早期静脉溶栓治疗急性心肌梗死 .doc
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参见附件(29kb)。
中国危重病急救医学2000年第12卷第3期
早期静脉溶栓治疗急性心肌梗死
沈洪
关键词：早期静脉溶栓 治疗 急性心肌梗死
1912年Herrick首先描述了急性冠状动脉(冠脉)血栓形成的临床特征，提出冠脉血栓形成是导致急性心肌梗死(AMI)的原因，但这一重要发现当时并未引起重视，遗憾的是在此后半个世纪这一学说都被否认。80年代DeWood等在AMI早期施行了冠脉血管造影，并证实在胸痛症状出现4小时内，与心肌梗死相关的冠脉完全闭塞。此后Rentrop成功地对AMI患者实施冠脉内链激酶(SK)溶栓治疗，从此宣告了AMI的治疗从预防、治疗恶性心律失常等并发症进入到以减少梗死范围及心室重构，突出挽救心肌为目的的溶栓治疗时代。
1 早期溶栓治疗的作用与意义
80年代以来，国际多个大型临床试验证实，溶栓治疗可降低AMI病死率30%以上。可以通过溶解血栓、增加心肌血流、改善氧供使梗死范围缩小；通过防止血管再阻塞或减少心肌氧耗预防再梗死；通过降低心脏负荷，改善缺血损伤区的血供预防梗死范围扩展及心室重构，从而使AMI的临床治疗水平得到很大幅度的提高。
1.1 溶栓对病死率影响的随机临床试验：SK治疗心肌梗死试验(GISSI)和国际心肌梗死生存试验-Ⅱ(ISIS-2)证实，SK可使AMI患者的病死率降低20%～25%，并提示病死率下降趋势至少持续1～2年。国际最大的溶栓试验ISIS-3比较了SK、组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)、茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC)3种溶栓剂的疗效，5周病死率分别为10.5%、10.3%和10.6%。溶栓治疗试验汇总资料表明，0～6小时溶栓组0～35日病死率为8.7%，较对照组11.1%降低了24%；7～12小时组病死率11.0%，比对照组12.6%也降低了15%；>13小时组病死率10.0%，比对照组10.5%降低了4%。对左室功能影响的多个随机试验结果提示，溶栓治疗可增加左室射血分数2%～6%。冠脉早期再灌注治疗减少病死率可能与以下机制有关：①缺血损伤的心肌早期再灌注可直接挽救濒危心肌组织，限制梗死范围。动物实验资料提示，冠脉闭塞后4～6小时才出现心肌坏死，若尽早实现再灌注对挽救心肌至关紧要。②较晚期再灌注多可出现AMI后继发性梗死区域的心肌扩张。③大范围心肌梗死将在数周内出现心室重构，相关冠脉的再通将对心室重构产生有益作用。显然，溶栓治疗只有尽早期开始，在AMI后数小时内实施才能取得最大的治疗效果。
1.2 溶栓指征的扩大：曾制定持续胸痛发作<6小时，心电图ST段明显抬高，年龄<70岁者适合溶栓治疗。随着大规模溶栓临床试验的开展，发现溶栓治疗对发病时间>6小时、年龄>70岁者亦有效果，其疗效虽不如适合溶栓指征患者显著，但仍有临床价值。其可能机制：①较晚时间的再灌注亦可预防梗死扩展和促进愈合；②人冠状血管闭塞的间歇性可延长心肌细胞的生存；③冠脉侧支循环可延长心肌细胞存活；④症状出现时间差别，缺血或严重胸痛(不稳定型心绞痛)可能由不完全冠脉闭塞引起，有症状时并未发生冠脉完全性闭塞和心肌梗死。晚期溶栓治疗的有效机制并非是挽救了濒危心肌，而是减少梗死后坏死瘢痕的伸展和左心室重构。左心室的扩张可能是决定梗死后预后不良的最重要因素。左心室明显扩张者病死率较高，预后差。有研究证实，梗死相关冠脉的再通和开放，即使未能挽救心肌，仍可减少左心室的重构和扩张，降低发生致命性室性心律失常的倾向，增加缺血心肌区域的侧支循环。如患者心肌发生梗死后仍持续有胸痛和ST段抬高，即使超过"时间窗"，在延迟至24小时后才开始溶栓治疗，仍可能产生有益作用。老年AMI的发生率和病死率随年龄增长而明显增加。已证实，早期溶栓治疗能降低老年AMI患者的病死率和保护左心室功能。GISSI试验中，65～75岁组AMI患者病死率SK组较对照组减少了28%；>75岁组则较对照组减少18%。
