第5讲急性呼吸窘迫征诊治进展 .doc
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参见附件(162KB)。
急性呼吸窘迫综合征的诊治进展
白春学
发病机制研究进展
一、 肺损伤
(一) 引起肺损伤的炎性介质
1、蛋白酶
中性粒细胞溶酶体中贮存有预先合成的蛋白酶，时刻准备在脱颗粒反应中释放。受到刺激的中性粒细胞可释放不同的蛋白酶，如中性粒弹性酶，能降解弹性蛋白和其它结构分子并破坏正常肺结构。已有几个研究发现，在ARDS患者BAL中弹性酶和其它蛋白酶含量异常。此外，ARDS患者病情进展时，血浆弹性酶水平也升高。
2、反应性氧自由基
反应性氧自由基(ROS)指由分子氧还原形成的高反应产物，包括超氧阴离子(O2.-)，过氧化氢(H2O2)和羟自由基(OH·)，由还原型辅酶II(NADPH)氧化酶催化形成。后者为膜结合酶，仅存在于已分化的病原菌杀伤细胞中，如中性粒细胞和巨噬细胞。它可被细菌肽、补体片段和免疫复合物等很多信号激活，并将O2.-释放到细胞外。O2.-是高活性，不稳定的自由基迅速还原成溶液中更稳定的H2O2。如果存在还原铁离子(Fe2+), H2O2即被还原成细胞毒性更强的OH· 和形成Fe3+。存在O2.-进行性产生时，O2.-还原Fe3+成为Fe2+，使其可从H2O2产生更多的OH·。
近来又认识到，过氧化物通过与一氧化氮(NO)相互作用产生更强的自由基过氧硝酸(peroxynitrate，ONOO-)，可被切开形成有毒的副产物，如OH-.4。OH· 和ONOO- 产物是引起组织损伤的主要氧自由基，通过脂类过氧化过程破坏细胞膜。此外，它们氧化巯基，并因此灭活任何依赖二硫化物键的酶和解聚多糖，引起某些细胞功能障碍和羟化带DNA切口的核苷酸，形成加合物阻碍基因转录。
中性粒细胞和巨噬细胞是产生这些有毒自由基的主要细胞。然而应提出的是，虽然NADPH产生的O2.-最多，但不是唯一的来源。从缺血的肝脏或其它组织释放的黄嘌呤氧化酶，也是一个强效的细胞内外O2.-来源。它支持内皮细胞的Haber-Weiss反应产生OH·。现已证明，黄嘌呤氧化酶能产生全部的反应性氧自由基瀑布，与缺血灌注的组织损伤有关。
3、抗蛋白酶和抗氧化剂防卫作用
正常肺存在保护性机制对抗弹性组织溶解和氧自由基反应，其中对抗弹性酶的主要为α1-抗胰蛋白酶(α1-AP)。ARDS发病过程中，由于中性粒细胞产生过多弹性酶，氧化灭活α1-AP，导致肺泡促弹性组织溶解和抗蛋白酶活动之间的不平衡。
正常肺细胞也含有大量抗氧化剂，如过氧化物歧化酶和过氧化氢酶，分别去除O2.-和H2O2的毒性。细胞内谷胱甘肽也是H2O2的主要清除者。曾有报告ARDS患者BAL中谷胱甘肽减少。目前尚没发现特异性OH·或ONOO-的清除者，但是，如果O2.-被有效地清除后，即可防止它们形成，
(二) 程序化细胞死亡
以前的发病机制中，均假设炎症性细胞损伤来源于外源性化学攻击，然而，如果内环境生物学平衡机制有效，细胞周围环境转变为致命毒性是缺乏说服力的。但这可以从另外角度，用程序化细胞死亡(凋亡)来解释。
凋亡的研究最早为免疫学和胚胎学，直到最近才延伸到ARDS。1991年首次报道细胞因子TNF可诱导正常内皮细胞凋亡。最近发现体外培养的肺泡上皮细胞释放的一个因子可保护肺动脉内皮细胞接触TNF后免于凋亡。这一现象提示，ARDS中损伤的肺泡Ⅱ型细胞一内皮细胞和上皮完整性是相互依赖的。
