贯彻《中国成人血脂异常防治指南》--血脂康临床应用的中国专家共识(讨论稿） .doc
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参见附件(132kb)。
贯彻《中国成人血脂异常防治指南》--血脂康临床应用的中国专家共识(讨论稿)
一、背景
心血管疾病(含TIA与脑卒中)已成为已成为当今社会患病率、致死率和致残率最高的疾病。近年来由于不健康的生活方式的流行，心血管疾病的危险因素迅速增加。其中，血脂异常，尤其是胆固醇(TC)异常患者的急剧增加是导致心血管疾病最重要的原因之一。2002年中国居民营养与健康状况调查显示,中国血脂异常患者达1.6亿。我国的队列研究表明，TC或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高是我国冠心病的独立危险因素，因此，干预血脂异常是防治心血管疾病的重要措施。
2007年发布的《中国成人血脂异常防治指南》，对指导我国临床医生干预血脂异常，防治心血管疾病具有重要意义。中国冠心病二级预防研究(CCSPS)是在我国首次完成的大规模、随机、双盲、多中心、安慰剂对照的临床试验，证明了血脂康对中国人群明确的调脂作用和良好的安全性，并明显降低死亡率，减少心血管事件。基于我国心肌梗死患者的临床研究证据，指南把血脂康推荐为调脂治疗药物之一。为了贯彻落实指南，使更多的临床医师更充分了解、合理使用血脂康，中国医师协会心血管内科医师分会特邀来自全国的心血管病专家起草了《血脂康临床应用中国专家共识》。
二、血脂康的有效成分，药代动力学及作用机理
1. 血脂康的有效成分
血脂康由特制红曲发酵精制而成，含有13种天然Monacolins(即MonacolinK酸式、MonacolinK酯式、及Monacolin L、J、M、X的混合物)，即他汀同系物，总含量达24mg/1200 mg 以上，大多数成分有调脂作用[1].MonacolinK酯式是闭环洛伐他汀，含量为10mg/1200 mg，结构与HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀相同，需在肝脏转化为开环洛伐他汀发挥作用。MonacolinK酸式是开环洛伐他汀，是血脂康发酵的特有成分，可以直接发挥作用，其它洛伐他汀药物不具备此特点。
血脂康的发酵产物中含有8%的不饱和脂肪酸，其中亚油酸、油酸、棕榈酸及硬脂酸分别占48.12%、28.78%、18.61%及4.49%，甾醇0.3%、生物碱类0.35%、18种氨基酸2.55%和黄酮类物质含量约0.045%。血脂康中三种类型的甾醇类成分均为多羟基多烯甾醇，其中6-羟基甾醇为血脂康所特有，是血脂康区别与其他红曲的特点。
血脂康发酵采用了欧美国家普遍认可的先进的质量控制技术高效液相指纹图谱，以保证有效成分含量稳定及纯天然品质。血脂康胶囊的指纹图谱(图1)清晰显示了他汀吸收峰、色素吸收峰、甾醇吸收峰，证明血脂康中不但含有他汀类物质还含有多种有效调脂成分，不等同于化学药物洛伐他汀。
图1 血脂康的高效液相指纹图谱
2. 血脂康药代动力学研究
评价血脂康药代动力学特征的研究在我国中药研究中处于领先水平[2] ，研究显示：血脂康(1200mg)中洛伐他汀最大血浆浓度高于洛伐他汀片(20mg)，排除速度快于洛伐他汀片(图2)；血脂康中洛伐他汀酸最大血浆浓度是洛伐他汀片的2倍(图3)；还原酶活性时间曲线显示血脂康抑制HMG-CoA作用的等效剂量是洛伐他汀片的3倍。(图4)
