滤泡性淋巴瘤 .doc
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参见附件(63kb)。
滤泡性淋巴瘤的治疗及预后因子
滤泡性淋巴瘤是一种伴有滤泡中心B细胞的肿瘤，是惰性淋巴瘤中最常见的亚型。典型表现包括Bcl-2染色体易位(例如，t(14；18))导致的抗凋亡细胞内蛋白Bcl-2的过表达，Bcl-2蛋白过表达和耐药(与P糖蛋白相对独立)以及细胞生存期延长有关。在过去20-30年内研究FL所得出的特有结论部分需要重新评价，包括：⑴对于诊断时无症状的晚期患者开始不给予治疗，因为这并不影响预后；⑵既然标准化疗方案似乎对于总生存没有影响，那么当疾病需要治疗并且要"保留"更强的联合方案为以后做准备时，初治患者可给予单药烷化剂口服；⑶FL是一种不可治愈性疾病，在预期反复复发模式的情况下，对于症状的姑息治疗是一种可接受的方法；⑷FL的转换与其类型以及接受治疗的时机是无关的；⑸FL患者的中位生存期为8-10年。尽管FL的异质性将永远不会改变，我们正在发展科学工具来识别并更好的理解和临床多样性相关的生物学以及遗传学特征。在目前靶向治疗兴盛(例如，美罗华，放射免疫治疗结合)，和新的治疗方法显示提高了治疗结局(例如：无病生存期和总生存期)的时期，我们关于FL的旧认识以及曾经接受的结论需要进行再测试和评价。也就是说未来的治疗指南将会以每一个独立患者肿瘤和宿体免疫系统的最新临床(滤泡性淋巴瘤国际预后因子(FLIPI))，基因学(例如肿瘤细胞的基因表达型，免疫反应标记)，和生物学(例如，被"靶向特异"药物识别的特异性靶点的过表达)特征为基础来发展。老药和新药的最佳联合、开始治疗的最佳时机和如何安排随后的特异性治疗将需要从大量临床试验得出的数据，这些试验应该包括重要的相关性试验研究。另外，在FL中我们需要识别并设定一个合理的终止点，这将会使我们在比OS短的时期内得到临床合法的数据。
为什么治疗FL？
目的：仅仅姑息治疗还是可能治愈？
目前随着新的免疫为基础的治疗后结局的提高(例如，长期的无疾病进展生存时间；更高治疗的CR)，终究，我们想象中永久性根除患者体内所有的FL肿瘤细胞在这种疾病可能是达不到的。如果这种状态是真的，那么我们的目的不能仅仅限于对肿瘤相关症状的姑息治疗，而是通过"最佳的"姑息治疗后患者可以达到长期的缓解；同时限制了不必要的急性毒性反应或长期毒性的风险(例如MDS，AML，继发实体瘤)，限制了与其它治疗发展成交叉耐药，并且在顺序上前面的治疗不会明显的排斥/限制随后治疗的应用能力(例如，早期自体干细胞移植以及相关的骨髓储备受限)。另外一个在治疗期间生活质量的提高，不用浪费时间在医院、以及治疗相关并发症上，同时又减少了发展耐药性的可能性。但是，对于我们中间那些相信在飞速发展的新靶向药物治疗领域，以及对淋巴瘤生物学理解的进展，至少使低风险FL亚组早期使用免疫化疗为基础的治疗达到治愈，在我们的生活中是可以争取的目标。
为什么监测Bcl-2/Ig-H阳性细胞很重要？
有治愈的可能性，除了达到淋巴结CR是必须要求的客观指标，"分子学"CR(例如，Bcl-2[14；18染色体易位]阳性细胞从血液和骨髓中清除，通过聚合酶链式反应[PCR]重排监测)也是需要达到的标准，如果达不到这个要求，那么真正的CR以及潜在治愈是不会达到的。一篇综述提供了清楚的例证：⑴之前随机的"化疗为基础"的FL试验提示达到CR和提高PFS和/或OS之间是无关的；⑵在标准剂量化疗后，单药美罗华或免疫化学治疗，或自体干细胞移植后达到分子学缓解(MR)(例如：外周血/骨髓中Bcl-2/IgHPCR信号的消除)，已经显示和延长临床缓解时间有关。尽管有几个分子监测的限制已经被确认(表1)。
