胃肠道间质瘤的免疫组化与临床诊治分析
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胃肠道间质瘤的免疫组化与临床诊治分析
郑悦亮张美齐陈欣蔡文伟
(浙江省人民医院急诊科 联系电话13958024658 浙江杭州 310006)
胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor ,GIST) 是源于消化道的最常见的间叶组织来源的肿瘤。传统的分类几乎都常将其归为胃肠道平滑肌源性肿瘤,称为平滑肌瘤、平滑肌肉瘤或平滑肌母细胞瘤。当前,有学者将GIST 定义为原发于消化道,表达c-kit蛋白(CD117) ,富于细胞的梭形、上皮样、偶或多形的间叶性肿瘤。为进一步提高对GIST 的认识，作者结合有关的资料，分析了本院自2000年1月至2006年1月收治的42例胃肠道间质瘤，现分析如下：
1.1 一般资料
全组42 例，其中男24 例，女18 例，年龄19岁-73 岁，平均51.7岁。病理证实为胃间质瘤24 例，其中位于胃底部8例，胃体部13 例，胃窦部3例；小肠间质瘤14例，其中位于十二指肠1例，空肠7例，回肠6例；结肠间质瘤2 例；直肠1例；横结肠系膜1例。临床表现为腹胀，腹痛，消化道出血，腹部肿块，肠梗阻，贫血，乏力。
1.2 术前诊断
24例胃间质瘤中术前均行胃镜检查(其中4例同时行超声胃镜检查)，诊断为胃间质瘤3例， 21例诊断为实质性肿块。DSA发现小肠肿块8 例，其他的检查有消化道X线造造影及B超、CT等。
1.3 治疗方法与预后
42例均行手术切除治疗，其中行全胃切除，食道空肠Roux-y吻合术1例，近端胃次全切除术3例，行远端胃次全切除术2例，胃壁楔形切除术18例，小肠部分切除术11 例，行结肠部分切除术2 例。行肿块切除5例。无手术并发症及手术死亡。随访4个月-5年，平均生存期3.6年。
1.4 病理结果
42例中病理示恶性14 例(33.33%)，良性12 例(28.57%)，潜在恶性16例(38.1%)。 42例的免疫组化结果(38例CD117(+)(90.47%)，32例CD34(+)(76.19%)，28例CD117(+)/CD34(+),4例CD117(-)/CD34(+)，10例CD34(-)/CD117(+)。15例SMA(+)(35.71%),10例S-100(+)(23.81%)。
2 讨论
胃肠道间质瘤是发生于胃肠道粘膜下的一种罕见肿瘤,大多数学者认为它起源于Cajal间质细胞(胃肠道起搏细胞)。对胃肠道间性叶肿瘤的认识,主要经历了4 个阶段:20 世纪80 年代以前的平滑肌瘤与平滑肌肉瘤;80年代的胃肠道间质瘤(GIST);90 年代的胃肠道自主神经肿瘤(gastrointestinal autonomic nerve tumor ,GANT) ;以及90 年代末的胃肠道起搏细胞肿瘤(gastrointestinal pacema-ker cell tumors,GIPACT) [1] 。近几年,由于c-kit抗体的出现,它可以对胃肠道卡哈尔间质细胞(interstitial cells of Cajal,ICC) 进行特异标化,同时也可在胃肠道间质瘤得到理想的阳性标记,于是提出了胃肠道间质瘤源于ICC 的可能。由于发现ICC 行使胃肠道运动的起搏功能,因此胃肠道起搏细胞肿瘤也就产生了[2] 。有学者将GIST定义为原发于消化道，表达c-kit蛋白(CD117),富于细胞的梭形、上皮样、偶或多形的间叶性肿瘤。人们研究发现多数胃肠道间质瘤存在c-kit基因突变,这是一种获得功能性突变,即突变后的基因编码的产物具有不依赖与生长因子配体的特性,可以独立地具有酪氨酸激酶活性,引起细胞内信号地转导而导致细胞存活、增殖和分化。这一现象使得人们推测获得性突变可能是肿瘤发生的机制,并与肿瘤的预后密切相关[3] 。
胃肠道间质瘤无特异性临床表现,主要表现为腹胀，腹痛，消化道出血，腹部肿块，肠梗阻，贫血，乏力。术前诊断较为困难。内窥镜、CT 、消化道造影、DSA、B 超或超声内窥镜是主要的术前诊断方法,内窥镜检查可显示粘膜下或外在压迫的肿块,表面有粘膜,可伴有出血或溃疡的征象,但内窥镜下活检常不易取得肿瘤组织,可能仅为正常粘膜或炎性坏死组织。本组24 例仅有3例术前经内窥镜活检确诊。DSA发现小肠肿块8 例，腹部CT可见管腔缩小、狭窄,局部管壁增厚及软组织肿块影。B 超、CT 对诊断有帮助，但都达不到确诊的目的。本组术前确诊率只有7.1%。故应用多种手段结合以提高术前诊断率。