血脂康的药代动力学研究显示，血脂康(1200mg)比洛伐他汀(20mg)口服达峰时间快、血浆峰浓度大，生物利用度优于洛伐他汀。临床上观察到血脂康疗效优于单纯洛伐他汀。可能与血脂康的其它成分促进了血脂康中洛伐他汀等有效成分的吸收有关。
图2 洛伐他汀时间浓度曲线
图3 洛伐他汀酸的时间浓度曲线
图4 HMG-COA还原酶活性时间曲线
3. 血脂康的作用机理的研究
根据现有研究结果，血脂康的部分作用机理包括：1)抑制内源性胆固醇合成。2)麦角甾醇竞争性干扰胆固醇的吸收，在使外源性胆固醇吸收减少的同时转化成维生素D,可促进老年人对钙、磷的吸收；对细胞膜的完整性,膜结合酶的活性,膜的流动性,细胞活力具有重要作用，并可能抑制肿瘤。3)其中的不饱和脂肪酸抑制甘油三酯(TG)合成；4)所含的异黄酮，具有部分雌激素样作用[3]，可能有降脂、抗血栓、调节免疫功能、抗炎、抗氧化、抑制平滑肌增殖、舒张血管等作用[4]；5)所含有的氨基酸成分具有降脂、降糖、心肌保护、调节免疫功能、降低血压、抗炎、抗氧化、保护内皮细胞、解毒作用[5]；6)其中的微量元素具有多种保护作用[6]。
血脂康富含天然他汀类物质，包括洛伐他汀等13种他汀同系物，大多数成分均有调脂活性。动物实验及人体药物动力学研究结果表明，血脂康对HMG-CoA还原酶活性的抑制优于洛伐他汀[7]。血脂康的多种有效成分使其具有调脂，抗动脉粥样硬化，改善胰岛素抵抗和抑制肿瘤的作用。
4.、血脂康抗动脉粥样硬化作用的实验研究
1)抑制血管平滑肌细胞增殖迁移，从而抑制病变血管内膜增生，预防动脉粥样硬化进展及血管成形术后的再狭窄[8]；
2)抑制巨噬细胞分泌的MMP-2活性呈剂量依赖性，有助于防止动脉粥样硬化斑块破裂所致的急性临床事件[9]；
3)血脂康对LDL氧化的抑制作用随浓度增加及时间的延长而增强[10]。
4)抑制粘附分子的表达，抑制单核细胞粘附[11]。
5)改善血管内皮功能：血脂康治疗8周后，肱动脉血流介导的血管舒张反应显著增加，血清一氧化氮(NO)水平升高、血浆内皮素(ET)水平降低[12] [13] [14]。
6)降低冠心病患者的C反应蛋白(CRP)水平[15] ，抑制炎症反应，稳定动脉粥样硬化斑块。
7)可通过减少斑块内的脂质，进一步促进软斑块的稳定[16]。
8) 促进线粒体氧化磷酸化,减少细胞内氧自由基的产生,同时促进肝细胞线粒体膜去极化,保护线粒体功能[17]，起到抗氧化作用。
三、血脂康的调脂作用特点
1)降低TC、TG、LDL-C，降低载脂蛋白B(ApoB)，降低Lp(a)，升高HDL-C，升高载脂蛋白A-Ⅰ(ApoA-Ⅰ)；
2)降低小而密LDL-C [18]；
3)降低氧化型LDL(ox-LDL)水平；
4)降低餐后TG水平[19]。
血脂康适用于高胆固醇血症，轻、中度混和性高脂血症，轻、中度甘油三酯血症及低高密度脂蛋白血症的血脂异常患者。
四、血脂康的安全性
上市十余年的临床应用及临床试验证据表明，血脂康不良反应少而轻，主要表现为胃肠道不适，实验室检查指标如肝酶、尿素氮、肌酐、肌酸激酶明显增高少见。目前，尚未发生血脂康引发的横纹肌溶解及其它严重毒副作用。严究显示血脂康适用于老年人群、糖尿病、高血压、脂肪肝、肾病患者的调脂治疗，安全性良好。
五、血脂康的临床试验证据
1.血脂康的二期临床研究
446例高脂血症患者，入选时的血脂基线水平为TC7.08 mmol/L (273.5mg/dl)，LDL-C4.20 mmol/L( 162.2mg/dl)，TG 3.34mmol/L( 296.0mg/dl) ......