1.3 其它因素的影响：曾有心肌梗死史溶栓组与对照组0～35日病死率分别为13.2%和14.6%，无心肌梗死史的2组则分别为8.7%和10.8%。有糖尿病史溶栓组与对照组0～35日病死率分别为14.0%和17.5%，无糖尿病史的2组则分别为9.1%和10.9%。有高血压史的溶栓组与对照组0～35日病死率为11.9%和11.3%，无高血压史的2组则分别为9.2%和11.2%。男性溶栓组与对照组0～35日病死率为8.2%和10.1%，女性的2组则分别为14.3%和16.5%。心电图ST段抬高者溶栓组0～35日病死率比对照组减少22%，有束支传导阻滞者则减少25%，但对ST段下降及其它异常者影响不大。
1.4 溶栓治疗的不良反应：①冠脉再闭塞和心肌再梗死的7个试验均提示t-PA轻微增加了再梗死率；ISIS2试验中观察到阿斯匹林可减少再梗死的发生。② ISIS2试验中SK组溶栓后严重出血发生率高于对照组，可能与肝素有关，而与阿斯匹林无关。北欧早期溶栓试验(ASSET)中t-PA(并用肝素)严重出血发生率高于对照组。③ISIS2试验中SK组低血压和(或)窦性心动过缓和过敏反应发生率高于安慰剂组。④在大多数SK溶栓试验中，第1日治疗组死亡人数多于安慰剂组，有死于心律失常的，但大多死于心肌出血和心脏破裂引起的心电机械分离。也有试验显示溶栓治疗可减少心室颤动及心脏停搏发生。
2 溶栓药物临床应用与选择
临床常用的溶栓药物有SK、尿激酶(UK)、t-PA和重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)、APSAC、尿激酶前体(Pro-UK)以及蛇毒抗栓剂等。溶栓剂临床应用的选择应审时度势，权衡利弊，根据患者实际情况，结合其临床再通疗效、作用特点、不良反应、经济负担能力、治疗中价格与效益比，并参考大型临床试验提供的效益与危险比等综合因素来决定。
2.1 SK：通常采用方法为150×104 U溶于100 ml生理盐水，于1小时内静脉输入，全球应用链激酶和t-PA治疗闭塞冠脉临床试验(GUSTO-1)造影研究表明其90分钟再通率为54.0%。我国研制的重组链激酶(rSK)已经临床验证，表明其可作为新的安全、有效的溶栓药。
2.2 UK：UK因价格因素是目前我国应用最多的溶栓剂，国外临床试验较少，因其无抗原性和致热原性，可多次重复静脉推注。我国目前常用的给药方案为(150～200)×104 U溶于100 ml生理盐水，30分钟内静脉输注。其临床指标评价再通率为67.3%，冠脉造影证实90分钟再通率为53.0%。
2.3 rt-PA：目前西方国家普遍应用rt-PA 100 mg静滴90分钟的溶栓治疗方案。结合东、西方人群凝血活性方面可能存在差异及我国脑出血发生率高于西方的特点，国内采用小剂量(50 mg)rt-PA与UK治疗AMI对比(TUCC)研究，配合静脉应用肝素，在rt-PA用药前静注肝素500 IU，rt-PA输注完毕后即静滴肝素1 000 IU/h。90分钟冠脉造影通畅率为79.3%，TIMI 3级48.2%，明显高于UK组(分别为53.0%和28.0%)，轻度出血发生率rt-PA组高于UK组。
