滤泡性淋巴瘤 .doc
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参见附件(63KB)。
滤泡性淋巴瘤的治疗及预后因子
滤泡性淋巴瘤是一种伴有滤泡中心B细胞的肿瘤，是惰性淋巴瘤中最常见的亚型。典型表现包括Bcl-2染色体易位(例如，t(14；18))导致的抗凋亡细胞内蛋白Bcl-2的过表达，Bcl-2蛋白过表达和耐药(与P糖蛋白相对独立)以及细胞生存期延长有关。在过去20-30年内研究FL所得出的特有结论部分需要重新评价，包括：⑴对于诊断时无症状的晚期患者开始不给予治疗，因为这并不影响预后；⑵既然标准化疗方案似乎对于总生存没有影响，那么当疾病需要治疗并且要"保留"更强的联合方案为以后做准备时，初治患者可给予单药烷化剂口服；⑶FL是一种不可治愈性疾病，在预期反复复发模式的情况下，对于症状的姑息治疗是一种可接受的方法；⑷FL的转换与其类型以及接受治疗的时机是无关的；⑸FL患者的中位生存期为8-10年。尽管FL的异质性将永远不会改变，我们正在发展科学工具来识别并更好的理解和临床多样性相关的生物学以及遗传学特征。在目前靶向治疗兴盛(例如，美罗华，放射免疫治疗结合)，和新的治疗方法显示提高了治疗结局(例如：无病生存期和总生存期)的时期，我们关于FL的旧认识以及曾经接受的结论需要进行再测试和评价。也就是说未来的治疗指南将会以每一个独立患者肿瘤和宿体免疫系统的最新临床(滤泡性淋巴瘤国际预后因子(FLIPI))，基因学(例如肿瘤细胞的基因表达型，免疫反应标记)，和生物学(例如，被"靶向特异"药物识别的特异性靶点的过表达)特征为基础来发展。老药和新药的最佳联合、开始治疗的最佳时机和如何安排随后的特异性治疗将需要从大量临床试验得出的数据，这些试验应该包括重要的相关性试验研究。另外，在FL中我们需要识别并设定一个合理的终止点，这将会使我们在比OS短的时期内得到临床合法的数据。
为什么治疗FL？
目的：仅仅姑息治疗还是可能治愈？
目前随着新的免疫为基础的治疗后结局的提高(例如，长期的无疾病进展生存时间；更高治疗的CR)，终究，我们想象中永久性根除患者体内所有的FL肿瘤细胞在这种疾病可能是达不到的。如果这种状态是真的，那么我们的目的不能仅仅限于对肿瘤相关症状的姑息治疗，而是通过"最佳的"姑息治疗后患者可以达到长期的缓解；同时限制了不必要的急性毒性反应或长期毒性的风险(例如MDS，AML，继发实体瘤)，限制了与其它治疗发展成交叉耐药，并且在顺序上前面的治疗不会明显的排斥/限制随后治疗的应用能力(例如，早期自体干细胞移植以及相关的骨髓储备受限)。另外一个在治疗期间生活质量的提高，不用浪费时间在医院、以及治疗相关并发症上，同时又减少了发展耐药性的可能性。但是，对于我们中间那些相信在飞速发展的新靶向药物治疗领域，以及对淋巴瘤生物学理解的进展，至少使低风险FL亚组早期使用免疫化疗为基础的治疗达到治愈，在我们的生活中是可以争取的目标。
为什么监测Bcl-2/Ig-H阳性细胞很重要？
有治愈的可能性，除了达到淋巴结CR是必须要求的客观指标，"分子学"CR(例如，Bcl-2[14；18染色体易位]阳性细胞从血液和骨髓中清除，通过聚合酶链式反应[PCR]重排监测)也是需要达到的标准，如果达不到这个要求，那么真正的CR以及潜在治愈是不会达到的。一篇综述提供了清楚的例证：⑴之前随机的"化疗为基础"的FL试验提示达到CR和提高PFS和/或OS之间是无关的；⑵在标准剂量化疗后，单药美罗华或免疫化学治疗，或自体干细胞移植后达到分子学缓解(MR)(例如：外周血/骨髓中Bcl-2/IgHPCR信号的消除)，已经显示和延长临床缓解时间有关。尽管有几个分子监测的限制已经被确认(表1)。
