急性心肌梗塞的溶栓治疗.ppt
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参见附件(173kb)。
急性心肌梗塞的溶栓治疗
阜 外 医 院
刘 海 波
急性冠状动脉综合症(ACS)发病机制
斑块破裂+血栓形成
? ST段抬高者：基础病变常较轻，血栓持续闭塞，"红血栓"
? ST段压低者：基础病变常较重，血栓断续闭塞，"白血栓"
AMI治疗历程
? 1960s以前 -保守治疗，住院死亡率可高达30%
? 1960s -CCU 有效治疗心律失常， 住院死亡率约为15%
? 1980s -冠脉内及随后的静脉溶栓，住院死亡率<10%左右
? 1990s -直接PTCA及/或支架置入， 住院死亡率5%左右
溶栓治疗的理论基础
? 源于2个观察：
1. AMI早期闭塞性血栓的发生高； Dewood (1980)：AMI 24小时内冠造IRA闭塞者：<6h为86%；8～12h为68%；12～24h为64%
2. 及时进行再灌注可中止心肌坏死的进程。
大多数AMI患者，冠脉闭塞是由血栓形成于破裂的斑块上所致。应用溶栓剂早期灌注可限制梗死面积，增加左室功能，并减低充血性心衰的发生，从而使急性期及长期死亡率下降。
凝血过程
? 3个步骤：①因子Ⅹ激活成Ⅹa，②因子Ⅱ(凝血酶原)激活成Ⅱa(凝血酶原)，③因子Ⅰ(纤维蛋白原)激活成Ⅰa(纤维蛋白)。
? 因子Ⅹ的激活通过：
内源性途径(Ⅻ，Ⅺ，Ⅸ，Ⅷ)；
外源性途径(Ⅲ，Ⅶ)。
血小板(提供磷脂表明)在两途径中起重要作用
纤溶过程
激活物(溶栓剂)
↓
纤溶酶原→→ → → → →纤溶酶 ←抑制剂
↓
纤维蛋白(纤维蛋白原)→→降解产物
溶栓剂分类
? 按对纤溶酶激活方式分为：
? 直接： t-PA ,UK , scu-PA , APSAC
? 间接：SK
? 按对纤维蛋白的选择性分为：
? 选择性：t-PA, scu-PA
? 非选择性：SK，UK, APSAC
溶栓剂分代
? 第一代：UK，SK
? 第二代：t-PA, scu-PA
? 第三代： t-PA突变体等
各种溶栓剂简介(第一代)
? 链激酶(SK)
? ①由C组β溶血性链球菌产生
? ②半衰期10-33分钟
? ③需与纤溶酶原结合后才可激活纤溶酶原(间接激活作用)
? ④用法：150万U，60分钟静滴
? ⑤抗原性，过敏反应，低血压
? ⑥FIB非特异性：血液循环(血浆)及血栓处纤溶酶原
各种溶栓剂简介(第一代)
? 尿激酶(UK)
①肾脏产生，可从尿中提取
②血管内皮细胞可产生u-PA，因而无抗原性
③非特异性纤溶激活剂
④用法：2.2万U/kg，30分钟静滴
第一代溶栓剂
? 第一代溶栓剂是有效的溶栓药 ，但其具有激活循环中纤溶酶原的特性(治疗剂量时)。由于血栓中纤溶酶原与血浆中者处于动态平衡状态，使血栓局部纤溶酶原逐渐耗竭，该现象称为"纤溶酶原窃取(偷窃)"现象，特别在使用SK 时易于发生，可消弱这些溶栓剂的治疗效果。另外SK有抗原性(免疫原性)可导致耐药及过敏反应。SK非特异性激活补体及缓激肽系统可致低血压。
各种溶栓剂简介(第二代)
? 茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC)
①理论上有选择性，临床未证实
②半衰期95分钟，可静推，30毫克一次性
③有抗原性
各种溶栓剂简介(第二代)
? 组织型纤溶酶原激活剂(t-PA, rt-PA)
? ①人血管内皮合成
? ②丝氨酸类蛋白酶
? ③与纤维蛋白结合时活性加强(特异性)
? ④半衰期短5分钟
? ⑤加速给药法：100毫克67%头30分钟，33%后60分钟
? ⑥TUCC给药法：8毫克冲击，42毫克90分钟
各种溶栓剂简介(第二代)
? 单链尿激酶纤溶酶原激活剂(scu-PA)
? ①1979年人尿中发现，UK前体
? ②在血浆中无活性
? ③不被PAI-1抑制
? ④选择性受剂量影响，最适剂量40-70mg，60分钟IV