2.4 APSAC：其作用具有相对选择性 ......
中国危重病急救医学2000年第12卷第3期
早期静脉溶栓治疗急性心肌梗死
沈洪
关键词：早期静脉溶栓 治疗 急性心肌梗死
1912年Herrick首先描述了急性冠状动脉(冠脉)血栓形成的临床特征，提出冠脉血栓形成是导致急性心肌梗死(AMI)的原因，但这一重要发现当时并未引起重视，遗憾的是在此后半个世纪这一学说都被否认。80年代DeWood等在AMI早期施行了冠脉血管造影，并证实在胸痛症状出现4小时内，与心肌梗死相关的冠脉完全闭塞。此后Rentrop成功地对AMI患者实施冠脉内链激酶(SK)溶栓治疗，从此宣告了AMI的治疗从预防、治疗恶性心律失常等并发症进入到以减少梗死范围及心室重构，突出挽救心肌为目的的溶栓治疗时代。
1 早期溶栓治疗的作用与意义
80年代以来，国际多个大型临床试验证实，溶栓治疗可降低AMI病死率30%以上。可以通过溶解血栓、增加心肌血流、改善氧供使梗死范围缩小；通过防止血管再阻塞或减少心肌氧耗预防再梗死；通过降低心脏负荷，改善缺血损伤区的血供预防梗死范围扩展及心室重构，从而使AMI的临床治疗水平得到很大幅度的提高。
1.1 溶栓对病死率影响的随机临床试验：SK治疗心肌梗死试验(GISSI)和国际心肌梗死生存试验-Ⅱ(ISIS-2)证实，SK可使AMI患者的病死率降低20%～25%，并提示病死率下降趋势至少持续1～2年。国际最大的溶栓试验ISIS-3比较了SK、组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)、茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC)3种溶栓剂的疗效，5周病死率分别为10.5%、10.3%和10.6%。溶栓治疗试验汇总资料表明，0～6小时溶栓组0～35日病死率为8.7%，较对照组11.1%降低了24%；7～12小时组病死率11.0%，比对照组12.6%也降低了15%；>13小时组病死率10.0%，比对照组10.5%降低了4%。对左室功能影响的多个随机试验结果提示，溶栓治疗可增加左室射血分数2%～6%。冠脉早期再灌注治疗减少病死率可能与以下机制有关：①缺血损伤的心肌早期再灌注可直接挽救濒危心肌组织，限制梗死范围。动物实验资料提示，冠脉闭塞后4～6小时才出现心肌坏死，若尽早实现再灌注对挽救心肌至关紧要。②较晚期再灌注多可出现AMI后继发性梗死区域的心肌扩张。③大范围心肌梗死将在数周内出现心室重构，相关冠脉的再通将对心室重构产生有益作用。显然，溶栓治疗只有尽早期开始，在AMI后数小时内实施才能取得最大的治疗效果。
1.2 溶栓指征的扩大：曾制定持续胸痛发作<6小时，心电图ST段明显抬高，年龄<70岁者适合溶栓治疗。随着大规模溶栓临床试验的开展，发现溶栓治疗对发病时间>6小时、年龄>70岁者亦有效果，其疗效虽不如适合溶栓指征患者显著，但仍有临床价值。其可能机制：①较晚时间的再灌注亦可预防梗死扩展和促进愈合；②人冠状血管闭塞的间歇性可延长心肌细胞的生存；③冠脉侧支循环可延长心肌细胞存活；④症状出现时间差别，缺血或严重胸痛(不稳定型心绞痛)可能由不完全冠脉闭塞引起，有症状时并未发生冠脉完全性闭塞和心肌梗死。晚期溶栓治疗的有效机制并非是挽救了濒危心肌，而是减少梗死后坏死瘢痕的伸展和左心室重构。左心室的扩张可能是决定梗死后预后不良的最重要因素。左心室明显扩张者病死率较高，预后差。有研究证实，梗死相关冠脉的再通和开放，即使未能挽救心肌，仍可减少左心室的重构和扩张，降低发生致命性室性心律失常的倾向，增加缺血心肌区域的侧支循环。如患者心肌发生梗死后仍持续有胸痛和ST段抬高，即使超过"时间窗"，在延迟至24小时后才开始溶栓治疗，仍可能产生有益作用。老年AMI的发生率和病死率随年龄增长而明显增加。已证实，早期溶栓治疗能降低老年AMI患者的病死率和保护左心室功能。GISSI试验中，65～75岁组AMI患者病死率SK组较对照组减少了28%；>75岁组则较对照组减少18%。