表1：PCR检测的限制
单一的，标准化的，"临床有益的"PCR方法目前没有应用。
PCR测试的最佳时机和频率没有确定。
Bcl-2基因重排可以在正常人群中发现(需要使用截断点来限制连续的FL患者随访的假阳性结果)。
残留额Bcl-2/IgH阳性细胞可能不是克隆基因细胞或者不同克隆可能发生在不同时间点。
随之而来的问题需要介绍：⑴和外周血细胞检测相比，骨髓的系列PCR检测是否更具有情报性和临床意义；⑵那种PCR技术(半定量定性试验或定量试验)以及怎样的敏感性可以提供给我们最佳的"临床-关联"的结果；⑶可能阴性的外周血PCR基因转变可以证明不如以下问题重要：(a)从阳性转变为PCR阴性是无法的，(b)从PCR阴性转变回阳性的时间？和/或⑷是否不变的低水平PCR阳性和在定量试验中增加的PCR信号(这可以作为全身肿瘤进展的早期预测指标)同样重要。
那些患者需要治疗？何时治疗？
在这个问题中，满足如下条件的患者治疗选择基本得到共识：(a)诊断时表现为Ⅰ或Ⅱ期FL(WHO滤泡性淋巴瘤，贯及本篇的滤泡1或2级，除非其他特殊)，使用受累野放疗(IFRT)治疗，和(b)疾病进展中或者有症状的晚期FL患者接受全身治疗。幸运的是15%-30%的Ⅰ-Ⅱ期FL患者经过IFRT治疗后显示可以得到长期局部控制，并且可能在相当一部分患者达到治愈。
但是更为普遍的情况是，FL诊断时没有症状，但处于晚期。如上所述，没有医生质疑对于有症状和/或进展迅速的患者诊断后及时治疗的必要性。但是，对于无症状的晚期患者采取观察等待方法的观点已经被接受并长期实施，在如今靶向治疗热的情况下这需要重新分析和评价。在没有美罗华时，标准化疗为基础的治疗，单药或者多药联合治疗没有显示改变FL患者的自然复发时间及总生存期。过去，晚期FL患者的中位生存期为8-10年。直到需要时再行"毒性"治疗，可以使得患者获得一个较好的生活质量，避免了急性化疗相关副作用，甚至避免了长期毒性(通过减少累积剂量)以及可能引起的继发性骨髓增生异常综合症(MDS)以及急性粒细胞白血病(AML)。
现在，一些争论正在增加。因为目前单纯免疫治疗/放射免疫治疗或者联合常规化疗考虑到达到长期(≥5年)缓解的能力，使得观察着等待的老经验(大部分应用于无症状的患者)被重新拿出来讨论。几个关于观察着等待和及时给予常规化疗的治疗对比的重要临床试验结果需要简略的重新评价。结论如下：⑴对于晚期滤泡性淋巴瘤患者，初诊时强联合化疗与观察等待方法相比总生存率无显著性差异，但在无病生存率上初诊时给予强联合化疗明显占优；⑵即刻治疗和延迟治疗相比总生存期无差异，但即刻治疗组初治缓解率更高；⑶不管是在疾病控制还是生存期上差别还有待证明。但上述结论都需要在严格统一的试验条件下重新评价及衡量。关于当今新的特异靶向治疗以及从最近免疫化疗和放射免疫治疗中得到的鼓舞人心的结果，一个大的关于对比"观察等待"和即刻"免疫化疗为基础"的应用于无症状的晚期FL患者的国际试验正在进行中，保证临床，实验室，和病理学特征可以很好的监测和描述。实际上，新诊断的低风险FL患者最后证实是FL中较好的亚群，绝大部分都可以从目前最新的生物学为基础的治疗中获益。
