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A型肉毒毒素重复治疗特发性睑痉挛剂量及长期疗效探讨
浙江大学医学院附属邵逸夫医院
神经科
胡兴越
背景和目的
* A型肉毒毒素局部注射治疗特发性睑痉挛使90%患者得以明显或完全缓解
* 但多在3~6个月复发
* 长期反复注射疗效是否会降低？
* 维持疗效是否需加大注射剂量？
* 报道本院1994年来接受A型肉毒毒素治疗178例特发性睑痉挛患者的长期随访结果
资料和方法
* 一般资料： 1994年5月至2001年5月本院神经科门诊和住院确诊的特发性睑痉挛患者
* 共178例，男49例，女129例；
* 年龄28~82岁，平均52±13岁；
* 局限性眼睑痉挛53例，余125均同时伴有口颌、颈肌痉挛(属于节段性肌张力障碍或Meiges'综合征)；
* 痉挛强度分级：III级47例，Ⅳ级131例；
* 病程6个月至17年(4±3年)
* 至少随访6个月(6个月-7年)。
方法
* 根据痉挛肌肉，睑周多点注射:
* 基本注射位点睑周5点(上下睑内外侧1/3处各1点、 睑外侧1点，离睑缘1~1.5cm，采用皮下注射，注射朝远离眼的方向)，鼻旁肌1点，眉毛内侧1点，采用肌内注射，每点注射剂量0.1~0.2ml(2.5~5u)
* 药物采用卫生部兰州生物制品研究所研制的注射用A型肉毒毒素
* 总剂量为一疗程注射剂量总和。
痉挛强度分级
* 按Cohen等眼睑痉挛强度分级评估
* 0级：无痉挛；
* Ⅰ级：外部刺激引起瞬目增多；
* Ⅱ级：轻度，眼睑面肌轻微颤动，无功能
障碍；
* Ⅲ级：中度,痉挛明显,有轻度功能障碍；
* Ⅳ级：重度，严重痉挛和功能障碍，影响
工作和生活。
疗效标准评定和复发标准
* 疗效标准评定
* ①完全缓解：Ⅲ~Ⅳ级降低至0级；
* ②明显缓解：痉挛分级下降≥2级；
* ③部分缓解：痉挛分级下降Ι级；
* ④无效：痉挛分级无降低。
* 复发标准：痉挛强度上升≥Ι级。
随访和统计
* 注射后1周检查记录1次。
* 此后每月门诊或电话、信件随访。
* 统计采用SAS软件包进行检验。
结果
* 7年来共治疗特发性睑痉挛178例
* 大多数患者因复发需定期接受睑部局部注射A型肉毒毒素
* 每轮治疗病例减少原因除进入治疗时间不同外，疗效不满意(疗效不显、持续时间较短或副作用)，从第二轮开始各递减14.04%*,5.07%,5.36%,6.02%,6.35%
* 次为去医院治疗不便及经济等原因，从第二轮开始各递减3.38%,5.07%,5.35%,6.02%,4.76%.
* 次为失去随访各为2.81%, 4.35%, 5.36%,4.82%,4.76%.
* 疗效一般发生在2~3天，一周达高峰。
结果
* 各轮疗效，作用持续时间及剂量见表一长期重复
A型肉毒毒素局部注射治疗特发性睑痉挛疗效和剂量
例数 有效例数 作用持续时间(周) 平均剂量(u)
第一轮178160*15.94±4.56 66.87±13.71
第二轮13813415.54±4.4068.38±14.54
第三轮11210815.48±4.4670.52±15.37
第四轮837915.46±4.4871.58 ±16.48
第五轮636015.53±4.5270.31±16.52
第六轮484715.51±4.3772.75±16.39
结果
* 各轮各种副作用发生境况见表
* 重复A型肉毒毒素局部注射治疗特发性睑痉挛副作用情况
例数 上睑下垂视物模糊 睑闭合不良 下睑外翻皮肤淤点及复视
* 第一轮 178 18*9 258 46
* 第二轮 138 5 3 16 5 37
* 第三轮 112 4 2 13 3 32
* 第四轮 83 3 2 12 2 21
* 第五轮 63 2 1 9 2 15
* 第六轮 48 2 1 7 1 12
结果
* 按病例总体发生副作用各为36.52%、31.88%、31.25%、31.33%、30.16%和29.17%，各轮间统计无显著差异(P>0.05)
* 最常见的副作用均为皮下瘀点或瘀斑，1~2周内消失
* 局部肌无力副作用发生在疗效出现后2~3天，持 续2~6周
* 最不为病人接受的是上睑下垂、视物模糊及复视，其中上睑下垂第一轮发生较多(占10.11%)与其他各轮(3.17~4.17%)
讨论
* 特发性睑痉挛(blepharospasm) 分类于局限性肌张力障碍，也可为节段性或多发性肌张力障碍的早期或伴发症状