目前尚缺乏ARDS与凋亡直接关系的研究。然而，为加速理解ARDS，已提出了几个关键概念：(1)细胞破坏不是外伤原因直接引起，而与传导信号有关, (2)细胞间交流是细胞变化与功能的整合成分；(3)细胞因子，炎症介质可始动肺泡上皮细胞和内皮细胞凋亡，导致ARDS。
二、 细胞因子网和瀑布
(一) 细胞因子瀑布
1、近端细胞因子在ARDS中的作用
在败血症早期，单核巨噬细胞反应到革兰氏阴性杆菌内毒素后产生近端细胞因子TNF-α和IL-1β。给人输注TNF-α或IL-1β后可导致脓毒败血样状态，病理生理学特点很难与输注革兰氏阴性菌内毒素引起的区别。临床研究也发现，与健康人比较，ARDS及其高危患者BAL中TNF-α或IL-1β升高。75%的ARDS和半数高危患者中均可发现血浆TNF-α升高，提示它不是ARDS的特殊标记，但血浆和BAL中近端细胞因子水平持续升高，是预后差的指标。
通过原位杂交方法发现，在ARDS患者BAL细胞中可检测到TNF-α的mRNA，但极少发现于健康志愿者中，提示肺泡内炎症细胞(巨噬细胞和中性粒细胞)可能是ARDS患者BAL中TNF-α的来源。然而，仍缺乏肺泡巨噬细胞衍生的细胞因子和ARDS发病机制中间的联系证据。
2、远端细胞因子在ARDS中的作用
中性粒细胞肺浸润的机制较复杂，含有粘附分子与中性粒细胞和肺内皮细胞表面相互作用，以及相关的特殊肺解剖因素，包括(1)高分支的微血管网；(2)肺毛细血管内血流相关的分散力；(3)激活的中性粒细胞表面变形；(4)建立依赖趋化物(如IL-8)梯度的移行反应，吸引中性粒细胞移向肺泡腔。ARDS中性粒趋化因子的作用已不是新概念，因为补体片段(C5a)，花生四烯酸代谢物(LTB4和PAF)，Ig片段和抗原抗体复合物已被研究了几十年。而且在近十年中，应用分子克隆技术又发现了以前不知的全新生物活性肽家族，包括一组近来描述的趋化因子。
当单核巨嗜细胞，淋巴细胞，成纤维细胞，上皮细胞和内皮细胞受到内毒素，TNF-α和IL-1β刺激时可产生IL-8。IL-8为细胞因子大超基因家族中的一员，是人类中性粒细胞的激活物和趋化蛋白。全部趋化因子分子量在6～10 kD之间，有四个半胱氨酸残基形成对分子三级结构和功能均重要的2个二硫键桥。
IL-8被分类为"CXC"趋化因子，因为头二个半胱氨酸(cysteine)残基(C)被一单个氨基酸(X)分开。在"CC"趋化因子中，包括单核细胞趋化因子-1(MCP-1)，头二个半胱氨酸残基均是邻近的。总之，CXC趋化因子主要影响中性粒细胞，而CC趋化因子主要影响单核细胞。
很多临床研究表明，BAL液体中IL-8与中性粒细胞数量相关。ARDS患者的BAL中，蛋白趋化活动增加。这一观察领先于分子生物学技术，允许精确地测定疾病过程中的蛋白。1987年克隆IL-8后，允许使用重组IL-8抗 体，测定体液中IL-8。随后对12例ARDS、6例单纯重症肺炎患者和7例健康人BAL中 IL-8的测定结果表明，ARDS和肺炎患者BAL中的IL-8升高了，前者尤为明显。而且ARDS患者BAL中IL-8增加幅度与中性粒细胞百分比相关，最高的测定值合并最高的死亡率。这些结果提示肺泡腔中IL-8生成与ARDS有关，可能涉及发病机制。