如何治疗？
为何使用蒽环类药物作为最初治疗的一部分？
历史上，大多数治疗此类肿瘤的肿瘤学家并不把以蒽环类药物为基础的治疗作为FL的最初治疗。关于提出为患者后期治疗保留蒽环类药物的争论包括：⑴因为没有发现早期使用以蒽环类药物为基础的联合化疗方案的生存优势，延迟患者因接触蒽环类药物所引起的副作用(例如：脱发，恶心/呕吐，可能的心脏毒性)；⑵保留蒽环类药物到如果或当患者在将来转换为弥漫大B细胞淋巴瘤时使用。如果强的以蒽环类药物为基础的化疗证明与低的淋巴瘤转换率有关，并由另外的大的数据库分析和下一步试验中的前瞻性监测确认，它可能被以下2个提纲中的1个解释：
⑴表现为淋巴瘤转换细胞的一小部分FL细胞亚群在诊断时已经存在，它们随后的发展是姑息性的，非蒽环类药物治疗不能消除这些细胞的直接结果；和/或
⑵长期存活的Bcl-2阳性细胞和克隆选择的基因组改变的累及可能导致组织学转换，而这些累及可能只能通过以蒽环类药物为基础的治疗和/或大剂量解救治疗来消除。前面所描述的强蒽环类为基础的方案可能和显著小的(残留的) 肿瘤负荷有关，与因为观察等待和/或相继的非蒽环类姑息治疗延迟了治疗相比，发生转换的限制降低。
也有可能是肿瘤消减的质量增高(例如在达到淋巴结CR时还达到了分子CR)并且通过使用美罗华为基础的免疫化疗方案(例如，R-COP和COP相比较，R-CHOP和CHOP相比较，R+F，以及R-FND方案)延长了缓解的时间，这在减少转换风险的作用可能和治疗后较多毒性的方案(例如上面提到的ProMACE-MOPP+TNI或BPVACOP+IFRT)相似。
为什么考虑在目前以美罗华为基础的免疫化疗中包括蒽环类药物？
有如下几点理由：
1.体内试验数据表明美罗华为一些化疗药物提供了协同抗肿瘤活性，包括
CTX，DDP，福达拉滨和ADM。
2.以目前提供的反应为基础和从R-CHOPⅡ期，R-COHPⅢ期对比CHOP，R-COPⅢ期对比CVP临床试验所得的数据，客观的和完全缓解率，反应的持续性，都提示R-CHOP较R-CVP更强(表2)。
3.对于很多医生来说，在疾病治疗早期应用蒽环类药物的主要顾虑是蒽环类药物的相关毒性，有潜在价值性，如果不是更好的，可选择的存在：脂质体阿霉素(PLD)。已经有文章描述了脂质体阿霉素的"心脏避开"特点。最近，有报
表2：R-CVP和R-CHOP结果对比
参数 CVPⅢ期试验CHOPⅡ期临床试验 CHOPⅢ期试验
ORR 81% 100%96%
CR%41%87% 20%**
中位TTP 32个月82.3个月 NR*
缩写：R-CVP，美罗华+环磷酰胺+长春新碱+强的松；R-CHOP，美罗华+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松；ORR，总反应率；CR，完全缓解；TTP，无进展生存期。
*没有达到20个月的中位随访时间(80%的R-CHOP患者仍处于缓解期)。
**Ⅱ期和Ⅲ期R-CHOP试验之间CR率的差异在文章后面有解释，可能和患者基础预后因子不同以及除外标准不同有关。
道在治疗MM和经过常规蒽环类药物治疗后的转移性乳腺癌使用PLD可以获益。如果以后的淋巴瘤试验可以进一步使现在的发现得到证实，很有可能某一天脂质体阿霉素会代替阿霉素或者米托蒽醌成为联合化疗方案中蒽环类药物的选择。
