌和腺鳞癌中达 36.0 %，正常宫颈细胞学的女性中占 8.5 %。......（后略) ......
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