另一个末端细胞因子是IL-6，信号传导引起靶细胞的功能反应不同于IL-8。IL-6是一个热原，淋巴细胞激活因子和成纤维细胞促分裂源。虽然血浆IL-6水平与败血症严重度和末稍器官衰竭发生有关，但输入重组IL-6并没有导致败血症或肺炎症的特征性血流动力学表现。IL-6能下调巨噬细胞激活产生TNF-α和IL-1β，可能在ARDS恢复期起非常重要的作用。IL-6也调节成纤维细胞增生和胶原产生。因此，IL-6在ARDS中可能行使关闭最初炎症信号，调节蛋白代谢，肺损伤修复和纤维增生等作用。
(二)核因子-κB调节细胞因子转录
阻断有害细胞因子瀑布的治疗战略是终止一个诱导很多瀑布成分转录的关键信号。细胞因子不是预先合成或贮备随时释放的。为了释放细胞因子，必需激活开动编码基因转录的启动子。转录激活通常受称为转录因子DNA结合蛋白的影响。它以一种特异序列结合到细胞因子基因启动子中特殊的DNA区域。一个非常重要的转录因子，核因子(NF-κB)可能在细胞因子瀑布的调节中起作用。NF-κB的结合序列已被发现在产生中性粒炎症中起重要作用的很多细胞因子(包括TNF-α、IL-1β，IL-6和IL-8)启动子中。
NF-κB是一个异源二聚体蛋白复合物，含有2个转录因子Rel家族成员，称为p50(NF-κB)和p65(Rel A)。在静止细胞中，这一二聚体被隔离在细胞质中，结合到另一个抑制剂。当细胞接受细胞因子合成信号时，抑制剂即被磷酸化并降解，允许二聚体自由进入细胞核去结合细胞因子启动子中特异点，启动细胞因子转录。细胞内瀑布事件中存在很多自调节水平，导致NF-κB激活和易位。NF-κB转录调节系统是非常重要的，因为它在近端步骤调节，产生很多涉及败血症和ARDS发病机制的细胞因子。因此，它是发展未来预访和治疗战略的一个主要靶目标。
在ROS造成的损伤和NF-κB激活之间可能存在联系。在体外用H2O2刺激细胞导致NF-κB激活，而用N-乙酰-半胱氨酸预处理细胞(一个谷胱甘肽前体)，即阻断内毒素激活NF-κB。因此，通过炎症氧化应激的机制能够经历一个自我放大的系统性炎症反应。此时，ROS分离和降降细胞质中NF-κB的抑制剂，NF-κB易位到靶细胞的细胞核。诱发细胞因子的转录和释放。它又传导信号激活白细胞和产生ROS。如果氧化剂通过激活NF-κB始动炎症，ROS消除剂可能在转录调节的近端步骤阻断细胞因子瀑布激活，同时，它们直接抑制ROS介导的组织损伤。
诊断标准
1994年欧美的ARDS会议上就ARDS定义达成了共识，认为ARDS的诊断应符合以下要求：
(1) PaO2/FiO2≤200，不管有无PEEP以及PEEP水平多高。
(2) 胸片表现为双侧肺浸润，可与肺水肿共同存在。
(3) 临床上无充血性心衰，证据为应用肺动脉导管测定肺动脉楔压≤18 mmHg。
中华医学会呼吸病分会提出的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的诊断标准(草案)如下：
1. 有发病的高危因素。
2. 急性起病, 呼吸频数和(或)呼吸窘迫。
3. 低氧血症：ALI时动脉血氧分压(PaO2)/吸氧浓度(FiO2)≤300 mmHg(1mmHg=0.133kPa)；ARDS时PaO2/FiO2≤200 mmHg。
4. 胸部X线检查两肺浸润阴影。
5. 肺毛细血管楔压(PCWP)≤18 mmHg或临床上能除外心源性肺水肿。
凡符合以上5项可以诊断为ALI或ARDS。
治疗