* 主要表现为不自主痉挛性眼睑闭合，严重影响患者的日常生活和工作(如骑车、开车、行走、阅读，甚至功能性失明)
* 目前病因和发病机理未明，治疗均为试探性对症治疗
* 局部注射A型肉毒毒素疗效确切、副作用轻而可逆、操作简便易行，成为此类疾患治疗的第一选择。
讨论
* A型肉毒毒素是一种锌肽链内切酶，作用部位为神经-肌接头，作用底物为突触前膜的突触相关膜蛋白SNAP-25，毒素通过对这些膜联系/跨膜蛋白的裂解，阻断神经介质的传递，抑制了乙酰胆碱的释放，导致肌肉松弛性麻痹。
* A型肉毒毒素这种作用能持续3~6个月，随着神经末梢的芽生和运动终板形成新的功能连接，神经传导和肌肉活动得以逐步恢复。所以为维持疗效往往需重复治疗。
* 据报导5~10%的患者注射后出现抗体，成为继发性无反应者，2%特发性睑痉挛患者重复注射需加大剂量才能控制症状
讨论
* 对178例特发性睑痉挛7年重复注射治疗的临床观察，* 第一轮有效率(89.89%)低于(95.23~97.92%)，可能与从第一轮后有较多由于疗效差退出的患者(14.04%和5.07-6.36%)
* 尽管从第二轮起，每轮有2.9-4.76%患者由于疗效欠佳或持续时间不满3月，需增加药物剂量，但由于所占比例较少和部分由于前轮副作用需减少剂量，所以各轮间平均剂量，起效时间，平均作用持续时间及第二轮后有效率均无明显差异，* Schnider和Mauriello报导的结果一致与Taylor的报导有所不同
讨论
* 机制可能与肉毒毒素治疗特发性睑痉挛所需剂量较小，不至于机体产生抗体
* 有报导治疗的间隔时间短(小于3个月)和大剂量(大于300u/一次治疗)与抗体产生相关
* 此外各轮间副作用除上睑下垂第二轮以后明显减少外，余均无明显差异，上述副作用减少的原因可能为医生注射技术的提高
* 如在老年、上轮出现肌无力副作用及眼睑较薄患者适当减少注射剂量，上睑注射时减少容量，部位和方向尽量靠内外侧等。
小结
* A型肉毒毒素局部注射治疗特发性睑痉挛
* 长期重复注射剂量总体无需增加，* 维持疗效和作用持续时间
* 上睑下垂等副反应减少。
A型肉毒毒素重复治疗特发性睑痉挛剂量及长期疗效探讨
浙江大学医学院附属邵逸夫医院
神经科
胡兴越
背景和目的
* A型肉毒毒素局部注射治疗特发性睑痉挛使90%患者得以明显或完全缓解
* 但多在3~6个月复发
* 长期反复注射疗效是否会降低？
* 维持疗效是否需加大注射剂量？
* 报道本院1994年来接受A型肉毒毒素治疗178例特发性睑痉挛患者的长期随访结果
资料和方法
* 一般资料： 1994年5月至2001年5月本院神经科门诊和住院确诊的特发性睑痉挛患者
* 共178例，男49例，女129例；
* 年龄28~82岁，平均52±13岁；
* 局限性眼睑痉挛53例，余125均同时伴有口颌、颈肌痉挛(属于节段性肌张力障碍或Meiges'综合征)；
* 痉挛强度分级：III级47例，Ⅳ级131例；
* 病程6个月至17年(4±3年)
* 至少随访6个月(6个月-7年)。
方法
* 根据痉挛肌肉，睑周多点注射:
* 基本注射位点睑周5点(上下睑内外侧1/3处各1点、 睑外侧1点，离睑缘1~1.5cm，采用皮下注射，注射朝远离眼的方向)，鼻旁肌1点，眉毛内侧1点，采用肌内注射，每点注射剂量0.1~0.2ml(2.5~5u)
* 药物采用卫生部兰州生物制品研究所研制的注射用A型肉毒毒素
* 总剂量为一疗程注射剂量总和。
痉挛强度分级
* 按Cohen等眼睑痉挛强度分级评估
* 0级：无痉挛；
* Ⅰ级：外部刺激引起瞬目增多；
* Ⅱ级：轻度，眼睑面肌轻微颤动，无功能
障碍；
* Ⅲ级：中度,痉挛明显,有轻度功能障碍；
* Ⅳ级：重度，严重痉挛和功能障碍，影响
工作和生活。
疗效标准评定和复发标准
* 疗效标准评定
* ①完全缓解：Ⅲ~Ⅳ级降低至0级；
* ②明显缓解：痉挛分级下降≥2级；
* ③部分缓解：痉挛分级下降Ι级；
* ④无效：痉挛分级无降低。
* 复发标准：痉挛强度上升≥Ι级。
随访和统计
* 注射后1周检查记录1次。
* 此后每月门诊或电话、信件随访。
* 统计采用SAS软件包进行检验。
结果
* 7年来共治疗特发性睑痉挛178例
* 大多数患者因复发需定期接受睑部局部注射A型肉毒毒素
* 每轮治疗病例减少原因除进入治疗时间不同外，疗效不满意(疗效不显、持续时间较短或副作用)，从第二轮开始各递减14.04%*,5.07%,5.36%,6.02%,6.35%
* 次为去医院治疗不便及经济等原因，从第二轮开始各递减3.38%,5.07%,5.35%,6.02%,4.76%.