表1：PCR检测的限制
单一的，标准化的，"临床有益的"PCR方法目前没有应用。
PCR测试的最佳时机和频率没有确定。
Bcl-2基因重排可以在正常人群中发现(需要使用截断点来限制连续的FL患者随访的假阳性结果)。
残留额Bcl-2/IgH阳性细胞可能不是克隆基因细胞或者不同克隆可能发生在不同时间点。
随之而来的问题需要介绍：⑴和外周血细胞检测相比，骨髓的系列PCR检测是否更具有情报性和临床意义；⑵那种PCR技术(半定量定性试验或定量试验)以及怎样的敏感性可以提供给我们最佳的"临床-关联"的结果；⑶可能阴性的外周血PCR基因转变可以证明不如以下问题重要：(a)从阳性转变为PCR阴性是无法的，(b)从PCR阴性转变回阳性的时间？和/或⑷是否不变的低水平PCR阳性和在定量试验中增加的PCR信号(这可以作为全身肿瘤进展的早期预测指标)同样重要。
那些患者需要治疗？何时治疗？
在这个问题中，满足如下条件的患者治疗选择基本得到共识：(a)诊断时表现为Ⅰ或Ⅱ期FL(WHO滤泡性淋巴瘤，贯及本篇的滤泡1或2级，除非其他特殊)，使用受累野放疗(IFRT)治疗，和(b)疾病进展中或者有症状的晚期FL患者接受全身治疗。幸运的是15%-30%的Ⅰ-Ⅱ期FL患者经过IFRT治疗后显示可以得到长期局部控制，并且可能在相当一部分患者达到治愈。
但是更为普遍的情况是，FL诊断时没有症状，但处于晚期。如上所述，没有医生质疑对于有症状和/或进展迅速的患者诊断后及时治疗的必要性。但是，对于无症状的晚期患者采取观察等待方法的观点已经被接受并长期实施，在如今靶向治疗热的情况下这需要重新分析和评价。在没有美罗华时，标准化疗为基础的治疗，单药或者多药联合治疗没有显示改变FL患者的自然复发时间及总生存期。过去，晚期FL患者的中位生存期为8-10年。直到需要时再行"毒性"治疗，可以使得患者获得一个较好的生活质量，避免了急性化疗相关副作用，甚至避免了长期毒性(通过减少累积剂量)以及可能引起的继发性骨髓增生异常综合症(MDS)以及急性粒细胞白血病(AML)。
现在，一些争论正在增加。因为目前单纯免疫治疗/放射免疫治疗或者联合常规化疗考虑到达到长期(≥5年)缓解的能力，使得观察着等待的老经验(大部分应用于无症状的患者)被重新拿出来讨论。几个关于观察着等待和及时给予常规化疗的治疗对比的重要临床试验结果需要简略的重新评价。结论如下：⑴对于晚期滤泡性淋巴瘤患者，初诊时强联合化疗与观察等待方法相比总生存率无显著性差异，但在无病生存率上初诊时给予强联合化疗明显占优；⑵即刻治疗和延迟治疗相比总生存期无差异，但即刻治疗组初治缓解率更高；⑶不管是在疾病控制还是生存期上差别还有待证明。但上述结论都需要在严格统一的试验条件下重新评价及衡量。关于当今新的特异靶向治疗以及从最近免疫化疗和放射免疫治疗中得到的鼓舞人心的结果，一个大的关于对比"观察等待"和即刻"免疫化疗为基础"的应用于无症状的晚期FL患者的国际试验正在进行中，保证临床，实验室，和病理学特征可以很好的监测和描述。实际上，新诊断的低风险FL患者最后证实是FL中较好的亚群，绝大部分都可以从目前最新的生物学为基础的治疗中获益。
如何治疗？
为何使用蒽环类药物作为最初治疗的一部分？
历史上，大多数治疗此类肿瘤的肿瘤学家并不把以蒽环类药物为基础的治疗作为FL的最初治疗。关于提出为患者后期治疗保留蒽环类药物的争论包括：⑴因为没有发现早期使用以蒽环类药物为基础的联合化疗方案的生存优势 ......