ARDS最理想的治疗策略应包括以下几方面：(1)去除病因；(2)中止肺损伤；(3)减轻肺水肿；(4)改善通气/血流比值失调；(5)保证组织氧供；(6)减少并发症；(7)修复肺损伤；(8)缩短病程。但是目前尚无有效的方法能中止ARDS的炎症性肺损伤，也无修复肺损伤的药物应用于临床，所以机械通气，改善组织氧供，纠正水、电解质和酸碱失衡即成为目前的主要治疗手段，以便为肺损伤的自然修复争取时间。
一、 机械通气
因为低氧血症是ARDS最严重的病理生理学表现之一，可引起各脏器功能障碍甚至死亡。又因为机械通气是目前纠正低氧血症，迅速且易普及的方法，所以很多公司和研究者投入了大量的人力物力去研究新的通气策略并开发新的通气模式。目前已在动物试验上证明了其有效性，但是否可成功地应用于ARDS患者，还有待于随机对照的临床试验结果。
(一)改良的通气策略
1970年代，间歇指令通气模式(IMV)被推出。由于IMV具有防止疲用性萎缩，避免过度通气碱中毒，减少血流动力学影响甚至减少气压伤等优点，很快即被应用于临床。是否适用于ARDS患者最初曾引起争论，现在已广泛地用于ARDS的支持中。与其它疾病相比，ARDS中所用的IMV频率较高，潮气量与容量切换通气中使用的类似，同时调整PEEP来保持达标PaO2。
曾有一些作者提出高水平PEEP(25～50cmH2O)的通气策略以便减少分流，替代FiO2的升高，但没有进行过严格的对照研究。随后对一些病情较轻的ALI患者进行的对照试验表明，不仅仅没有任何优点，而且发生较多并发症。例如可明显影响血流动力学，减少心输出量，进而减少单位时间氧运输量，影响组织摄氧。另一个严重并发症为气压伤，气道峰压高于50cmH2O后，气胸和间质肺气肿即明显增加，一旦出现气胸，会明显影响患者的预后。所以，高水平PEEP并没有得到广泛采用。
另一方面提出了使用最小PEEP的通气策略，与使用较高水平的FiO2一同来达到上述传统通气目的。在肺动脉导管监测血流动力学条件下，更易被临床医生采用。但其中也存在着一个吸氧浓度与氧中毒的问题。如果使用的氧浓度不高于0.5，不必担心。如果使用的吸氧浓度>0.65，则必需慎重考虑，有可能出现氧中毒加重肺损伤。
(二)新通气策略
随着传统通气模式和改良通气策略的广泛应用，已逐渐发现其不足之处，如气压伤和机械通气诱发肺损伤等弊病。80年代中期，动物实验的结果已令人信服地证明，机械通气本身有可能引起或加重肺损伤。由相对高的峰压和平台压达到的大潮气量，可产生高牵拉力引起肺损伤。最初的动物实验结果并没有受到充分重视，被认为与人类机械通气无关，因为动物实验中使用的VT高达30～40 mL/kg体重，较人类的VT大。然而后来逐渐发现这一结果也适用于人类。因为很多ARDS患者肺内散在着不均匀的水肿，不张和纤维化区域。那些相对正常的肺区域，由于顺应性正常或高于病变区域，易暴露到较大的局部潮气量，类似于动物实验中使用的VT范围。这一认识得到了CT扫描的证明。
除了高牵拉力外，周期地开放不张的肺泡也可引起肺损伤。已有研究表明，如果应用较高的PEEP，特别是PEEP>容量-压力曲线下部转折点时，可部分保护肺不因牵张而引起损伤。因为肺泡的反复开放和关闭可
这些动物实验结果导致人们推测，可通过以下二种途径预防或减少ARDS患者的机械通气损伤：(1)减少潮气量、避免平台压>V-P曲线上部反折点，因为超过这一点后将会过度扩张很多肺泡，诱发肺损伤；(2)在下部反折点以上的较低水平，使用呼气末压。......（后略) ......