除病理形态学以外,免疫组化对于其最终确诊是非常必要的。由于胃肠间质瘤与其他梭形细胞肿瘤，如平滑肌瘤，神经性肿瘤类似，光镜下非常难以区分，因此GIST 的诊断主要依赖免疫组化检查。几乎所有的GISTs 都表现为CD117 的弥漫性强阳性, 而约70%～80%的GISTs有CD34阳性。CD117 已成为该肿瘤的定义性特征之一,和标准的病理诊断一样是重要的决定性因素。本组42例中CD117 阳性表达38 例,阳性率90.47%, CD34 阳性表达32 例, 阳性率76.19%,两者共同阳性28例，共同阳性率为66.67%，于既往研究结果相符[4]，但4例CD117阴性的病例却CD34阳性，10例CD34阴性的病例却CD117阳性，因此CD117与CD34在诊断胃肠道间质瘤时起互补作用，两者联合检查结合病理形态学可确诊GIST。
目前对GISTs 的治疗仍以手术为主。良性肿瘤,行肿块切除即可。恶性间质瘤仍需行根治性切除,如有邻近器官浸润,可考虑行多脏器联合切除, 必须努力做到组织学上的无瘤边缘。因GISTs极少淋巴结转移, 故无需行广泛淋巴结清扫术。GISTs的良恶性鉴别较困难，临床上良恶性的判别主要依据lewin 等[9]的病理学标准，其标准如下：1 恶性指标：(1)有转移(组织学证实) ，(2)浸润至邻近器官(3)有2 种或2 种以上的潜在恶性指标， 2 潜在恶性指标(1)肿瘤长径>5.5 cm (2)核分裂象: >在胃部5 个/50 HPF(3)肿瘤坏死(4)核异型性明显(5)细胞丰富(6)小上皮样细胞呈细胞巢或腺泡状排列。根据以上标准GIST可分为：(1)良性间质瘤(无任何恶性指标)(2)潜在恶性间质瘤(仅具有一项潜在恶性指标)(3)恶性间质瘤(具有一项肯定恶性指标或者具备二项潜在恶性指标) 根据以上标准，本组病例恶性14 例(33.33%)，良性12 例(28.57%)，潜在恶性16例(38.1%)。我们认为，对于胃肠间质瘤，术中应切除肿瘤及周边2~3 cm 的正常组织并做术中常规冰冻病理检查，若为恶性者应将切除范围增大，但由于冰冻切片检查常难以精确判断良恶性，故有恶性迹象者，均应按恶性肿瘤处理，位于幽门前者，按胃大部切除手术处理，位于胃体部者，局部切除，位于小肠的恶性间质瘤，行节段肠切除，切除范围为距肿瘤远端10cm 肠管并切除所属系膜。
甲磺酸依玛替尼(格列卫) 是一种酪氨酸激酶抑制剂,该药物可快速抑制c-kit的酪氨酸激酶活性,阻断c-kit的磷酸化,从而减少细胞增殖,导致细胞的凋亡和/ 或死亡。目前已用于不可切除的或有远处转移的GISTs 的治疗,也有作为术前或术后辅助治疗来提高疗效。Demetri报道 ，用格列卫治疗147 例进展期GISTs患者有效率53.7%，疾病稳定无发展者占27.9%[5]但因格列卫价格昂贵，本组病例未使用格列卫治疗。总之，GISTs术前诊断困难，术中在冰冻切片条件下判定良恶性困难，术后复发转移预测困难，还缺少综合治疗有效手段，尚需各科医师共同努力，改善GISTs 病人的预后。
参考文献
[1] 纪小龙,尹彤,申明识. 胃肠道间质瘤,来自胃肠道起搏细胞的肿瘤[J ] . 诊断病理学杂志,2000 ,7 (4) :308～309.
[2] Hirata S , Isozaki R ,Moriyama Y,et al . Gain2of2function of c2-kit gene in gast rointestinal st romal tumors [J ] . Science ,1998 ,152 :1 259～1 269.
[3] Seiichi H ,Koji I ,Yasuhiro M ,et al . Gain2of2function mutations of c2kit in human gast rointestinal st romal tumors [J ] . Science ,1998 ,279 (23) :577～580.
[4] wang X,Mori I,Tang W,et Gastrointestinal stromal tumors:Clinicopathological s
-tudy of Chinese case.Pathol Int,2001,51:701-706.
[5] Demetri GD,Mehren M,Blanke CD,et al.Efficacy and safety of imatinib mesylate in.advanced gastromintestinal stromal tumors.NEngl J Med,2002,347:472-480.