当有临床表现时选择怎样的治疗？当复发时？
这个问题已经超出了这篇文章的范围或者说是目的，甚至可以建立一个"FL治疗指南列表"。在确定的指南可以发展之前，对于不同亚群的FL患者如何选择更好的治疗方案，也就是对各种治疗方式的最佳排序(例如：未标记的mAbs免疫治疗，免疫化疗，放射免疫治疗[RIT]，疫苗，干细胞移植)以便于增加需要达到的治疗反应持久性，目前还有相当一部分突出的/未知的信息。就目前来看，不管是新诊断还是随后使用强的治疗方案很大程度上取决于以下几点：⑴肿瘤特征(肿瘤生长率，肿瘤大小等)；⑵临床/实验室检查特征(例如FLIPI评分，β2-MG水平)；⑶患者特征(同时患的其他内科疾病，治疗目的，患者意愿)。
表3：预后因子对比结果
单一的4次美罗华治疗低瘤负荷的滤泡性淋巴瘤(FL)
中位PFS：低FLIPI评分(和中等或者高FLIPI相比)更好。
中位PFS：通过PCR检测Bcl-2阳性细胞达到分子净化的患者更好。
标准的和延长的美罗华对比(Swiss-style)
对于治疗反应的独立预后因子包括：
直径<5cm
滤泡性组织类型(和套细胞淋巴瘤相比)
血红蛋白正常
低的淋巴细胞计数
无事件生存期的独立预后因子：
诱导后的反应
分期≤Ⅲ期
FcγRⅢ v/v多态现象
经过化疗(多种分析)的患者给予单一的4次美罗华治疗：
美罗华相关的反应伴有：
滤泡性组织类型
以往自体BMT
多药化疗后
没有骨髓受侵
长的TTP和/或DR相关的伴有：
低/正常血清LDH或者β2-MG
高水平CD3阳性细胞
对最后依次化疗反应
这个方向上重要的一个步骤最近公布，也就是回顾性评估预后因子相关的对美罗华单一治疗的反应性(表3)以及高危FLIPI评分和预后差的R-CHOP治疗结局之间的联系。另外，复习了关于RIT的文献后，很明显达到完全缓解的患者(尤
其是低瘤负荷和/或非大包块疾病)，就是在治疗后达到最长缓解时间的患者。但是，对于专业研究人员来说，单纯识别和给予治疗模式相关的好的或坏的预后因子是不足的，但是对于整个肿瘤协会来说将这些信息溶入到目前临床实践中来为患者作出治疗选择是足够的。
另外一个潜在重要的因素就是在不同的试验中相类似治疗方案的情况下患者的预后存在差别，也就是说在试验之间包括/排除标准是存在差异的。这个因素可能会对从一个R-CHOP治疗的Ⅱ期和Ⅲ期试验(使用相同的肿瘤反应测量标准)得到的显著差异的CR率之间(分别为87%和20%)有所解释。在表4中将Ⅱ期和Ⅲ期试验中包括/排除标准的差异。Ⅱ期试验中FLIPI评分低风险，中度风险和高风险的患者分别为45%，32%和24%；而Ⅲ期试验中分别为14%，41%和45%。总的来看，最短的TTP出现在高风险FLIPI组，而长TTP见于低风险组，在两组独立数据库的设置中中度FLIPI组是相似的。Ⅲ期R-CHOP试验中患者随访时间为20个月，Ⅱ期试验的中位随访时间为9+年。我相信"等待到需要时才治疗"(表4)使得Ⅲ期试验中患者的预后很差，并且对于R-CHOP
表4：对于Ⅱ期和Ⅲ期R-CHOP治疗试验(美罗华+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松)恰当的包括/排除标准。
A. Ⅱ期试验
组织学确定为低度恶性或滤泡性B细胞淋巴瘤，并且可测量。......（后略) ......