? ⑤剂量大时选择性部分丧失
? ⑥激活与FIB结合的纤溶酶原，同时于局部激活成UK
? ⑦r-PA被FIB D片断激活，而scu-PA被E片断激活
? ⑧两者有协同作用(小剂量各10mg)
第二代溶栓剂
? t-PA及scu-PA是纤维蛋白的特异性(选择性)溶栓剂，避免了体循环纤溶状态，据认为体循环纤溶状态是导致出血的主要原因。
? 但t-PA及scu-PA在治疗剂量时仍可产生轻度体循环纤溶状态。
? 而且t-PA脑出血发生率仍轻度高于链激酶(0.7%对0.55%)
第二代溶栓剂
? 第二代溶栓剂有4个重要的缺点( limitations) ：
1. 90' TIMI 3级只有50%，(15-40%不能早期再灌注)
2. 获此前向血流平均约需45'
3. 10%左右的再堵率(5-25%)
4. 颅内出血并发率0.3-0.7%
? 溶栓治疗者的死亡率并不降低于未溶栓者的50%以上
研发第三代溶栓剂
? 第3代溶栓剂：
研制目的：提高对FIB特异性；延长半衰期；减少出血
主要采用分子生物学及基因工程技术研发t-PA突变体，嵌合体(两种PA有效成分融合)及抗体标靶物
各种溶栓剂简介(第三代)
? 重组纤溶酶原激活剂(r-PA)
? ①半衰期15分钟
? ②给药法：静推，1000万U两次，间隔30分钟
? ③比t-PA更快恢复血流
各种溶栓剂简介(第三代)
? n-PA
? 野生型t-PA突变体
? 抗PAI-1能力比t-PA强
各种溶栓剂简介(第三代)
? TNK-tPA
? 改变t-PA分子3个部位而产生的新分子
? 半衰期是rt-PA的5倍，可静推，30～50毫克一次
? 纤维蛋白特异性较t-PA高
各种溶栓剂简介(第三代)
? 葡激酶(SAK)
? 1908年MUCK发现于金黄色葡萄球菌(血块溶解)
? SAK与纤溶酶原结合后遇FIB时才具纤溶活性(间接与特异性的基础)
? 血浆中SAK-纤溶酶原复合物被α2-抗纤溶酶抑制 ......
急性心肌梗塞的溶栓治疗
阜 外 医 院
刘 海 波
急性冠状动脉综合症(ACS)发病机制
斑块破裂+血栓形成
? ST段抬高者：基础病变常较轻，血栓持续闭塞，"红血栓"
? ST段压低者：基础病变常较重，血栓断续闭塞，"白血栓"
AMI治疗历程
? 1960s以前 -保守治疗，住院死亡率可高达30%
? 1960s -CCU 有效治疗心律失常， 住院死亡率约为15%
? 1980s -冠脉内及随后的静脉溶栓，住院死亡率<10%左右
? 1990s -直接PTCA及/或支架置入， 住院死亡率5%左右
溶栓治疗的理论基础
? 源于2个观察：
1. AMI早期闭塞性血栓的发生高； Dewood (1980)：AMI 24小时内冠造IRA闭塞者：<6h为86%；8～12h为68%；12～24h为64%
2. 及时进行再灌注可中止心肌坏死的进程。
大多数AMI患者，冠脉闭塞是由血栓形成于破裂的斑块上所致。应用溶栓剂早期灌注可限制梗死面积，增加左室功能，并减低充血性心衰的发生，从而使急性期及长期死亡率下降。
凝血过程
? 3个步骤：①因子Ⅹ激活成Ⅹa，②因子Ⅱ(凝血酶原)激活成Ⅱa(凝血酶原)，③因子Ⅰ(纤维蛋白原)激活成Ⅰa(纤维蛋白)。
? 因子Ⅹ的激活通过：
内源性途径(Ⅻ，Ⅺ，Ⅸ，Ⅷ)；
外源性途径(Ⅲ，Ⅶ)。
血小板(提供磷脂表明)在两途径中起重要作用
纤溶过程
激活物(溶栓剂)
↓
纤溶酶原→→ → → → →纤溶酶 ←抑制剂
↓
纤维蛋白(纤维蛋白原)→→降解产物
溶栓剂分类
? 按对纤溶酶激活方式分为：
? 直接： t-PA ,UK , scu-PA , APSAC
? 间接：SK
? 按对纤维蛋白的选择性分为：
? 选择性：t-PA, scu-PA
? 非选择性：SK，UK, APSAC
溶栓剂分代
? 第一代：UK，SK
? 第二代：t-PA, scu-PA
? 第三代： t-PA突变体等
各种溶栓剂简介(第一代)