贯彻《中国成人血脂异常防治指南》--血脂康临床应用的中国专家共识(讨论稿)
一、背景
心血管疾病(含TIA与脑卒中)已成为已成为当今社会患病率、致死率和致残率最高的疾病。近年来由于不健康的生活方式的流行，心血管疾病的危险因素迅速增加。其中，血脂异常，尤其是胆固醇(TC)异常患者的急剧增加是导致心血管疾病最重要的原因之一。2002年中国居民营养与健康状况调查显示,中国血脂异常患者达1.6亿。我国的队列研究表明，TC或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高是我国冠心病的独立危险因素，因此，干预血脂异常是防治心血管疾病的重要措施。
2007年发布的《中国成人血脂异常防治指南》，对指导我国临床医生干预血脂异常，防治心血管疾病具有重要意义。中国冠心病二级预防研究(CCSPS)是在我国首次完成的大规模、随机、双盲、多中心、安慰剂对照的临床试验，证明了血脂康对中国人群明确的调脂作用和良好的安全性，并明显降低死亡率，减少心血管事件。基于我国心肌梗死患者的临床研究证据，指南把血脂康推荐为调脂治疗药物之一。为了贯彻落实指南，使更多的临床医师更充分了解、合理使用血脂康，中国医师协会心血管内科医师分会特邀来自全国的心血管病专家起草了《血脂康临床应用中国专家共识》。
二、血脂康的有效成分，药代动力学及作用机理
1. 血脂康的有效成分
血脂康由特制红曲发酵精制而成，含有13种天然Monacolins(即MonacolinK酸式、MonacolinK酯式、及Monacolin L、J、M、X的混合物)，即他汀同系物，总含量达24mg/1200 mg 以上，大多数成分有调脂作用[1].MonacolinK酯式是闭环洛伐他汀，含量为10mg/1200 mg，结构与HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀相同，需在肝脏转化为开环洛伐他汀发挥作用。MonacolinK酸式是开环洛伐他汀，是血脂康发酵的特有成分，可以直接发挥作用，其它洛伐他汀药物不具备此特点。
血脂康的发酵产物中含有8%的不饱和脂肪酸，其中亚油酸、油酸、棕榈酸及硬脂酸分别占48.12%、28.78%、18.61%及4.49%，甾醇0.3%、生物碱类0.35%、18种氨基酸2.55%和黄酮类物质含量约0.045%。血脂康中三种类型的甾醇类成分均为多羟基多烯甾醇，其中6-羟基甾醇为血脂康所特有，是血脂康区别与其他红曲的特点。
血脂康发酵采用了欧美国家普遍认可的先进的质量控制技术高效液相指纹图谱，以保证有效成分含量稳定及纯天然品质。血脂康胶囊的指纹图谱(图1)清晰显示了他汀吸收峰、色素吸收峰、甾醇吸收峰，证明血脂康中不但含有他汀类物质还含有多种有效调脂成分，不等同于化学药物洛伐他汀。
图1 血脂康的高效液相指纹图谱
2. 血脂康药代动力学研究
评价血脂康药代动力学特征的研究在我国中药研究中处于领先水平[2] ，研究显示：血脂康(1200mg)中洛伐他汀最大血浆浓度高于洛伐他汀片(20mg)，排除速度快于洛伐他汀片(图2)；血脂康中洛伐他汀酸最大血浆浓度是洛伐他汀片的2倍(图3)；还原酶活性时间曲线显示血脂康抑制HMG-CoA作用的等效剂量是洛伐他汀片的3倍。(图4)
血脂康的药代动力学研究显示，血脂康(1200mg)比洛伐他汀(20mg)口服达峰时间快、血浆峰浓度大，生物利用度优于洛伐他汀。临床上观察到血脂康疗效优于单纯洛伐他汀。可能与血脂康的其它成分促进了血脂康中洛伐他汀等有效成分的吸收有关。