急性呼吸窘迫综合征的诊治进展
白春学
发病机制研究进展
一、 肺损伤
(一) 引起肺损伤的炎性介质
1、蛋白酶
中性粒细胞溶酶体中贮存有预先合成的蛋白酶，时刻准备在脱颗粒反应中释放。受到刺激的中性粒细胞可释放不同的蛋白酶，如中性粒弹性酶，能降解弹性蛋白和其它结构分子并破坏正常肺结构。已有几个研究发现，在ARDS患者BAL中弹性酶和其它蛋白酶含量异常。此外，ARDS患者病情进展时，血浆弹性酶水平也升高。
2、反应性氧自由基
反应性氧自由基(ROS)指由分子氧还原形成的高反应产物，包括超氧阴离子(O2.-)，过氧化氢(H2O2)和羟自由基(OH·)，由还原型辅酶II(NADPH)氧化酶催化形成。后者为膜结合酶，仅存在于已分化的病原菌杀伤细胞中，如中性粒细胞和巨噬细胞。它可被细菌肽、补体片段和免疫复合物等很多信号激活，并将O2.-释放到细胞外。O2.-是高活性，不稳定的自由基迅速还原成溶液中更稳定的H2O2。如果存在还原铁离子(Fe2+), H2O2即被还原成细胞毒性更强的OH· 和形成Fe3+。存在O2.-进行性产生时，O2.-还原Fe3+成为Fe2+，使其可从H2O2产生更多的OH·。
近来又认识到，过氧化物通过与一氧化氮(NO)相互作用产生更强的自由基过氧硝酸(peroxynitrate，ONOO-)，可被切开形成有毒的副产物，如OH-.4。OH· 和ONOO- 产物是引起组织损伤的主要氧自由基，通过脂类过氧化过程破坏细胞膜。此外，它们氧化巯基，并因此灭活任何依赖二硫化物键的酶和解聚多糖，引起某些细胞功能障碍和羟化带DNA切口的核苷酸，形成加合物阻碍基因转录。
中性粒细胞和巨噬细胞是产生这些有毒自由基的主要细胞。然而应提出的是，虽然NADPH产生的O2.-最多，但不是唯一的来源。从缺血的肝脏或其它组织释放的黄嘌呤氧化酶，也是一个强效的细胞内外O2.-来源。它支持内皮细胞的Haber-Weiss反应产生OH·。现已证明，黄嘌呤氧化酶能产生全部的反应性氧自由基瀑布，与缺血灌注的组织损伤有关。
3、抗蛋白酶和抗氧化剂防卫作用
正常肺存在保护性机制对抗弹性组织溶解和氧自由基反应，其中对抗弹性酶的主要为α1-抗胰蛋白酶(α1-AP)。ARDS发病过程中，由于中性粒细胞产生过多弹性酶，氧化灭活α1-AP，导致肺泡促弹性组织溶解和抗蛋白酶活动之间的不平衡。
正常肺细胞也含有大量抗氧化剂，如过氧化物歧化酶和过氧化氢酶，分别去除O2.-和H2O2的毒性。细胞内谷胱甘肽也是H2O2的主要清除者。曾有报告ARDS患者BAL中谷胱甘肽减少。目前尚没发现特异性OH·或ONOO-的清除者，但是，如果O2.-被有效地清除后，即可防止它们形成，
(二) 程序化细胞死亡
以前的发病机制中，均假设炎症性细胞损伤来源于外源性化学攻击，然而，如果内环境生物学平衡机制有效，细胞周围环境转变为致命毒性是缺乏说服力的。但这可以从另外角度，用程序化细胞死亡(凋亡)来解释。
凋亡的研究最早为免疫学和胚胎学，直到最近才延伸到ARDS。1991年首次报道细胞因子TNF可诱导正常内皮细胞凋亡。最近发现体外培养的肺泡上皮细胞释放的一个因子可保护肺动脉内皮细胞接触TNF后免于凋亡。这一现象提示，ARDS中损伤的肺泡Ⅱ型细胞一内皮细胞和上皮完整性是相互依赖的。
目前尚缺乏ARDS与凋亡直接关系的研究。然而，为加速理解ARDS，已提出了几个关键概念：(1)细胞破坏不是外伤原因直接引起，而与传导信号有关, (2)细胞间交流是细胞变化与功能的整合成分；(3)细胞因子，炎症介质可始动肺泡上皮细胞和内皮细胞凋亡，导致ARDS。
