肿瘤分子病理学研究进展.ppt
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参见附件(159kb)。
肿瘤分子病因和病理学
概 述
肿瘤分子病理学为肿瘤学、病理学和分子生物学相结合的交叉学科。
涉及的范围非常广泛，包括细胞生长与分化，增殖与凋亡，浸润与转移，细胞内信号转导，细胞与基质的相互作用，肿瘤血管生成等多个领域。
目前比较明确的观点
? 肿瘤细胞具有细胞遗传学异常并可传给子代细胞；
? 环境和遗传因素共同参与，主要靶基因为原癌基因激活和/或抑癌基因失活；
目前比较明确的观点
? 肿瘤发生是多基因改变的结果，是经过多步骤实现的；
? 多种基因改变作用于多个环节并相互影响；
? 瘤细胞可通过多种分子机制逃逸免疫监控。
一、肿瘤的病因与发病
1 肿瘤细胞具有细胞遗传学异常并可不断遗传给子代细胞。
2 环境和遗传因素共同参与肿瘤的发生，其发病过程中的主要靶基因为原癌基因激活和/或抑癌基因失活，从而导致细胞恶性转化。
肿瘤的病因与发病
3 肿瘤发生是多种基因改变的积累，经过多步骤实现的，启动阶段为某一基因或一组基因改变导致的单克隆性增生，推动阶段则是多种基因改变累加的结果。
肿瘤的病因与发病
4多种基因改变作用于肿瘤生长、分化、衰老和死亡的多个环节，并相互影响，包括生长因子信号传导，细胞周期，增殖与凋亡，细胞与基质的相互作用，DNA错配修复，端粒对衰老及永生化的影响等。
5 肿瘤的发生与机体免疫监控失常有关。
二、肿瘤发生的分子生物学基础
? (一)癌基因(oncogene)是一类对细胞生长与分化具有调控作用的基因，其突变、扩增和过表达克导致细胞恶性转化。
? 病毒癌基因和细胞癌基因两类
? 逆转录病毒→基因组→原癌基因→突变、扩增和过表达→活化→癌基因→细胞生长失控，分化异常→恶性转化
癌基因的种类与作用
? ①生长因子及其受体(增殖)
? EGF及EGFR、IGF及IGFR、bFGF、PDGF、CSF等
? ②信号转导蛋白(侵犯性)
? GTP结合蛋白、ras(p21)
? 非受体酪氨酸激酶 abl
? ③核调节蛋白(永生化)Myc
? ④细胞周期调节蛋白 cyclin CDKs
激活方式
? ①点突变(mutation)如ras基因
? ②扩增(amplication)如cyclinD，CDK4
? ③易位(translocation)
? ④重排(rearrangment)
(二)抑癌基因(suppressor gene)
? ①Rb基因
? 磷酸化激活→抑制G0/G1期→S期
? 脱磷酸→失活→静止G0/G1期
? ②p53基因
? DNA损伤、缺氧→p53蛋白活化→
? p21WAF错配修复GADD45上调→G1期阻滞→修复后进入G2/S，修复失败发生凋亡。
? DNA损伤、缺氧→突变→DNA损伤→ G2/S→细胞转化。
? ③p16
? p16蛋白→结合cyclinD1→抑制CDKS活性→G0/G1期阻滞
? 甲基化失活→游离cyclinD→CDKs活化→ G0/G1期
(三)凋亡调节基因核错配修复基因
? 1 凋亡调节基因
? ①p53；
? ②bcl-2/bax；
? ③P21waf；
? ④caspase家族；
? ⑤Fas/Fasl
? 2 DNA错配修复基因
(四)端粒/端粒酶系统
? 概念
? 与肿瘤关系
(五)多步骤癌变的分子基础(以结肠癌为例)
? 正常上皮
? ↓ APC缺失或突变
? 过度增生
? ↓DNA甲基化缺失，bcl-2增加
? (早期)管状腺瘤
? ↓ras突变
? (晚期)绒毛状腺瘤
? ↓DDC基因缺失
? 晚期腺瘤
? ↓p53突变
? 结肠癌
三、环境致癌因素
? (一)化学致癌因素