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胃肠道间质瘤的免疫组化与临床诊治分析
郑悦亮张美齐陈欣蔡文伟
(浙江省人民医院急诊科 联系电话13958024658 浙江杭州 310006)
胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor ,GIST) 是源于消化道的最常见的间叶组织来源的肿瘤。传统的分类几乎都常将其归为胃肠道平滑肌源性肿瘤,称为平滑肌瘤、平滑肌肉瘤或平滑肌母细胞瘤。当前,有学者将GIST 定义为原发于消化道,表达c-kit蛋白(CD117) ,富于细胞的梭形、上皮样、偶或多形的间叶性肿瘤。为进一步提高对GIST 的认识，作者结合有关的资料，分析了本院自2000年1月至2006年1月收治的42例胃肠道间质瘤，现分析如下：
1.1 一般资料
全组42 例，其中男24 例，女18 例，年龄19岁-73 岁，平均51.7岁。病理证实为胃间质瘤24 例，其中位于胃底部8例，胃体部13 例，胃窦部3例；小肠间质瘤14例，其中位于十二指肠1例，空肠7例，回肠6例；结肠间质瘤2 例；直肠1例；横结肠系膜1例。临床表现为腹胀，腹痛，消化道出血，腹部肿块，肠梗阻，贫血，乏力。
1.2 术前诊断
24例胃间质瘤中术前均行胃镜检查(其中4例同时行超声胃镜检查)，诊断为胃间质瘤3例， 21例诊断为实质性肿块。DSA发现小肠肿块8 例，其他的检查有消化道X线造造影及B超、CT等。
1.3 治疗方法与预后
42例均行手术切除治疗，其中行全胃切除，食道空肠Roux-y吻合术1例，近端胃次全切除术3例，行远端胃次全切除术2例，胃壁楔形切除术18例，小肠部分切除术11 例，行结肠部分切除术2 例。行肿块切除5例。无手术并发症及手术死亡。随访4个月-5年，平均生存期3.6年。
1.4 病理结果
42例中病理示恶性14 例(33.33%)，良性12 例(28.57%)，潜在恶性16例(38.1%)。 42例的免疫组化结果(38例CD117(+)(90.47%)，32例CD34(+)(76.19%)，28例CD117(+)/CD34(+),4例CD117(-)/CD34(+)，10例CD34(-)/CD117(+)。15例SMA(+)(35.71%),10例S-100(+)(23.81%)。
2 讨论
胃肠道间质瘤是发生于胃肠道粘膜下的一种罕见肿瘤,大多数学者认为它起源于Cajal间质细胞(胃肠道起搏细胞)。对胃肠道间性叶肿瘤的认识,主要经历了4 个阶段:20 世纪80 年代以前的平滑肌瘤与平滑肌肉瘤;80年代的胃肠道间质瘤(GIST);90 年代的胃肠道自主神经肿瘤(gastrointestinal autonomic nerve tumor ,GANT) ;以及90 年代末的胃肠道起搏细胞肿瘤(gastrointestinal pacema-ker cell tumors,GIPACT) [1] 。近几年,由于c-kit抗体的出现,它可以对胃肠道卡哈尔间质细胞(interstitial cells of Cajal,ICC) 进行特异标化,同时也可在胃肠道间质瘤得到理想的阳性标记,于是提出了胃肠道间质瘤源于ICC 的可能。由于发现ICC 行使胃肠道运动的起搏功能,因此胃肠道起搏细胞肿瘤也就产生了[2] 。有学者将GIST定义为原发于消化道，表达c-kit蛋白(CD117),富于细胞的梭形、上皮样、偶或多形的间叶性肿瘤。人们研究发现多数胃肠道间质瘤存在c-kit基因突变,这是一种获得功能性突变,即突变后的基因编码的产物具有不依赖与生长因子配体的特性,可以独立地具有酪氨酸激酶活性,引起细胞内信号地转导而导致细胞存活、增殖和分化。这一现象使得人们推测获得性突变可能是肿瘤发生的机制,并与肿瘤的预后密切相关[3] 。
胃肠道间质瘤无特异性临床表现,主要表现为腹胀，腹痛，消化道出血，腹部肿块，肠梗阻，贫血，乏力。术前诊断较为困难。内窥镜、CT 、消化道造影、DSA、B 超或超声内窥镜是主要的术前诊断方法,内窥镜检查可显示粘膜下或外在压迫的肿块,表面有粘膜,可伴有出血或溃疡的征象,但内窥镜下活检常不易取得肿瘤组织,可能仅为正常粘膜或炎性坏死组织。本组24 例仅有3例术前经内窥镜活检确诊。DSA发现小肠肿块8 例，腹部CT可见管腔缩小、狭窄,局部管壁增厚及软组织肿块影。B 超、CT 对诊断有帮助，但都达不到确诊的目的。本组术前确诊率只有7.1%。故应用多种手段结合以提高术前诊断率。