二、 细胞因子网和瀑布
(一) 细胞因子瀑布
1、近端细胞因子在ARDS中的作用
在败血症早期，单核巨噬细胞反应到革兰氏阴性杆菌内毒素后产生近端细胞因子TNF-α和IL-1β。给人输注TNF-α或IL-1β后可导致脓毒败血样状态，病理生理学特点很难与输注革兰氏阴性菌内毒素引起的区别。临床研究也发现，与健康人比较，ARDS及其高危患者BAL中TNF-α或IL-1β升高。75%的ARDS和半数高危患者中均可发现血浆TNF-α升高，提示它不是ARDS的特殊标记，但血浆和BAL中近端细胞因子水平持续升高，是预后差的指标。
通过原位杂交方法发现，在ARDS患者BAL细胞中可检测到TNF-α的mRNA，但极少发现于健康志愿者中，提示肺泡内炎症细胞(巨噬细胞和中性粒细胞)可能是ARDS患者BAL中TNF-α的来源。然而，仍缺乏肺泡巨噬细胞衍生的细胞因子和ARDS发病机制中间的联系证据。
2、远端细胞因子在ARDS中的作用
中性粒细胞肺浸润的机制较复杂，含有粘附分子与中性粒细胞和肺内皮细胞表面相互作用，以及相关的特殊肺解剖因素，包括(1)高分支的微血管网；(2)肺毛细血管内血流相关的分散力；(3)激活的中性粒细胞表面变形；(4)建立依赖趋化物(如IL-8)梯度的移行反应，吸引中性粒细胞移向肺泡腔。ARDS中性粒趋化因子的作用已不是新概念，因为补体片段(C5a)，花生四烯酸代谢物(LTB4和PAF)，Ig片段和抗原抗体复合物已被研究了几十年。而且在近十年中，应用分子克隆技术又发现了以前不知的全新生物活性肽家族，包括一组近来描述的趋化因子。
当单核巨嗜细胞，淋巴细胞，成纤维细胞，上皮细胞和内皮细胞受到内毒素，TNF-α和IL-1β刺激时可产生IL-8。IL-8为细胞因子大超基因家族中的一员，是人类中性粒细胞的激活物和趋化蛋白。全部趋化因子分子量在6～10 kD之间，有四个半胱氨酸残基形成对分子三级结构和功能均重要的2个二硫键桥。
IL-8被分类为"CXC"趋化因子，因为头二个半胱氨酸(cysteine)残基(C)被一单个氨基酸(X)分开。在"CC"趋化因子中，包括单核细胞趋化因子-1(MCP-1)，头二个半胱氨酸残基均是邻近的。总之，CXC趋化因子主要影响中性粒细胞，而CC趋化因子主要影响单核细胞。
很多临床研究表明，BAL液体中IL-8与中性粒细胞数量相关。ARDS患者的BAL中，蛋白趋化活动增加。这一观察领先于分子生物学技术，允许精确地测定疾病过程中的蛋白。1987年克隆IL-8后，允许使用重组IL-8抗 体，测定体液中IL-8。随后对12例ARDS、6例单纯重症肺炎患者和7例健康人BAL中 IL-8的测定结果表明，ARDS和肺炎患者BAL中的IL-8升高了，前者尤为明显。而且ARDS患者BAL中IL-8增加幅度与中性粒细胞百分比相关，最高的测定值合并最高的死亡率。这些结果提示肺泡腔中IL-8生成与ARDS有关，可能涉及发病机制。
另一个末端细胞因子是IL-6，信号传导引起靶细胞的功能反应不同于IL-8。IL-6是一个热原，淋巴细胞激活因子和成纤维细胞促分裂源。虽然血浆IL-6水平与败血症严重度和末稍器官衰竭发生有关，但输入重组IL-6并没有导致败血症或肺炎症的特征性血流动力学表现。IL-6能下调巨噬细胞激活产生TNF-α和IL-1β，可能在ARDS恢复期起非常重要的作用。IL-6也调节成纤维细胞增生和胶原产生。因此，IL-6在ARDS中可能行使关闭最初炎症信号，调节蛋白代谢，肺损伤修复和纤维增生等作用。