? 1 间接作用化学致癌物
? (1)多环芳烃类
? 来源：焦油、石油、尾气、吸烟
? 作用部位：肺、胃
? 机制：经肝氧化→环氧化物→与核酸共价结合→突变
? (2)芳香胺与偶氮类染料
? 来源：油漆、联苯胺
? 作用部位：膀胱
? (3)亚硝胺类
? (4)真菌霉素：黄曲霉素B1
(二)直接作用的化学致癌物
? (1)烷化剂
? 环磷酰胺、氮芥
? 实体瘤治疗后可继发白血病
? (2)其他
? 重金属
? 镍 鼻烟癌、肺癌
? 铬 肺癌
? 镉 前列腺、肝
? 铍 皮肤、肝
? (二)物理致癌因素
? 电离辐射：X线、γ射线、紫外线等
? (三)病毒致癌因素
? 1 HPV 食管、子宫癌
? 2 EBV 鼻咽癌、淋巴瘤
? 3 HBV 肝癌
四、肿瘤免疫
? 1 肿瘤抗原
? 肿瘤特异性抗原 mage
? 肿瘤相关抗原 CEA、AFP、CA125、PSA、HMB45、CD20、CD45RO等
? 2 肿瘤免疫效应
? 1)CTL 穿孔素
? 2)NK ADCC
? 3)巨噬细胞 TNF-α
? 3 免疫监视与免疫逃逸
? 免疫缺陷 AIDS、器官移植
? 自身免疫病：肿瘤发病高
? 免疫逃逸：
? ①克隆选择性杀灭
? ②识别困难 MHC缺乏
? ③共刺激分子信号缺乏 双重识别、抗原+MHC④免疫抑制分子TGF-β
? ⑤FAS反击
五、肿瘤的生长与扩散
? 一、肿瘤的生长生物学
? 单克隆性：同工酶的测定，B细胞淋巴瘤κλ链等。
? 二、生长的阶段性
? 细胞永生化→克隆性增生→局部侵犯→转移
单细胞→30次分裂(3年时间)
生长动力学
? 1 肿瘤细胞倍增时间(doubling time)单个细胞倍增时间与正常细胞相似，整体倍增时间快。
? 2 生长分数 指处于S+G2期细胞的比例，早期高，晚期低。分数高者化疗敏感，低者化疗不敏感(减瘤术的意义) ......
肿瘤分子病因和病理学
概 述
肿瘤分子病理学为肿瘤学、病理学和分子生物学相结合的交叉学科。
涉及的范围非常广泛，包括细胞生长与分化，增殖与凋亡，浸润与转移，细胞内信号转导，细胞与基质的相互作用，肿瘤血管生成等多个领域。
目前比较明确的观点
? 肿瘤细胞具有细胞遗传学异常并可传给子代细胞；
? 环境和遗传因素共同参与，主要靶基因为原癌基因激活和/或抑癌基因失活；
目前比较明确的观点
? 肿瘤发生是多基因改变的结果，是经过多步骤实现的；
? 多种基因改变作用于多个环节并相互影响；
? 瘤细胞可通过多种分子机制逃逸免疫监控。
一、肿瘤的病因与发病
1 肿瘤细胞具有细胞遗传学异常并可不断遗传给子代细胞。
2 环境和遗传因素共同参与肿瘤的发生，其发病过程中的主要靶基因为原癌基因激活和/或抑癌基因失活，从而导致细胞恶性转化。
肿瘤的病因与发病
3 肿瘤发生是多种基因改变的积累，经过多步骤实现的，启动阶段为某一基因或一组基因改变导致的单克隆性增生，推动阶段则是多种基因改变累加的结果。
肿瘤的病因与发病
4多种基因改变作用于肿瘤生长、分化、衰老和死亡的多个环节，并相互影响，包括生长因子信号传导，细胞周期，增殖与凋亡，细胞与基质的相互作用，DNA错配修复，端粒对衰老及永生化的影响等。
5 肿瘤的发生与机体免疫监控失常有关。
二、肿瘤发生的分子生物学基础
? (一)癌基因(oncogene)是一类对细胞生长与分化具有调控作用的基因，其突变、扩增和过表达克导致细胞恶性转化。
? 病毒癌基因和细胞癌基因两类
? 逆转录病毒→基因组→原癌基因→突变、扩增和过表达→活化→癌基因→细胞生长失控，分化异常→恶性转化
癌基因的种类与作用
? ①生长因子及其受体(增殖)
? EGF及EGFR、IGF及IGFR、bFGF、PDGF、CSF等