滤泡性淋巴瘤的治疗及预后因子
滤泡性淋巴瘤是一种伴有滤泡中心B细胞的肿瘤，是惰性淋巴瘤中最常见的亚型。典型表现包括Bcl-2染色体易位(例如，t(14；18))导致的抗凋亡细胞内蛋白Bcl-2的过表达，Bcl-2蛋白过表达和耐药(与P糖蛋白相对独立)以及细胞生存期延长有关。在过去20-30年内研究FL所得出的特有结论部分需要重新评价，包括：⑴对于诊断时无症状的晚期患者开始不给予治疗，因为这并不影响预后；⑵既然标准化疗方案似乎对于总生存没有影响，那么当疾病需要治疗并且要"保留"更强的联合方案为以后做准备时，初治患者可给予单药烷化剂口服；⑶FL是一种不可治愈性疾病，在预期反复复发模式的情况下，对于症状的姑息治疗是一种可接受的方法；⑷FL的转换与其类型以及接受治疗的时机是无关的；⑸FL患者的中位生存期为8-10年。尽管FL的异质性将永远不会改变，我们正在发展科学工具来识别并更好的理解和临床多样性相关的生物学以及遗传学特征。在目前靶向治疗兴盛(例如，美罗华，放射免疫治疗结合)，和新的治疗方法显示提高了治疗结局(例如：无病生存期和总生存期)的时期，我们关于FL的旧认识以及曾经接受的结论需要进行再测试和评价。也就是说未来的治疗指南将会以每一个独立患者肿瘤和宿体免疫系统的最新临床(滤泡性淋巴瘤国际预后因子(FLIPI))，基因学(例如肿瘤细胞的基因表达型，免疫反应标记)，和生物学(例如，被"靶向特异"药物识别的特异性靶点的过表达)特征为基础来发展。老药和新药的最佳联合、开始治疗的最佳时机和如何安排随后的特异性治疗将需要从大量临床试验得出的数据，这些试验应该包括重要的相关性试验研究。另外，在FL中我们需要识别并设定一个合理的终止点，这将会使我们在比OS短的时期内得到临床合法的数据。
为什么治疗FL？
目的：仅仅姑息治疗还是可能治愈？
目前随着新的免疫为基础的治疗后结局的提高(例如，长期的无疾病进展生存时间；更高治疗的CR)，终究，我们想象中永久性根除患者体内所有的FL肿瘤细胞在这种疾病可能是达不到的。如果这种状态是真的，那么我们的目的不能仅仅限于对肿瘤相关症状的姑息治疗，而是通过"最佳的"姑息治疗后患者可以达到长期的缓解；同时限制了不必要的急性毒性反应或长期毒性的风险(例如MDS，AML，继发实体瘤)，限制了与其它治疗发展成交叉耐药，并且在顺序上前面的治疗不会明显的排斥/限制随后治疗的应用能力(例如，早期自体干细胞移植以及相关的骨髓储备受限)。另外一个在治疗期间生活质量的提高，不用浪费时间在医院、以及治疗相关并发症上，同时又减少了发展耐药性的可能性。但是，对于我们中间那些相信在飞速发展的新靶向药物治疗领域，以及对淋巴瘤生物学理解的进展，至少使低风险FL亚组早期使用免疫化疗为基础的治疗达到治愈，在我们的生活中是可以争取的目标。
为什么监测Bcl-2/Ig-H阳性细胞很重要？
有治愈的可能性，除了达到淋巴结CR是必须要求的客观指标，"分子学"CR(例如，Bcl-2[14；18染色体易位]阳性细胞从血液和骨髓中清除，通过聚合酶链式反应[PCR]重排监测)也是需要达到的标准，如果达不到这个要求，那么真正的CR以及潜在治愈是不会达到的。一篇综述提供了清楚的例证：⑴之前随机的"化疗为基础"的FL试验提示达到CR和提高PFS和/或OS之间是无关的；⑵在标准剂量化疗后，单药美罗华或免疫化学治疗，或自体干细胞移植后达到分子学缓解(MR)(例如：外周血/骨髓中Bcl-2/IgHPCR信号的消除)，已经显示和延长临床缓解时间有关。尽管有几个分子监测的限制已经被确认(表1)。