(二)核因子-κB调节细胞因子转录
阻断有害细胞因子瀑布的治疗战略是终止一个诱导很多瀑布成分转录的关键信号。细胞因子不是预先合成或贮备随时释放的。为了释放细胞因子，必需激活开动编码基因转录的启动子。转录激活通常受称为转录因子DNA结合蛋白的影响。它以一种特异序列结合到细胞因子基因启动子中特殊的DNA区域。一个非常重要的转录因子，核因子(NF-κB)可能在细胞因子瀑布的调节中起作用。NF-κB的结合序列已被发现在产生中性粒炎症中起重要作用的很多细胞因子(包括TNF-α、IL-1β，IL-6和IL-8)启动子中。
NF-κB是一个异源二聚体蛋白复合物，含有2个转录因子Rel家族成员，称为p50(NF-κB)和p65(Rel A)。在静止细胞中，这一二聚体被隔离在细胞质中，结合到另一个抑制剂。当细胞接受细胞因子合成信号时，抑制剂即被磷酸化并降解，允许二聚体自由进入细胞核去结合细胞因子启动子中特异点，启动细胞因子转录。细胞内瀑布事件中存在很多自调节水平，导致NF-κB激活和易位。NF-κB转录调节系统是非常重要的，因为它在近端步骤调节，产生很多涉及败血症和ARDS发病机制的细胞因子。因此，它是发展未来预访和治疗战略的一个主要靶目标。
在ROS造成的损伤和NF-κB激活之间可能存在联系。在体外用H2O2刺激细胞导致NF-κB激活，而用N-乙酰-半胱氨酸预处理细胞(一个谷胱甘肽前体)，即阻断内毒素激活NF-κB。因此，通过炎症氧化应激的机制能够经历一个自我放大的系统性炎症反应。此时，ROS分离和降降细胞质中NF-κB的抑制剂，NF-κB易位到靶细胞的细胞核。诱发细胞因子的转录和释放。它又传导信号激活白细胞和产生ROS。如果氧化剂通过激活NF-κB始动炎症，ROS消除剂可能在转录调节的近端步骤阻断细胞因子瀑布激活，同时，它们直接抑制ROS介导的组织损伤。
诊断标准
1994年欧美的ARDS会议上就ARDS定义达成了共识，认为ARDS的诊断应符合以下要求：
(1) PaO2/FiO2≤200，不管有无PEEP以及PEEP水平多高。
(2) 胸片表现为双侧肺浸润，可与肺水肿共同存在。
(3) 临床上无充血性心衰，证据为应用肺动脉导管测定肺动脉楔压≤18 mmHg。
中华医学会呼吸病分会提出的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的诊断标准(草案)如下：
1. 有发病的高危因素。
2. 急性起病, 呼吸频数和(或)呼吸窘迫。
3. 低氧血症：ALI时动脉血氧分压(PaO2)/吸氧浓度(FiO2)≤300 mmHg(1mmHg=0.133kPa)；ARDS时PaO2/FiO2≤200 mmHg。
4. 胸部X线检查两肺浸润阴影。
5. 肺毛细血管楔压(PCWP)≤18 mmHg或临床上能除外心源性肺水肿。
凡符合以上5项可以诊断为ALI或ARDS。
治疗
ARDS最理想的治疗策略应包括以下几方面：(1)去除病因；(2)中止肺损伤；(3)减轻肺水肿；(4)改善通气/血流比值失调；(5)保证组织氧供；(6)减少并发症；(7)修复肺损伤；(8)缩短病程。但是目前尚无有效的方法能中止ARDS的炎症性肺损伤，也无修复肺损伤的药物应用于临床，所以机械通气，改善组织氧供，纠正水、电解质和酸碱失衡即成为目前的主要治疗手段，以便为肺损伤的自然修复争取时间。