? ②信号转导蛋白(侵犯性)
? GTP结合蛋白、ras(p21)
? 非受体酪氨酸激酶 abl
? ③核调节蛋白(永生化)Myc
? ④细胞周期调节蛋白 cyclin CDKs
激活方式
? ①点突变(mutation)如ras基因
? ②扩增(amplication)如cyclinD，CDK4
? ③易位(translocation)
? ④重排(rearrangment)
(二)抑癌基因(suppressor gene)
? ①Rb基因
? 磷酸化激活→抑制G0/G1期→S期
? 脱磷酸→失活→静止G0/G1期
? ②p53基因
? DNA损伤、缺氧→p53蛋白活化→
? p21WAF错配修复GADD45上调→G1期阻滞→修复后进入G2/S，修复失败发生凋亡。
? DNA损伤、缺氧→突变→DNA损伤→ G2/S→细胞转化。
? ③p16
? p16蛋白→结合cyclinD1→抑制CDKS活性→G0/G1期阻滞
? 甲基化失活→游离cyclinD→CDKs活化→ G0/G1期
(三)凋亡调节基因核错配修复基因
? 1 凋亡调节基因
? ①p53；
? ②bcl-2/bax；
? ③P21waf；
? ④caspase家族；
? ⑤Fas/Fasl
? 2 DNA错配修复基因
(四)端粒/端粒酶系统
? 概念
? 与肿瘤关系
(五)多步骤癌变的分子基础(以结肠癌为例)
? 正常上皮
? ↓ APC缺失或突变
? 过度增生
? ↓DNA甲基化缺失，bcl-2增加
? (早期)管状腺瘤
? ↓ras突变
? (晚期)绒毛状腺瘤
? ↓DDC基因缺失
? 晚期腺瘤
? ↓p53突变
? 结肠癌
三、环境致癌因素
? (一)化学致癌因素
? 1 间接作用化学致癌物
? (1)多环芳烃类
? 来源：焦油、石油、尾气、吸烟
? 作用部位：肺、胃
? 机制：经肝氧化→环氧化物→与核酸共价结合→突变
? (2)芳香胺与偶氮类染料
? 来源：油漆、联苯胺
? 作用部位：膀胱
? (3)亚硝胺类
? (4)真菌霉素：黄曲霉素B1
(二)直接作用的化学致癌物
? (1)烷化剂
? 环磷酰胺、氮芥
? 实体瘤治疗后可继发白血病
? (2)其他
? 重金属
? 镍 鼻烟癌、肺癌
? 铬 肺癌
? 镉 前列腺、肝
? 铍 皮肤、肝
? (二)物理致癌因素
? 电离辐射：X线、γ射线、紫外线等
? (三)病毒致癌因素
? 1 HPV 食管、子宫癌
? 2 EBV 鼻咽癌、淋巴瘤
? 3 HBV 肝癌
四、肿瘤免疫
? 1 肿瘤抗原
? 肿瘤特异性抗原 mage
? 肿瘤相关抗原 CEA、AFP、CA125、PSA、HMB45、CD20、CD45RO等
? 2 肿瘤免疫效应
? 1)CTL 穿孔素
? 2)NK ADCC
? 3)巨噬细胞 TNF-α
? 3 免疫监视与免疫逃逸
? 免疫缺陷 AIDS、器官移植
? 自身免疫病：肿瘤发病高
? 免疫逃逸：
? ①克隆选择性杀灭
? ②识别困难 MHC缺乏
? ③共刺激分子信号缺乏 双重识别、抗原+MHC④免疫抑制分子TGF-β
? ⑤FAS反击
五、肿瘤的生长与扩散
? 一、肿瘤的生长生物学
? 单克隆性：同工酶的测定，B细胞淋巴瘤κλ链等。
? 二、生长的阶段性
? 细胞永生化→克隆性增生→局部侵犯→转移
单细胞→30次分裂(3年时间)
生长动力学
? 1 肿瘤细胞倍增时间(doubling time)单个细胞倍增时间与正常细胞相似，整体倍增时间快。
? 2 生长分数 指处于S+G2期细胞的比例，早期高，晚期低。分数高者化疗敏感，低者化疗不敏感(减瘤术的意义) ......
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