滤泡性淋巴瘤的治疗及预后因子
滤泡性淋巴瘤是一种伴有滤泡中心B细胞的肿瘤，是惰性淋巴瘤中最常见的亚型。典型表现包括Bcl-2染色体易位(例如，t(14；18))导致的抗凋亡细胞内蛋白Bcl-2的过表达，Bcl-2蛋白过表达和耐药(与P糖蛋白相对独立)以及细胞生存期延长有关。在过去20-30年内研究FL所得出的特有结论部分需要重新评价，包括：⑴对于诊断时无症状的晚期患者开始不给予治疗，因为这并不影响预后；⑵既然标准化疗方案似乎对于总生存没有影响，那么当疾病需要治疗并且要"保留"更强的联合方案为以后做准备时，初治患者可给予单药烷化剂口服；⑶FL是一种不可治愈性疾病，在预期反复复发模式的情况下，对于症状的姑息治疗是一种可接受的方法；⑷FL的转换与其类型以及接受治疗的时机是无关的；⑸FL患者的中位生存期为8-10年。尽管FL的异质性将永远不会改变，我们正在发展科学工具来识别并更好的理解和临床多样性相关的生物学以及遗传学特征。在目前靶向治疗兴盛(例如，美罗华，放射免疫治疗结合)，和新的治疗方法显示提高了治疗结局(例如：无病生存期和总生存期)的时期，我们关于FL的旧认识以及曾经接受的结论需要进行再测试和评价。也就是说未来的治疗指南将会以每一个独立患者肿瘤和宿体免疫系统的最新临床(滤泡性淋巴瘤国际预后因子(FLIPI))，基因学(例如肿瘤细胞的基因表达型，免疫反应标记)，和生物学(例如，被"靶向特异"药物识别的特异性靶点的过表达)特征为基础来发展。老药和新药的最佳联合、开始治疗的最佳时机和如何安排随后的特异性治疗将需要从大量临床试验得出的数据，这些试验应该包括重要的相关性试验研究。另外，在FL中我们需要识别并设定一个合理的终止点，这将会使我们在比OS短的时期内得到临床合法的数据。
为什么治疗FL？
目的：仅仅姑息治疗还是可能治愈？
目前随着新的免疫为基础的治疗后结局的提高(例如，长期的无疾病进展生存时间；更高治疗的CR)，终究，我们想象中永久性根除患者体内所有的FL肿瘤细胞在这种疾病可能是达不到的。如果这种状态是真的，那么我们的目的不能仅仅限于对肿瘤相关症状的姑息治疗，而是通过"最佳的"姑息治疗后患者可以达到长期的缓解；同时限制了不必要的急性毒性反应或长期毒性的风险(例如MDS，AML，继发实体瘤)，限制了与其它治疗发展成交叉耐药，并且在顺序上前面的治疗不会明显的排斥/限制随后治疗的应用能力(例如，早期自体干细胞移植以及相关的骨髓储备受限)。另外一个在治疗期间生活质量的提高，不用浪费时间在医院、以及治疗相关并发症上，同时又减少了发展耐药性的可能性。但是，对于我们中间那些相信在飞速发展的新靶向药物治疗领域，以及对淋巴瘤生物学理解的进展，至少使低风险FL亚组早期使用免疫化疗为基础的治疗达到治愈，在我们的生活中是可以争取的目标。
为什么监测Bcl-2/Ig-H阳性细胞很重要？
有治愈的可能性，除了达到淋巴结CR是必须要求的客观指标，"分子学"CR(例如，Bcl-2[14；18染色体易位]阳性细胞从血液和骨髓中清除，通过聚合酶链式反应[PCR]重排监测)也是需要达到的标准，如果达不到这个要求，那么真正的CR以及潜在治愈是不会达到的。一篇综述提供了清楚的例证：⑴之前随机的"化疗为基础"的FL试验提示达到CR和提高PFS和/或OS之间是无关的；⑵在标准剂量化疗后，单药美罗华或免疫化学治疗，或自体干细胞移植后达到分子学缓解(MR)(例如：外周血/骨髓中Bcl-2/IgHPCR信号的消除)，已经显示和延长临床缓解时间有关。尽管有几个分子监测的限制已经被确认(表1)。
表1：PCR检测的限制