一、 机械通气
因为低氧血症是ARDS最严重的病理生理学表现之一，可引起各脏器功能障碍甚至死亡。又因为机械通气是目前纠正低氧血症，迅速且易普及的方法，所以很多公司和研究者投入了大量的人力物力去研究新的通气策略并开发新的通气模式。目前已在动物试验上证明了其有效性，但是否可成功地应用于ARDS患者，还有待于随机对照的临床试验结果。
(一)改良的通气策略
1970年代，间歇指令通气模式(IMV)被推出。由于IMV具有防止疲用性萎缩，避免过度通气碱中毒，减少血流动力学影响甚至减少气压伤等优点，很快即被应用于临床。是否适用于ARDS患者最初曾引起争论，现在已广泛地用于ARDS的支持中。与其它疾病相比，ARDS中所用的IMV频率较高，潮气量与容量切换通气中使用的类似，同时调整PEEP来保持达标PaO2。
曾有一些作者提出高水平PEEP(25～50cmH2O)的通气策略以便减少分流，替代FiO2的升高，但没有进行过严格的对照研究。随后对一些病情较轻的ALI患者进行的对照试验表明，不仅仅没有任何优点，而且发生较多并发症。例如可明显影响血流动力学，减少心输出量，进而减少单位时间氧运输量，影响组织摄氧。另一个严重并发症为气压伤，气道峰压高于50cmH2O后，气胸和间质肺气肿即明显增加，一旦出现气胸，会明显影响患者的预后。所以，高水平PEEP并没有得到广泛采用。
另一方面提出了使用最小PEEP的通气策略，与使用较高水平的FiO2一同来达到上述传统通气目的。在肺动脉导管监测血流动力学条件下，更易被临床医生采用。但其中也存在着一个吸氧浓度与氧中毒的问题。如果使用的氧浓度不高于0.5，不必担心。如果使用的吸氧浓度>0.65，则必需慎重考虑，有可能出现氧中毒加重肺损伤。
(二)新通气策略
随着传统通气模式和改良通气策略的广泛应用，已逐渐发现其不足之处，如气压伤和机械通气诱发肺损伤等弊病。80年代中期，动物实验的结果已令人信服地证明，机械通气本身有可能引起或加重肺损伤。由相对高的峰压和平台压达到的大潮气量，可产生高牵拉力引起肺损伤。最初的动物实验结果并没有受到充分重视，被认为与人类机械通气无关，因为动物实验中使用的VT高达30～40 mL/kg体重，较人类的VT大。然而后来逐渐发现这一结果也适用于人类。因为很多ARDS患者肺内散在着不均匀的水肿，不张和纤维化区域。那些相对正常的肺区域，由于顺应性正常或高于病变区域，易暴露到较大的局部潮气量，类似于动物实验中使用的VT范围。这一认识得到了CT扫描的证明。
除了高牵拉力外，周期地开放不张的肺泡也可引起肺损伤。已有研究表明，如果应用较高的PEEP，特别是PEEP>容量-压力曲线下部转折点时，可部分保护肺不因牵张而引起损伤。因为肺泡的反复开放和关闭可
这些动物实验结果导致人们推测，可通过以下二种途径预防或减少ARDS患者的机械通气损伤：(1)减少潮气量、避免平台压>V-P曲线上部反折点，因为超过这一点后将会过度扩张很多肺泡，诱发肺损伤；(2)在下部反折点以上的较低水平，使用呼气末压。......（后略) ......
相关资料1：
- 急性呼吸窘迫综合征患者机械通气策略新进展.pdf
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