* 次为失去随访各为2.81%, 4.35%, 5.36%,4.82%,4.76%.
* 疗效一般发生在2~3天，一周达高峰。
结果
* 各轮疗效，作用持续时间及剂量见表一长期重复
A型肉毒毒素局部注射治疗特发性睑痉挛疗效和剂量
例数 有效例数 作用持续时间(周) 平均剂量(u)
第一轮178160*15.94±4.56 66.87±13.71
第二轮13813415.54±4.4068.38±14.54
第三轮11210815.48±4.4670.52±15.37
第四轮837915.46±4.4871.58 ±16.48
第五轮636015.53±4.5270.31±16.52
第六轮484715.51±4.3772.75±16.39
结果
* 各轮各种副作用发生境况见表
* 重复A型肉毒毒素局部注射治疗特发性睑痉挛副作用情况
例数 上睑下垂视物模糊 睑闭合不良 下睑外翻皮肤淤点及复视
* 第一轮 178 18*9 258 46
* 第二轮 138 5 3 16 5 37
* 第三轮 112 4 2 13 3 32
* 第四轮 83 3 2 12 2 21
* 第五轮 63 2 1 9 2 15
* 第六轮 48 2 1 7 1 12
结果
* 按病例总体发生副作用各为36.52%、31.88%、31.25%、31.33%、30.16%和29.17%，各轮间统计无显著差异(P>0.05)
* 最常见的副作用均为皮下瘀点或瘀斑，1~2周内消失
* 局部肌无力副作用发生在疗效出现后2~3天，持 续2~6周
* 最不为病人接受的是上睑下垂、视物模糊及复视，其中上睑下垂第一轮发生较多(占10.11%)与其他各轮(3.17~4.17%)
讨论
* 特发性睑痉挛(blepharospasm) 分类于局限性肌张力障碍，也可为节段性或多发性肌张力障碍的早期或伴发症状
* 主要表现为不自主痉挛性眼睑闭合，严重影响患者的日常生活和工作(如骑车、开车、行走、阅读，甚至功能性失明)
* 目前病因和发病机理未明，治疗均为试探性对症治疗
* 局部注射A型肉毒毒素疗效确切、副作用轻而可逆、操作简便易行，成为此类疾患治疗的第一选择。
讨论
* A型肉毒毒素是一种锌肽链内切酶，作用部位为神经-肌接头，作用底物为突触前膜的突触相关膜蛋白SNAP-25，毒素通过对这些膜联系/跨膜蛋白的裂解，阻断神经介质的传递，抑制了乙酰胆碱的释放，导致肌肉松弛性麻痹。
* A型肉毒毒素这种作用能持续3~6个月，随着神经末梢的芽生和运动终板形成新的功能连接，神经传导和肌肉活动得以逐步恢复。所以为维持疗效往往需重复治疗。
* 据报导5~10%的患者注射后出现抗体，成为继发性无反应者，2%特发性睑痉挛患者重复注射需加大剂量才能控制症状
讨论
* 对178例特发性睑痉挛7年重复注射治疗的临床观察，* 第一轮有效率(89.89%)低于(95.23~97.92%)，可能与从第一轮后有较多由于疗效差退出的患者(14.04%和5.07-6.36%)
* 尽管从第二轮起，每轮有2.9-4.76%患者由于疗效欠佳或持续时间不满3月，需增加药物剂量，但由于所占比例较少和部分由于前轮副作用需减少剂量，所以各轮间平均剂量，起效时间，平均作用持续时间及第二轮后有效率均无明显差异，* Schnider和Mauriello报导的结果一致与Taylor的报导有所不同
讨论
* 机制可能与肉毒毒素治疗特发性睑痉挛所需剂量较小，不至于机体产生抗体
* 有报导治疗的间隔时间短(小于3个月)和大剂量(大于300u/一次治疗)与抗体产生相关
* 此外各轮间副作用除上睑下垂第二轮以后明显减少外，余均无明显差异，上述副作用减少的原因可能为医生注射技术的提高
* 如在老年、上轮出现肌无力副作用及眼睑较薄患者适当减少注射剂量，上睑注射时减少容量，部位和方向尽量靠内外侧等。
小结
* A型肉毒毒素局部注射治疗特发性睑痉挛
* 长期重复注射剂量总体无需增加，* 维持疗效和作用持续时间
* 上睑下垂等副反应减少。
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