1.3 其它因素的影响：曾有心肌梗死史溶栓组与对照组0～35日病死率分别为13.2%和14.6%，无心肌梗死史的2组则分别为8.7%和10.8%。有糖尿病史溶栓组与对照组0～35日病死率分别为14.0%和17.5%，无糖尿病史的2组则分别为9.1%和10.9%。有高血压史的溶栓组与对照组0～35日病死率为11.9%和11.3%，无高血压史的2组则分别为9.2%和11.2%。男性溶栓组与对照组0～35日病死率为8.2%和10.1%，女性的2组则分别为14.3%和16.5%。心电图ST段抬高者溶栓组0～35日病死率比对照组减少22%，有束支传导阻滞者则减少25%，但对ST段下降及其它异常者影响不大。
1.4 溶栓治疗的不良反应：①冠脉再闭塞和心肌再梗死的7个试验均提示t-PA轻微增加了再梗死率；ISIS2试验中观察到阿斯匹林可减少再梗死的发生。② ISIS2试验中SK组溶栓后严重出血发生率高于对照组，可能与肝素有关，而与阿斯匹林无关。北欧早期溶栓试验(ASSET)中t-PA(并用肝素)严重出血发生率高于对照组。③ISIS2试验中SK组低血压和(或)窦性心动过缓和过敏反应发生率高于安慰剂组。④在大多数SK溶栓试验中，第1日治疗组死亡人数多于安慰剂组，有死于心律失常的，但大多死于心肌出血和心脏破裂引起的心电机械分离。也有试验显示溶栓治疗可减少心室颤动及心脏停搏发生。
2 溶栓药物临床应用与选择
临床常用的溶栓药物有SK、尿激酶(UK)、t-PA和重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)、APSAC、尿激酶前体(Pro-UK)以及蛇毒抗栓剂等。溶栓剂临床应用的选择应审时度势，权衡利弊，根据患者实际情况，结合其临床再通疗效、作用特点、不良反应、经济负担能力、治疗中价格与效益比，并参考大型临床试验提供的效益与危险比等综合因素来决定。
2.1 SK：通常采用方法为150×104 U溶于100 ml生理盐水，于1小时内静脉输入，全球应用链激酶和t-PA治疗闭塞冠脉临床试验(GUSTO-1)造影研究表明其90分钟再通率为54.0%。我国研制的重组链激酶(rSK)已经临床验证，表明其可作为新的安全、有效的溶栓药。
2.2 UK：UK因价格因素是目前我国应用最多的溶栓剂，国外临床试验较少，因其无抗原性和致热原性，可多次重复静脉推注。我国目前常用的给药方案为(150～200)×104 U溶于100 ml生理盐水，30分钟内静脉输注。其临床指标评价再通率为67.3%，冠脉造影证实90分钟再通率为53.0%。
2.3 rt-PA：目前西方国家普遍应用rt-PA 100 mg静滴90分钟的溶栓治疗方案。结合东、西方人群凝血活性方面可能存在差异及我国脑出血发生率高于西方的特点，国内采用小剂量(50 mg)rt-PA与UK治疗AMI对比(TUCC)研究，配合静脉应用肝素，在rt-PA用药前静注肝素500 IU，rt-PA输注完毕后即静滴肝素1 000 IU/h。90分钟冠脉造影通畅率为79.3%，TIMI 3级48.2%，明显高于UK组(分别为53.0%和28.0%)，轻度出血发生率rt-PA组高于UK组。
2.4 APSAC：其作用具有相对选择性 ......
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