除病理形态学以外,免疫组化对于其最终确诊是非常必要的。由于胃肠间质瘤与其他梭形细胞肿瘤，如平滑肌瘤，神经性肿瘤类似，光镜下非常难以区分，因此GIST 的诊断主要依赖免疫组化检查。几乎所有的GISTs 都表现为CD117 的弥漫性强阳性, 而约70%～80%的GISTs有CD34阳性。CD117 已成为该肿瘤的定义性特征之一,和标准的病理诊断一样是重要的决定性因素。本组42例中CD117 阳性表达38 例,阳性率90.47%, CD34 阳性表达32 例, 阳性率76.19%,两者共同阳性28例，共同阳性率为66.67%，于既往研究结果相符[4]，但4例CD117阴性的病例却CD34阳性，10例CD34阴性的病例却CD117阳性，因此CD117与CD34在诊断胃肠道间质瘤时起互补作用，两者联合检查结合病理形态学可确诊GIST。
目前对GISTs 的治疗仍以手术为主。良性肿瘤,行肿块切除即可。恶性间质瘤仍需行根治性切除,如有邻近器官浸润,可考虑行多脏器联合切除, 必须努力做到组织学上的无瘤边缘。因GISTs极少淋巴结转移, 故无需行广泛淋巴结清扫术。GISTs的良恶性鉴别较困难，临床上良恶性的判别主要依据lewin 等[9]的病理学标准，其标准如下：1 恶性指标：(1)有转移(组织学证实) ，(2)浸润至邻近器官(3)有2 种或2 种以上的潜在恶性指标， 2 潜在恶性指标(1)肿瘤长径>5.5 cm (2)核分裂象: >在胃部5 个/50 HPF(3)肿瘤坏死(4)核异型性明显(5)细胞丰富(6)小上皮样细胞呈细胞巢或腺泡状排列。根据以上标准GIST可分为：(1)良性间质瘤(无任何恶性指标)(2)潜在恶性间质瘤(仅具有一项潜在恶性指标)(3)恶性间质瘤(具有一项肯定恶性指标或者具备二项潜在恶性指标) 根据以上标准，本组病例恶性14 例(33.33%)，良性12 例(28.57%)，潜在恶性16例(38.1%)。我们认为，对于胃肠间质瘤，术中应切除肿瘤及周边2~3 cm 的正常组织并做术中常规冰冻病理检查，若为恶性者应将切除范围增大，但由于冰冻切片检查常难以精确判断良恶性，故有恶性迹象者，均应按恶性肿瘤处理，位于幽门前者，按胃大部切除手术处理，位于胃体部者，局部切除，位于小肠的恶性间质瘤，行节段肠切除，切除范围为距肿瘤远端10cm 肠管并切除所属系膜。
甲磺酸依玛替尼(格列卫) 是一种酪氨酸激酶抑制剂,该药物可快速抑制c-kit的酪氨酸激酶活性,阻断c-kit的磷酸化,从而减少细胞增殖,导致细胞的凋亡和/ 或死亡。目前已用于不可切除的或有远处转移的GISTs 的治疗,也有作为术前或术后辅助治疗来提高疗效。Demetri报道 ，用格列卫治疗147 例进展期GISTs患者有效率53.7%，疾病稳定无发展者占27.9%[5]但因格列卫价格昂贵，本组病例未使用格列卫治疗。总之，GISTs术前诊断困难，术中在冰冻切片条件下判定良恶性困难，术后复发转移预测困难，还缺少综合治疗有效手段，尚需各科医师共同努力，改善GISTs 病人的预后。
参考文献
[1] 纪小龙,尹彤,申明识. 胃肠道间质瘤,来自胃肠道起搏细胞的肿瘤[J ] . 诊断病理学杂志,2000 ,7 (4) :308～309.
[2] Hirata S , Isozaki R ,Moriyama Y,et al . Gain2of2function of c2-kit gene in gast rointestinal st romal tumors [J ] . Science ,1998 ,152 :1 259～1 269.
[3] Seiichi H ,Koji I ,Yasuhiro M ,et al . Gain2of2function mutations of c2kit in human gast rointestinal st romal tumors [J ] . Science ,1998 ,279 (23) :577～580.
[4] wang X,Mori I,Tang W,et Gastrointestinal stromal tumors:Clinicopathological s
-tudy of Chinese case.Pathol Int,2001,51:701-706.
[5] Demetri GD,Mehren M,Blanke CD,et al.Efficacy and safety of imatinib mesylate in.advanced gastromintestinal stromal tumors.NEngl J Med,2002,347:472-480.
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