? 链激酶(SK)
? ①由C组β溶血性链球菌产生
? ②半衰期10-33分钟
? ③需与纤溶酶原结合后才可激活纤溶酶原(间接激活作用)
? ④用法：150万U，60分钟静滴
? ⑤抗原性，过敏反应，低血压
? ⑥FIB非特异性：血液循环(血浆)及血栓处纤溶酶原
各种溶栓剂简介(第一代)
? 尿激酶(UK)
①肾脏产生，可从尿中提取
②血管内皮细胞可产生u-PA，因而无抗原性
③非特异性纤溶激活剂
④用法：2.2万U/kg，30分钟静滴
第一代溶栓剂
? 第一代溶栓剂是有效的溶栓药 ，但其具有激活循环中纤溶酶原的特性(治疗剂量时)。由于血栓中纤溶酶原与血浆中者处于动态平衡状态，使血栓局部纤溶酶原逐渐耗竭，该现象称为"纤溶酶原窃取(偷窃)"现象，特别在使用SK 时易于发生，可消弱这些溶栓剂的治疗效果。另外SK有抗原性(免疫原性)可导致耐药及过敏反应。SK非特异性激活补体及缓激肽系统可致低血压。
各种溶栓剂简介(第二代)
? 茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC)
①理论上有选择性，临床未证实
②半衰期95分钟，可静推，30毫克一次性
③有抗原性
各种溶栓剂简介(第二代)
? 组织型纤溶酶原激活剂(t-PA, rt-PA)
? ①人血管内皮合成
? ②丝氨酸类蛋白酶
? ③与纤维蛋白结合时活性加强(特异性)
? ④半衰期短5分钟
? ⑤加速给药法：100毫克67%头30分钟，33%后60分钟
? ⑥TUCC给药法：8毫克冲击，42毫克90分钟
各种溶栓剂简介(第二代)
? 单链尿激酶纤溶酶原激活剂(scu-PA)
? ①1979年人尿中发现，UK前体
? ②在血浆中无活性
? ③不被PAI-1抑制
? ④选择性受剂量影响，最适剂量40-70mg，60分钟IV
? ⑤剂量大时选择性部分丧失
? ⑥激活与FIB结合的纤溶酶原，同时于局部激活成UK
? ⑦r-PA被FIB D片断激活，而scu-PA被E片断激活
? ⑧两者有协同作用(小剂量各10mg)
第二代溶栓剂
? t-PA及scu-PA是纤维蛋白的特异性(选择性)溶栓剂，避免了体循环纤溶状态，据认为体循环纤溶状态是导致出血的主要原因。
? 但t-PA及scu-PA在治疗剂量时仍可产生轻度体循环纤溶状态。
? 而且t-PA脑出血发生率仍轻度高于链激酶(0.7%对0.55%)
第二代溶栓剂
? 第二代溶栓剂有4个重要的缺点( limitations) ：
1. 90' TIMI 3级只有50%，(15-40%不能早期再灌注)
2. 获此前向血流平均约需45'
3. 10%左右的再堵率(5-25%)
4. 颅内出血并发率0.3-0.7%
? 溶栓治疗者的死亡率并不降低于未溶栓者的50%以上
研发第三代溶栓剂
? 第3代溶栓剂：
研制目的：提高对FIB特异性；延长半衰期；减少出血
主要采用分子生物学及基因工程技术研发t-PA突变体，嵌合体(两种PA有效成分融合)及抗体标靶物
各种溶栓剂简介(第三代)
? 重组纤溶酶原激活剂(r-PA)
? ①半衰期15分钟
? ②给药法：静推，1000万U两次，间隔30分钟
? ③比t-PA更快恢复血流
各种溶栓剂简介(第三代)
? n-PA
? 野生型t-PA突变体
? 抗PAI-1能力比t-PA强
各种溶栓剂简介(第三代)
? TNK-tPA
? 改变t-PA分子3个部位而产生的新分子
? 半衰期是rt-PA的5倍，可静推，30～50毫克一次
? 纤维蛋白特异性较t-PA高
各种溶栓剂简介(第三代)
? 葡激酶(SAK)
? 1908年MUCK发现于金黄色葡萄球菌(血块溶解)
? SAK与纤溶酶原结合后遇FIB时才具纤溶活性(间接与特异性的基础)
? 血浆中SAK-纤溶酶原复合物被α2-抗纤溶酶抑制 ......
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