表1：PCR检测的限制
单一的，标准化的，"临床有益的"PCR方法目前没有应用。
PCR测试的最佳时机和频率没有确定。
Bcl-2基因重排可以在正常人群中发现(需要使用截断点来限制连续的FL患者随访的假阳性结果)。
残留额Bcl-2/IgH阳性细胞可能不是克隆基因细胞或者不同克隆可能发生在不同时间点。
随之而来的问题需要介绍：⑴和外周血细胞检测相比，骨髓的系列PCR检测是否更具有情报性和临床意义；⑵那种PCR技术(半定量定性试验或定量试验)以及怎样的敏感性可以提供给我们最佳的"临床-关联"的结果；⑶可能阴性的外周血PCR基因转变可以证明不如以下问题重要：(a)从阳性转变为PCR阴性是无法的，(b)从PCR阴性转变回阳性的时间？和/或⑷是否不变的低水平PCR阳性和在定量试验中增加的PCR信号(这可以作为全身肿瘤进展的早期预测指标)同样重要。
那些患者需要治疗？何时治疗？
在这个问题中，满足如下条件的患者治疗选择基本得到共识：(a)诊断时表现为Ⅰ或Ⅱ期FL(WHO滤泡性淋巴瘤，贯及本篇的滤泡1或2级，除非其他特殊)，使用受累野放疗(IFRT)治疗，和(b)疾病进展中或者有症状的晚期FL患者接受全身治疗。幸运的是15%-30%的Ⅰ-Ⅱ期FL患者经过IFRT治疗后显示可以得到长期局部控制，并且可能在相当一部分患者达到治愈。
但是更为普遍的情况是，FL诊断时没有症状，但处于晚期。如上所述，没有医生质疑对于有症状和/或进展迅速的患者诊断后及时治疗的必要性。但是，对于无症状的晚期患者采取观察等待方法的观点已经被接受并长期实施，在如今靶向治疗热的情况下这需要重新分析和评价。在没有美罗华时，标准化疗为基础的治疗，单药或者多药联合治疗没有显示改变FL患者的自然复发时间及总生存期。过去，晚期FL患者的中位生存期为8-10年。直到需要时再行"毒性"治疗，可以使得患者获得一个较好的生活质量，避免了急性化疗相关副作用，甚至避免了长期毒性(通过减少累积剂量)以及可能引起的继发性骨髓增生异常综合症(MDS)以及急性粒细胞白血病(AML)。
现在，一些争论正在增加。因为目前单纯免疫治疗/放射免疫治疗或者联合常规化疗考虑到达到长期(≥5年)缓解的能力，使得观察着等待的老经验(大部分应用于无症状的患者)被重新拿出来讨论。几个关于观察着等待和及时给予常规化疗的治疗对比的重要临床试验结果需要简略的重新评价。结论如下：⑴对于晚期滤泡性淋巴瘤患者，初诊时强联合化疗与观察等待方法相比总生存率无显著性差异，但在无病生存率上初诊时给予强联合化疗明显占优；⑵即刻治疗和延迟治疗相比总生存期无差异，但即刻治疗组初治缓解率更高；⑶不管是在疾病控制还是生存期上差别还有待证明。但上述结论都需要在严格统一的试验条件下重新评价及衡量。关于当今新的特异靶向治疗以及从最近免疫化疗和放射免疫治疗中得到的鼓舞人心的结果，一个大的关于对比"观察等待"和即刻"免疫化疗为基础"的应用于无症状的晚期FL患者的国际试验正在进行中，保证临床，实验室，和病理学特征可以很好的监测和描述。实际上，新诊断的低风险FL患者最后证实是FL中较好的亚群，绝大部分都可以从目前最新的生物学为基础的治疗中获益。
如何治疗？
为何使用蒽环类药物作为最初治疗的一部分？