单一的，标准化的，"临床有益的"PCR方法目前没有应用。
PCR测试的最佳时机和频率没有确定。
Bcl-2基因重排可以在正常人群中发现(需要使用截断点来限制连续的FL患者随访的假阳性结果)。
残留额Bcl-2/IgH阳性细胞可能不是克隆基因细胞或者不同克隆可能发生在不同时间点。
随之而来的问题需要介绍：⑴和外周血细胞检测相比，骨髓的系列PCR检测是否更具有情报性和临床意义；⑵那种PCR技术(半定量定性试验或定量试验)以及怎样的敏感性可以提供给我们最佳的"临床-关联"的结果；⑶可能阴性的外周血PCR基因转变可以证明不如以下问题重要：(a)从阳性转变为PCR阴性是无法的，(b)从PCR阴性转变回阳性的时间？和/或⑷是否不变的低水平PCR阳性和在定量试验中增加的PCR信号(这可以作为全身肿瘤进展的早期预测指标)同样重要。
那些患者需要治疗？何时治疗？
在这个问题中，满足如下条件的患者治疗选择基本得到共识：(a)诊断时表现为Ⅰ或Ⅱ期FL(WHO滤泡性淋巴瘤，贯及本篇的滤泡1或2级，除非其他特殊)，使用受累野放疗(IFRT)治疗，和(b)疾病进展中或者有症状的晚期FL患者接受全身治疗。幸运的是15%-30%的Ⅰ-Ⅱ期FL患者经过IFRT治疗后显示可以得到长期局部控制，并且可能在相当一部分患者达到治愈。
但是更为普遍的情况是，FL诊断时没有症状，但处于晚期。如上所述，没有医生质疑对于有症状和/或进展迅速的患者诊断后及时治疗的必要性。但是，对于无症状的晚期患者采取观察等待方法的观点已经被接受并长期实施，在如今靶向治疗热的情况下这需要重新分析和评价。在没有美罗华时，标准化疗为基础的治疗，单药或者多药联合治疗没有显示改变FL患者的自然复发时间及总生存期。过去，晚期FL患者的中位生存期为8-10年。直到需要时再行"毒性"治疗，可以使得患者获得一个较好的生活质量，避免了急性化疗相关副作用，甚至避免了长期毒性(通过减少累积剂量)以及可能引起的继发性骨髓增生异常综合症(MDS)以及急性粒细胞白血病(AML)。
现在，一些争论正在增加。因为目前单纯免疫治疗/放射免疫治疗或者联合常规化疗考虑到达到长期(≥5年)缓解的能力，使得观察着等待的老经验(大部分应用于无症状的患者)被重新拿出来讨论。几个关于观察着等待和及时给予常规化疗的治疗对比的重要临床试验结果需要简略的重新评价。结论如下：⑴对于晚期滤泡性淋巴瘤患者，初诊时强联合化疗与观察等待方法相比总生存率无显著性差异，但在无病生存率上初诊时给予强联合化疗明显占优；⑵即刻治疗和延迟治疗相比总生存期无差异，但即刻治疗组初治缓解率更高；⑶不管是在疾病控制还是生存期上差别还有待证明。但上述结论都需要在严格统一的试验条件下重新评价及衡量。关于当今新的特异靶向治疗以及从最近免疫化疗和放射免疫治疗中得到的鼓舞人心的结果，一个大的关于对比"观察等待"和即刻"免疫化疗为基础"的应用于无症状的晚期FL患者的国际试验正在进行中，保证临床，实验室，和病理学特征可以很好的监测和描述。实际上，新诊断的低风险FL患者最后证实是FL中较好的亚群，绝大部分都可以从目前最新的生物学为基础的治疗中获益。
如何治疗？
为何使用蒽环类药物作为最初治疗的一部分？
历史上，大多数治疗此类肿瘤的肿瘤学家并不把以蒽环类药物为基础的治疗作为FL的最初治疗。关于提出为患者后期治疗保留蒽环类药物的争论包括：⑴因为没有发现早期使用以蒽环类药物为基础的联合化疗方案的生存优势 ......
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