图2 洛伐他汀时间浓度曲线
图3 洛伐他汀酸的时间浓度曲线
图4 HMG-COA还原酶活性时间曲线
3. 血脂康的作用机理的研究
根据现有研究结果，血脂康的部分作用机理包括：1)抑制内源性胆固醇合成。2)麦角甾醇竞争性干扰胆固醇的吸收，在使外源性胆固醇吸收减少的同时转化成维生素D,可促进老年人对钙、磷的吸收；对细胞膜的完整性,膜结合酶的活性,膜的流动性,细胞活力具有重要作用，并可能抑制肿瘤。3)其中的不饱和脂肪酸抑制甘油三酯(TG)合成；4)所含的异黄酮，具有部分雌激素样作用[3]，可能有降脂、抗血栓、调节免疫功能、抗炎、抗氧化、抑制平滑肌增殖、舒张血管等作用[4]；5)所含有的氨基酸成分具有降脂、降糖、心肌保护、调节免疫功能、降低血压、抗炎、抗氧化、保护内皮细胞、解毒作用[5]；6)其中的微量元素具有多种保护作用[6]。
血脂康富含天然他汀类物质，包括洛伐他汀等13种他汀同系物，大多数成分均有调脂活性。动物实验及人体药物动力学研究结果表明，血脂康对HMG-CoA还原酶活性的抑制优于洛伐他汀[7]。血脂康的多种有效成分使其具有调脂，抗动脉粥样硬化，改善胰岛素抵抗和抑制肿瘤的作用。
4.、血脂康抗动脉粥样硬化作用的实验研究
1)抑制血管平滑肌细胞增殖迁移，从而抑制病变血管内膜增生，预防动脉粥样硬化进展及血管成形术后的再狭窄[8]；
2)抑制巨噬细胞分泌的MMP-2活性呈剂量依赖性，有助于防止动脉粥样硬化斑块破裂所致的急性临床事件[9]；
3)血脂康对LDL氧化的抑制作用随浓度增加及时间的延长而增强[10]。
4)抑制粘附分子的表达，抑制单核细胞粘附[11]。
5)改善血管内皮功能：血脂康治疗8周后，肱动脉血流介导的血管舒张反应显著增加，血清一氧化氮(NO)水平升高、血浆内皮素(ET)水平降低[12] [13] [14]。
6)降低冠心病患者的C反应蛋白(CRP)水平[15] ，抑制炎症反应，稳定动脉粥样硬化斑块。
7)可通过减少斑块内的脂质，进一步促进软斑块的稳定[16]。
8) 促进线粒体氧化磷酸化,减少细胞内氧自由基的产生,同时促进肝细胞线粒体膜去极化,保护线粒体功能[17]，起到抗氧化作用。
三、血脂康的调脂作用特点
1)降低TC、TG、LDL-C，降低载脂蛋白B(ApoB)，降低Lp(a)，升高HDL-C，升高载脂蛋白A-Ⅰ(ApoA-Ⅰ)；
2)降低小而密LDL-C [18]；
3)降低氧化型LDL(ox-LDL)水平；
4)降低餐后TG水平[19]。
血脂康适用于高胆固醇血症，轻、中度混和性高脂血症，轻、中度甘油三酯血症及低高密度脂蛋白血症的血脂异常患者。
四、血脂康的安全性
上市十余年的临床应用及临床试验证据表明，血脂康不良反应少而轻，主要表现为胃肠道不适，实验室检查指标如肝酶、尿素氮、肌酐、肌酸激酶明显增高少见。目前，尚未发生血脂康引发的横纹肌溶解及其它严重毒副作用。严究显示血脂康适用于老年人群、糖尿病、高血压、脂肪肝、肾病患者的调脂治疗，安全性良好。
五、血脂康的临床试验证据
1.血脂康的二期临床研究
446例高脂血症患者，入选时的血脂基线水平为TC7.08 mmol/L (273.5mg/dl)，LDL-C4.20 mmol/L( 162.2mg/dl)，TG 3.34mmol/L( 296.0mg/dl) ......
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