历史上，大多数治疗此类肿瘤的肿瘤学家并不把以蒽环类药物为基础的治疗作为FL的最初治疗。关于提出为患者后期治疗保留蒽环类药物的争论包括：⑴因为没有发现早期使用以蒽环类药物为基础的联合化疗方案的生存优势，延迟患者因接触蒽环类药物所引起的副作用(例如：脱发，恶心/呕吐，可能的心脏毒性)；⑵保留蒽环类药物到如果或当患者在将来转换为弥漫大B细胞淋巴瘤时使用。如果强的以蒽环类药物为基础的化疗证明与低的淋巴瘤转换率有关，并由另外的大的数据库分析和下一步试验中的前瞻性监测确认，它可能被以下2个提纲中的1个解释：
⑴表现为淋巴瘤转换细胞的一小部分FL细胞亚群在诊断时已经存在，它们随后的发展是姑息性的，非蒽环类药物治疗不能消除这些细胞的直接结果；和/或
⑵长期存活的Bcl-2阳性细胞和克隆选择的基因组改变的累及可能导致组织学转换，而这些累及可能只能通过以蒽环类药物为基础的治疗和/或大剂量解救治疗来消除。前面所描述的强蒽环类为基础的方案可能和显著小的(残留的) 肿瘤负荷有关，与因为观察等待和/或相继的非蒽环类姑息治疗延迟了治疗相比，发生转换的限制降低。
也有可能是肿瘤消减的质量增高(例如在达到淋巴结CR时还达到了分子CR)并且通过使用美罗华为基础的免疫化疗方案(例如，R-COP和COP相比较，R-CHOP和CHOP相比较，R+F，以及R-FND方案)延长了缓解的时间，这在减少转换风险的作用可能和治疗后较多毒性的方案(例如上面提到的ProMACE-MOPP+TNI或BPVACOP+IFRT)相似。
为什么考虑在目前以美罗华为基础的免疫化疗中包括蒽环类药物？
有如下几点理由：
1.体内试验数据表明美罗华为一些化疗药物提供了协同抗肿瘤活性，包括
CTX，DDP，福达拉滨和ADM。
2.以目前提供的反应为基础和从R-CHOPⅡ期，R-COHPⅢ期对比CHOP，R-COPⅢ期对比CVP临床试验所得的数据，客观的和完全缓解率，反应的持续性，都提示R-CHOP较R-CVP更强(表2)。
3.对于很多医生来说，在疾病治疗早期应用蒽环类药物的主要顾虑是蒽环类药物的相关毒性，有潜在价值性，如果不是更好的，可选择的存在：脂质体阿霉素(PLD)。已经有文章描述了脂质体阿霉素的"心脏避开"特点。最近，有报
表2：R-CVP和R-CHOP结果对比
参数 CVPⅢ期试验CHOPⅡ期临床试验 CHOPⅢ期试验
ORR 81% 100%96%
CR%41%87% 20%**
中位TTP 32个月82.3个月 NR*
缩写：R-CVP，美罗华+环磷酰胺+长春新碱+强的松；R-CHOP，美罗华+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松；ORR，总反应率；CR，完全缓解；TTP，无进展生存期。
*没有达到20个月的中位随访时间(80%的R-CHOP患者仍处于缓解期)。
**Ⅱ期和Ⅲ期R-CHOP试验之间CR率的差异在文章后面有解释，可能和患者基础预后因子不同以及除外标准不同有关。
道在治疗MM和经过常规蒽环类药物治疗后的转移性乳腺癌使用PLD可以获益。如果以后的淋巴瘤试验可以进一步使现在的发现得到证实，很有可能某一天脂质体阿霉素会代替阿霉素或者米托蒽醌成为联合化疗方案中蒽环类药物的选择。
当有临床表现时选择怎样的治疗？当复发时？
这个问题已经超出了这篇文章的范围或者说是目的，甚至可以建立一个"FL治疗指南列表"。在确定的指南可以发展之前，对于不同亚群的FL患者如何选择更好的治疗方案，也就是对各种治疗方式的最佳排序(例如：未标记的mAbs免疫治疗，免疫化疗，放射免疫治疗[RIT]，疫苗，干细胞移植)以便于增加需要达到的治疗反应持久性，目前还有相当一部分突出的/未知的信息。就目前来看，不管是新诊断还是随后使用强的治疗方案很大程度上取决于以下几点：⑴肿瘤特征(肿瘤生长率，肿瘤大小等)；⑵临床/实验室检查特征(例如FLIPI评分，β2-MG水平)；⑶患者特征(同时患的其他内科疾病，治疗目的，患者意愿)。
表3：预后因子对比结果
单一的4次美罗华治疗低瘤负荷的滤泡性淋巴瘤(FL)
中位PFS：低FLIPI评分(和中等或者高FLIPI相比)更好。
中位PFS：通过PCR检测Bcl-2阳性细胞达到分子净化的患者更好。
标准的和延长的美罗华对比(Swiss-style)
对于治疗反应的独立预后因子包括：
直径<5cm
滤泡性组织类型(和套细胞淋巴瘤相比)
血红蛋白正常
低的淋巴细胞计数
无事件生存期的独立预后因子：
诱导后的反应
分期≤Ⅲ期
FcγRⅢ v/v多态现象
经过化疗(多种分析)的患者给予单一的4次美罗华治疗：
美罗华相关的反应伴有：
滤泡性组织类型
以往自体BMT
多药化疗后
没有骨髓受侵
长的TTP和/或DR相关的伴有：
低/正常血清LDH或者β2-MG
高水平CD3阳性细胞
对最后依次化疗反应
这个方向上重要的一个步骤最近公布，也就是回顾性评估预后因子相关的对美罗华单一治疗的反应性(表3)以及高危FLIPI评分和预后差的R-CHOP治疗结局之间的联系。另外，复习了关于RIT的文献后，很明显达到完全缓解的患者(尤
其是低瘤负荷和/或非大包块疾病)，就是在治疗后达到最长缓解时间的患者。但是，对于专业研究人员来说，单纯识别和给予治疗模式相关的好的或坏的预后因子是不足的，但是对于整个肿瘤协会来说将这些信息溶入到目前临床实践中来为患者作出治疗选择是足够的。
另外一个潜在重要的因素就是在不同的试验中相类似治疗方案的情况下患者的预后存在差别，也就是说在试验之间包括/排除标准是存在差异的。这个因素可能会对从一个R-CHOP治疗的Ⅱ期和Ⅲ期试验(使用相同的肿瘤反应测量标准)得到的显著差异的CR率之间(分别为87%和20%)有所解释。在表4中将Ⅱ期和Ⅲ期试验中包括/排除标准的差异。Ⅱ期试验中FLIPI评分低风险，中度风险和高风险的患者分别为45%，32%和24%；而Ⅲ期试验中分别为14%，41%和45%。总的来看，最短的TTP出现在高风险FLIPI组，而长TTP见于低风险组，在两组独立数据库的设置中中度FLIPI组是相似的。Ⅲ期R-CHOP试验中患者随访时间为20个月，Ⅱ期试验的中位随访时间为9+年。我相信"等待到需要时才治疗"(表4)使得Ⅲ期试验中患者的预后很差，并且对于R-CHOP
表4：对于Ⅱ期和Ⅲ期R-CHOP治疗试验(美罗华+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松)恰当的包括/排除标准。
A. Ⅱ期试验
组织学确定为低度恶性或滤泡性B细胞淋巴瘤，并且可测量。......（后略) ......
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相关资料1：